Autosomiche Dominanti Fenotipo patologico: Aa Fenotipo sano: aa

Autosomiche Dominanti

Ipercolesterolemia familiare (la più diffusa malattia mendeliana probabilmente) 1:500 gli eterozigoti. Causa un aumento di 2/3 volte del livello plasmatico di colesterolo (ATEROSCLEROSI PRECOCE)‏ Manca il recettore per LDL. Gli OMOZIGOTI possono avere infarto miocardico al di sotto dei 20 anni. Le mutazioni sono molto complesse dato che il gene ha 18 esoni e 5 domini, 45 Kb, vi sono 900 tipi di inibizioni . Nella figura: schema del metabolismo delle particelle LDL (low density lipoprotein) e ruolo del fegato nella sintesi e nell'eliminazione di tali particelle. La lipolisi delle particelle VLDL (very LDL) dalla proteina lipasi nei capillari porta al rilascio dei trigliceridi che sono quindi imaggazzinati nelle cellule grasse e usati come risorse energetiche per il muscolo scheletrico. Ipercolesterolemia familiare (la più diffusa malattia mendeliana probabilmente) 1:500 gli eterozigoti. Causa un aumento di 2/3 volte del livello plasmatico di clesterolo (ATEROSCLEROSI PRECOCE)‏ Manca il recettore per LDL. Gli OMOZIGOTI possono avere infarto miocardico al di sotto dei 20 anni. Le mutazioni sono molto complesse dato che il gene ha 18 esoni e 5 domini, 45Kb, 900 inibizioni classificate in base allo step inibito

Autosomiche recessive Fenotipo patologico: aa Portatore sano: aa Rappresenta la più grande categoria di malattie mendeliane. Si manifestano quando entrambe gli alleli di un dato locus sono mutati. Includono quasi tutti gli errori congeniti del metabolismo. Rappresenta la più grande categoria delle malattie mendeliane

Autosomiche recessive

Malattie legate al cromosoma X Sono generalmente recessive con madre portatrice sana, 1 su 2 figli maschi ammalati

Malattie legate al cromosoma X

MALATTIE MITOCONDRIALI Il DNA mitocondriale contiene 37 geni di cui 24 sono necessati per la traslazione del DNA e 13 codificano per enzimi della catena respiratoria, necessaria per la produzione di energia nella cellula. E' per questo che gli effetti delle mutazioni del DNA mitocondriale si registrano sopratutto sul sistema nervoso centrale, sul muscolo, sul fegato e sui reni, ossia sulle cellule che sono più attive. Ciascun mitocondrio contiene centinaia di molecole di DNA e di solito le mutazioni non riguardano tutte le molecole ma solo alcune di queste. Perchè la mutazione causi dei problemi il numero di molecole mutate deve superare un certo valore soglia, e per questo motivo gli effetti si notano in genere prima nelle cellule più attive (le altre se la cavano con le poche copie normali di DNA). Durante la divisione cellulare il DNA mitocondriale si distribuisce a caso alle cellule figlie per questo si ha una espressione della malattia diseguale nelle varie cellule e si hanno figli recanti o meno il disturbo e/o con diverse gravità. Malattie progressive che interessano i muscoli, il cuore ed il sistema nervoso centrale

Malattie dovute a triplette ripetute Circa una ventina di patologie dovute a questo tipo di difetto. Tutte associate a quadri NEURODEGENERATIVI La sindrome dell'X fragile è il prototipo (il primo esempio) delle malattie dovute a triplette ripetute. Ha una frequenza di 1/1550 nei maschi e di 1/8000 nelle femmine ed è la seconda malattia genetica causa di ritardo mentale per diffusione, dopo la sindrome di Down. L'espansione di triplette nucleotidiche come causa di questo tipo di malattie è una recente scoperta (1991). Da allora sono state individuate più di 20 malattie dovute a espansione di triplette e sono ancora in espansione. Sono in genere malattie neuronali o neuromuscolari. Il motivo della presenza e dell'espansione delle triplette ripetute non è ancora conosciuto.

5’ 5’ 5’ 5’ Fragile-X-Syndrome (FMR-1)‏ AAAAA (CGG)‏ 7-55 Myotonic Dystrophy (miotonin kinase)‏ AAAAA (CTG)‏ 5-30 Spinobulbar Muscular Atrophy (androgen receptor)‏ AAAAA Le espansioni ripetute possono trovarsi prima, nel o dopo il gene della proteina alterata nella malattia. (CAG)‏ 13-28 Huntington’s Disease (huntingtin) AAAAA (CAG)‏ 11-35

Tutte queste patologie presentano il fenomeno dell'ANTICIPAZIONE Questo fenomeno è dovuto al fatto che la gravità della malattia dipende dal numero di triplette ripetute presenti e che questo numero aumenta durante il processo della gametogenesi (nella oogenesi nel caso dell'X fragile, ossia le triplette aumentano di più se il genitore portatore della malattia è una donna). Il numero di triplette che nei soggetti sani è basso, quando aumenta oltre ad un certo valore soglia (55-200 nel caso dell'X fragile) si ha un soggetto portatore (ossia che può avere figli malati) o malato quando il numero d triplette è ancora più alto (oltre a 200 nel caso dell'X fragile)‏

Il fenomeno dell'imprinting IMPRINTING: silenziamento di un gene tramite una modifica chimica (metilazione per esempio)‏ Imprinting materno: silenziamento dell'allele materno Imprinting paterno: silenziamento dell'allele paterno Nella sindrome di Prader-Willi il gene interessato è silenziato nel cromosoma materno e manca (questo è il difetto genetico) nel padre. Nella sindrome di Angelman il gene è silenziato nel cromosoma paterno e manca (difetto genetico) in quello materno. Le donne eterozigoti per malattie recessive legate all'X (esempio: emofilia) possono talvolta presentare alcune forme della malattia. Questo perchè nelle cellule della donna vengono silenziati i geni di un cromosoma, nel 50% geni nel cromosoma materno e 50% nel cromosoma paterno, una distribuzione a mosaico (legge di Mary Lyon). MOSAICISMO: presenza/espressione di geni diversi nelle cellule di un organismo. Può essere dovuta a silenziamento dei geni di un cromosoma o dell'altro (vedi sopra) oppure a mutazioni avvenute durante l'embriogenesi. Se la mutazione avviene durante la formazione delle gonadi (gli organi sessuali) si ha che tutta la progenie recherà la mutazione anche se il genitore è sano (mosaicismo gonadico). Rappresentazione delle sindromi di Prader-Willi e di Angelman Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 7 March 2007 03:29 PM)‏ © 2007 Elsevier