Metabolismo dei metalli di transizione Cu, Fe, Zn   Metabolismo dei metalli di transizione Cu, Fe, Zn sintesi e degradazione dell’eme

Distribuzione del ferro cellule reticolo endoteliale macrofagi 600 mg midollo 300 mg eritrociti 1800 mg altre cellule 400 mg fegato 1000 mg riserva Plasma Fe +3-Tf 3 mg perdite di ferro 1-2 mg/die 1-2 mg/d duodeno Distribuzione del ferro riciclo 20-25 mg/d

Assorbimento Il Fe esiste sotto due forme (FeII e FeIII) Per essere assorbito deve essere ridotto a FeII per mezzo di reduttasi (duodenual cytochrome b ferrireductase, Dcytb) o composti riducenti (ascorbato) Nella forma FeII viene trasportato nella cellula attraverso DMT1 (divalent metal-transporter 1) un simporto con H+ Energia dipendente

Assorbimento – Fe-eme emoglobina/mioglobina delle carni assorbito tramite HCP1 (receptor heme carrier protein-1) processo endocitosi mediato da recettore: endosoma si avvicina al reticolo endoplasmatico dove è presente eme-ossigenasi-1 (HO1) pool di FeII labile (Fe chelato con aa o chaperoni ?) FeII è esportato in basolaterale da FPN-1 (ferroportina-1) e ossidato dalla ferroossidasi efestina (Hp) il processo è regolato dall’epcidina (iron-regulatory hormone) Fe III viene legato dalla Transferrina FeII FeIII

PUNTO DI REGOLAZIONE TRAMITE IL LIVELLO DEI TRASPORTATORI EPCIDINA: REGOLATORE NEGATIVO CAPTAZIONE DMT1 H+/divalent metal simporter (Zn +2, Cu +2, Mn+2, .. ) Dcytb (Duodenal Cytochrome b): ferroreduttasi Fe+3  Fe+2 (cofattori vit C e NADH) haem-carrier protein 1 (HCP1) trasportatore per CAPTAZIONE FERRO EME Fe-eme + emossigenasi  Fe + bilirubina + CO ESPORTO : trasportatore FERROPORTINA; enzima ossidante (a rame) EFESTINA Upregolati da ipossia e carenza di Fe FERRITINA : proteina di accumulo - viene eliminata con la esfoliazione

TRANSFERRINA: trasporto ematico inter-organo ≈ 0,1% ferro totale legato alla transferrina (Tf), proteina plasmatica sintetizzata nel fegato La Tf ha due siti di legame per il Fe+3 ma satura per il 30%; SCOPO: - mantenere il ferro in una forma solubile e non reattiva - prevenire accumulo tossico di Fe non legato a proteina. saturazione della transferrina: livello Fe sierico / livello Tfr analisi di laboratorio come indice di stato per il ferro carenza anemia sovraccarico Saturazione Tf    Lattoferrina (≈ 40% omologia con la transferrina LATTOFERRINA: LATTE MATERNO E SECREZIONI (saliva, lacrime) - assorbimento del ferro nel neonato - difesa antibatterica ed Immunità innata

RECETTORE per la TRANSFERRINA Endocitosi del complesso Tf-Tf-R pompa protonica acidifica (pH 5,4) e libera Fe+3, che ridotto a Fe+2, tramite il trasportatore DMT-1, passa nel citoplasma. ApoTf e Tf-R ritornano alla superficie cellulare per un ulteriore ciclo PUNTO CRITICO: Rilascio come Fe+2 frazione citosolica - “labile iron pool” (LIP) - legato a chelanti a basso peso molecolare (citrato, AMP, ADP, istidina,..)  ROS

Assorbimento cellulare, riciclaggio della transferrina e assimilazione del ferro nelle cellule eritroidi Cellule eritroidi necessitano di Fe per la sintesi dell’eme e Hb Questo processo è garantito dal riciclo dei RBC tramite fagocitosi e in minima parte dal Fe della dieta Assimilazione è mediata da endocitosi-recettore mediata della transferrina (TfR1) Il DMT1 lo trasporta nel pool citosolico (previa riduzione a FeII) Steap3 (six-transmembrane epithelial antigen of the prostate-3) è una ferrireduttasi endosomiale Fe passa poi nei mitocondri (ipotesi di passaggio diretto dall’endosoma via Sec15l1)

Assorbimento del Fe: passato e presente

Metabolismo mitocondriale del Fe I mitocondri sono sede importante del metabolismo del Fe: Sede della sintesi dell’eme Sede di sintesi dei centri Fe-S Negli eritroblasti il Fe passa nei mitocondri attraverso la mitoferrina Mutazioni di questa proteina non portano alla carenza assoluta di Fe ma ad alterazioni della sintesi eme e/o dei centri Fe-S Pertanto non si escludono altri trasportatori ??? Eme sintetizzato viene trasportato fuori dai mitocondri per essere utilizzato dalle proteine ad eme – esatto trasportatore non è ancora noto Probabili trasportatori ABCG2 (breast cancer resistance protein) ABC-me (ABC mitochondrial erythroid) FLVCR (feline leukemic virus subgroup c receptor) Fratassina considerata proteina regolatrice per l’utilizzazione del Fe tra sintesi eme e centri Fe-S Ferritina mitocondriale serve per deposito del Fe in questo compartimento