Definizione e classificazione Reazioni immuni che provocano comparsa di manifestazioni patologiche localizzate e/o sistemiche. Sono anche chiamate reazioni di ipersensibilità. I tipo anafilattiche o allergiche II tipo citolitiche o citotossiche III tipo reazioni da immunocomplessi IV tipo ipersensibilità ritardata (DTH = Delayed Type Hypersensitivity)‏ V tipo ipersensibilità stimolatoria VI tipo mediate da anticorpi e da cellule killer VII tipo mediate da anticorpi antirecettore Tutte del secondo tipo nella classificazione di Gell e Coombs (dipendenti da Anticorpi)‏

Classificazione di Gell e Coombs II, V, VI e VII della precendente classificazione

I tipo anafilattiche o allergiche Atopia = dal greco 'fuori posto' Allergia = 'reattività inversa' Anafilassi = 'controprotezione' I soggetti normali rispondono agli allergeni con la sintesi di IgM e IgG. La risposta immunitaria è polarizzata prevalentemente in senso Th1 (IL12, INF-). Nei neonati la risposta è prevalentemente di tipo Th2 con la maturazione del sistema immunitario si trasforma in Th1. La polarizzazione dipende dal tipo di stimolazione sui T indotto dalle APC e dai linfociti Treg (derivano dai Th0 per stimolazione con IL-12, sintetizzano e rilasciano IL10 una citochina inibitoria e TGF‏ Atopia = dal greco 'fuori posto' Allergia = 'reattività inversa' Anafilassi = 'controprotezione' I soggetti normali rispondono agli allergeni con la sintesi di IgM e IgG. La risposta immunitaria è polarizzata prevalentemente in senso Th1 (IL12, INF-). Nei neonati la risposta è prevalentemente di tipo Th2 con la maturazione del sistema immunitario si trasforma in Th1. La polarizzazione dipende dal tipo di stimolazione sui T indotto dalle APC e dai linfociti Treg (derivano dai Th0 per stimolazione con IL-12, sintetizzano e rilasciano IL10 una citochina inibitoria e TGF‏

Bridging o ponteggio Le IgE si legano con il loro frammento Fc a recettori sulla superficie di diverse cellule. Le IgE normalmente sono prodotte in numero un milione di volte inferiore alle IgG. Normalmente questa produzione viene aumentata in risposta alla invasione di elminti. Le IgE quando interagiscono con i parassiti stimolano i mastociti a rilasciare fattori chemiotattici per gli eosinofili. Questi effettuano la distruzione dei parassiti rilasciando molecole tossiche (una proteina basica la MPB e metaboliti dell'ossigeno). Nelle popolazioni di regioni tropicali dove le infezioni per gli elminti sono più diffuse ci sono meno manifestazioni allergiche.... I soggetti allergici producono un eccesso di IgE contro allergeni. Si ha un primo contatto di sensibilizzazione in cui si formano le IgE e in parte rimangono in circolo in parte si dissano a mastociti e basofili. Al secondo contatto (scatenamento) si ha l'attivazione dei mastociti e il rilascio da parte di questi e altre cellule di molecole responsabili del fenomeno di ipersensibilità (istamina, enzimi ossidativi, proteine dai granuli, derivati lipidici (prostaglandine, leucotrieni e PAF), citochine). Attivazione di un mastocita nella ipersensibilità immediata e rilascio di mediatori. ECF, eosinophil chemotactic factor; NCF, neutrophil chemotactic factor; PAF, platelet-activating factor. Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 30 March 2007 02:38 PM)‏ © 2007 Elsevier

Manifestazioni cliniche dell'allergia - Nella cute: dermatite allergica, orticaria, ponfi, eczema - Nelle mucose estene: congiuntiviti e riniti - Nell'apparato digerente: stomatiti nella mucosa orale, disturbi intestinali (celiachia)‏ - Nell'apparato respiratorio: asma bronchiale atopico o intrinseco SHOCK ANAFILATTICO: diffusa vasodilatazione, grave ipotensione, anossia L'asma bronchiale dovuta ad altri fattori (infezioni, fumo...) si dice estrinseca. Terapia sintomatica: antiistaminici, antiinfiammatori, cortisonici. Terapia preventiva: desensibilizzazione (vaccinazione per produrre IgG specifiche)‏ polarizzazione in senso Th1

Ipovolemia: diminuzione della massa di sangue circolante in seguito a emorragie interne o esterne Oliguria: diminuzione secrezione delle urine Anuria: sospensione totale della secrezione di urina

II tipo: mediate da anticorpi Illustrazione schematica dei 3 maggiori meccanismi di reazione di ipersensibilità mediata da anticorpi. A. Opsonizzazione di cellule da parte di anticorpi e componenti del complemento e ingestione da parte di fagociti. Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 30 March 2007 02:38 PM)‏ © 2007 Elsevier

II tipo mediate da anticorpi B, Infiammazione indotta da anticorpi che si legano ai recettori Fc di leucociti e dai componenti della cascata del complemento. (fa parte di questo schema anche le reazioni citotossiche mediate da anticorpi e cellule killer, VI tipo)‏ Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 30 March 2007 02:38 PM)‏ © 2007 Elsevier

II tipo mediate da anticorpi Anticorpi antirecettore disturbano la funzione normale dei recettori. In questi esempi (sinistra) anticorpi contro il recettore dell'ormone tiroide stimolatorio (TSH) attivano le cellule della tiroide nella malattia di Graves (destra) anticorpi contro il recettore dell'acetilcolina impediscono la trasmissione sinaptica nella miastenia grave. Altro esempi: diabete mellito insulinoresistente provocato da anticorpi che mascherano il recettore per l'insulina . Ipoglicemia: provocata da anticorpi che si legano e stimolano il recettore per l'insulina. Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 30 March 2007 02:38 PM)‏ © 2007 Elsevier

Tipi di anticorpi responsabili delle reazioni Autoanticorpi verso antigeni cellulari superficiali: - Anemia emolitica autoimmune - Piastrinopenia autoimmune - Leucopenie autoimmuni - Pemfigo (anticorpi verso antigeni delle cellule epiteliali, es molecole di adesione)‏ - Sindrome di Goodpasture (antigene comune alla membrana basale dei glomeruli renali e degli alveoli polmonari)‏ - Anticorpi antirecettore Alloanticorpi: verso antigeni presenti in individui della stessa specie - Reazioni post-trasfusionali - Malattia emolitica del neonato o ittero emolitico (da fattore Rh)‏ - Reazioni immediate al trapianto di organi e tessuti (presenza di anticorpi pretrapianto)‏ Anticorpi diretti verso antigeni o apteni estranei complessati a proteine di superficie - Reazioni a farmaci che si fissano su proteine della superficie cellulare

Gruppi sanguigni Glicoproteina Anticorpi Riceve A Anti B A,0 B Anti A B, 0 AB - A,B,0 0 AntiB e antiA 0 Fattore Rh Anticorpi - anti Rh solo dopo il primo contatto + - Fortunatamente è possibile prevenire la patologia somministrando alla madre anticorpi anti-D in seguito alla prima gravidanza, immunizzazione che eve essere ripetuta ad intervalli regolari. Questo tipo di profilassi è effiace al 100% ma deve essere praticata dopo ogni gravidanza qualunque sia l'esito (anche in caso di aborto o di semplice amniocentesi. L'eritroblastosi fetale è una malattia che può colpire il feto di madre Rh negativa e padre Rh positivo se il feto è Rh positivo. Rappresenta un tipico esempio di reazione di ipersensibilità di secondo tipo.

Meccanismo coinvolto nella tolleranza centrale e periferica TOLLERANZA IMMUNITARIA CENTRALE Selezione clonale dei linfociti T nel timo ed induzione di apoptosi nei T che riconoscono peptidi endogeni. Selezione clonale dei linfociti B nel midollo osseo ed induzione di apoptosi nei B che riconoscono antigeni endogeni. PERIFERICA - Anergia delle cellule T e B: dovuta ad una attivazione non completa (mancano corecettori necessari e che compaiono solo in caso di una infezione/infiammazione)‏ - Soppressione da parte di una classe di linfociti T detti regolatori. Questi sti svilupperebbero nel timo o verrebbero indotti nella periferia. Questi secernono citochine inibitorie quali IL-10 e TNF- - Induzione di apoptosi tramite un recettore detto Fas che si lega a molecole dette FasL. Alcuni linfociti e alcuni altri tipi di cellule esprimono questo recettore (es cellule dell'apparato oculare e dei testicoli). Quando linfociti B o T con il loro recettore FasL si legano a cellule che espongono Fas muoiono per apoptosi. - Sequestro dell'antigene: alcuni tessuti non sono accessibili al sistema immunitario e perciò non vengono da questo attaccati. Se antigeni di questi tessuti vengono rilasciati in conseguenza a traumi o ad infezioni si innesca una risposta immune deleteria. Meccanismo coinvolto nella tolleranza centrale e periferica Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 31 March 2007 06:23 PM)‏ © 2007 Elsevier

Reazioni del III tipo o da ipersentibilità da immunocomplessi Illustrazione schematica delle tre fasi sequenziali nell'induzione di reazioni immunopatogene mediate da complessi. Reazioni del III tipo o da ipersentibilità da immunocomplessi Gli immunocomplessi sono formati in quantità così elevate che non vengono eliminati tutti dai macrofagi. Vengono intrappolai nella parete vasale causando due fenomeni: - attivazione del complemento - attivazione dei macrofagi che richiamano i neutrofili che liberano enzimi lisosomiali Il nostro organismo, per difendersi dagli attacchi esterni di virus e batteri produce gli anticorpi, nella A.R. tali anticorpi, per ragioni non ancora ben note, impazziscono reagendo in modo anomalo, non riconoscendo cioè la membrana sinoviale che riveste le nostre articolazioni, attaccandola e provocandone l'infiammazione ed innescando un meccanismo di auto-distruzione dei tessuti articolari e non. Pare che la causa sia una predisposizione genetica associata ad un (innesco esogeno) un battere, un virus ecc. Esempi: malattie da siero, artrite reumatoide (anticorpi anti membrana sinoviale) Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 30 March 2007 02:38 PM)‏ © 2007 Elsevier

Ipersensibilità ritardata Meccanismi di ipersensibilità cellulo mediata (del IV tipo). A. Nelle reazioni da ipersensibilità ritardata le cellule T CD4 (e qualche volta le cellule TCD8) rispondono ad antigeni dei tessuti secernendo citochine che stimolano l'infiammazione e attivano i fagociti portando a danno tissutale. Come nelle reazioni del I tipo si distingue una fase di innesco da una di scatenamento. Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 30 March 2007 02:38 PM)‏ © 2007 Elsevier

B. in qualche malattia i linfociti T CD8 uccidono direttamente le cellule dei tessuti. Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 30 March 2007 02:38 PM)‏ © 2007 Elsevier

Nota il ruolo giocato dalle citochine che derivano dalle cellule T. Illustrazione schematica degli eventi che danno origine alla formazione di un granuloma nelle reazioni di ipersensibilità cellulo mediata (IV tipo). Nota il ruolo giocato dalle citochine che derivano dalle cellule T. Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 30 March 2007 02:38 PM)‏ © 2007 Elsevier

La tubercolina