SINDROMI NEUROCUTANEE IN ETA’ PEDIATRICA Dott.ssa E. Muccioli

DEFINIZIONE Includono gruppo eterogeneo di patologie Caratterizzate da anomalie a carico di SNC e della cute La maggior parte è di tipo famigliare, da difetto nella differenziazione dell’ectoderma primitivo Dott.ssa E. Muccioli

CLASSIFICAZIONE Neurofibromatosi Sclerosi tuberosa Sd Sturge-Weber Malattia di von Hippel-Lindau Sd PHACE Atassia-teleangectasica Sd del nevo lineare Ipomelanosi di Ito Incontinentia pigmenti Dott.ssa E. Muccioli

NEUROFIBROMATOSI Dott.ssa E. Muccioli

NEUROFIBROMATOSI Disturbo comune autosomico dominante Malattia proteiforme Può colpire virtualmente tutti i sistemi e gli organi Progressiva Lo sviluppo delle complicanze è ritardato per decadi NF risultato di un’anomalia della differenziazione e migrazione della cresta neurale durante le fasi precoci dell’embriogenesi Dott.ssa E. Muccioli

NEUROFIBROMATOSI Gruppo eterogeneo di malattie genetiche neuroectodermiche Classificazione in 2 forme diverse secondo la clinica e la genetica NF 1 più frequente – Incidenza 1/4000 Cromosoma 17 - gene 17q11.2 NF 2 Incidenza 1/50 000 10% di tutti i casi di Neurofibromatosi Cromosoma 22 - gene 22q1.11 Altre secondo Riccardi con clinica più sfumata NF tipo 3,4,5,6,7,8 Dott.ssa E. Muccioli

NEUROFIBROMATOSI TIPO 1 Forma più frequente, entrambi i sessi AD Patogenesi Il prodotto del gene di NF1 è la neurofibromina, proteina che interviene nel controllo della differenziazione e proliferazione cellulare attivando GPT-asi  GAP proteine responsabili del proto-oncogene p21ras per cui è ‘tumor oppressor gene’ Cioè gene NF1 non funzionante non controlla il ciclo cellulare per cui determina una proliferazione incontrollata e fenomeni differenziativi alterati Dott.ssa E. Muccioli

NF 1 – CLINICA – Macchie caffelatte Lentigginosi Neurofibromi cutanei, mucosi : estensione viscerale, muscolare, ossea Lassità articolare ‘Ehlers-Danlos-like’ Manifestazioni oftalmologiche Noduli di Lisch Gliomi del nervo ottico Displasia fibrosa dello sfenoide Manifestazioni scheletriche Displasia sfenoidale, macrocefalia, bassa statura, scoliosi-cifoscoliosi, psudoartrosi delle ossa lunghe Complicanze Difficoltà dell’apprendimento scolare, o deficit sviluppo neuropsichico Tumori: trasformazione maligna dei neurofibromi nodulari periferici o plessiformi: gliomi nervo ottico, feocromocitomi, rabdomiosarcomi, tumori carcinoidi Dott.ssa E. Muccioli

NEUROFIBROMATOSI TIPO 1 CLINICA SEGNI CLINICI MAGGIORI SEGNI CLINICI MINORI Macchie caffè-latte Lentigginosi ascellare e/o inguinale e/o base del collo Noduli iridei di Lisch Neurofibromi cutanei Macrocefalia Bassa statura Ipertelorismo Anomalie toraciche COMPLICANZE Disturbi cognitivi, tumori cerebrali, tumori del midollo spinale, tumori altri orgnai, convulsioni, neurofibroma plessiforme, … Dott.ssa E. Muccioli

NEUROFIBROMATOSI TIPO 1 CRITERI DIAGNOSTICI > o = 6 macchie caffè-latte > o = 2 neurofibromi cutanei o nodulari o 1 neurofibroma plessiforme Lentigginosi ascellare o inguinale Glioma delle vie ottiche > o = 2 noduli di Lisch Lesione ossea specifica Un parente di primo grado con NF 1 NB poiché nel neonato le chiazze caffè-latte anche 1 o 2 sono l’unico sintomo presente, anche un numero inferiore a 6 va considerato a rischio e le macchie caffè-latte vanno differenziate da altre possibili macchie analoghe alla nascita  nevo ipocromico, nevo nevocellulare congenito, mastocitosi Dott.ssa E. Muccioli

NF1 – CHIAZZE CAFFELATTE – Macule pigmentate colorito bruno variabile da camoscio a marrone con bordi netti a forma ovoidale diametro max qualche centimetri < 7 cm sede raggruppate in corrispondenza di un distretto corporeo casuale Cmq MAI su cuoio capelluto o palmo-plantare Spesso già presenti alla nascita o entro il primo anno  sono la prima manifestazione clinica di NF1 Cmq compaiono entro il 4 aa Evoluzione Stazionaria Oppure impallidiscono assumendo un colore più pallido diventando meno evidenti Dott.ssa E. Muccioli

DIAGNOSI DIFFERENZIALE – CHIAZZE CAFFELATTE – 10% della popolazione non affetta da NF 1 presenta macchie caffelatte in numero da 1 a 5 Per cui le macchie caffelatte sono presenti anche in altre forme di patologie ereditarie Dott.ssa E. Muccioli

NF1 – LENTIGGINOSI – Lesioni pigmentate simili a chiazze caffelatte di piccole dimensioni 1-3 mm Comparsa tardiva (seconda infanzia o adulto) – dopo macchie caffelatte Dott.ssa E. Muccioli

NF1 – NEUROFIBROMI CUTANEI – Derivano da cellule di Schwann delle guaine dei nervi periferici Esordio tardivo, raro a 5 aa, aumentano numero in età puberale Dott.ssa E. Muccioli

LESIONI sessili o peduncolate Consistenza soffice Dimensioni variabili 0,1 cm ad alcuni cm Numero alcuni fino a max qualche centinaia Sede principale al tronco-arti, in F sede areolare Dott.ssa E. Muccioli

LESIONI piccoli noduli sottocutanei Possono invaginarsi nel derma soffice:fenomeno del ‘button-holing (NON presente in altre neoformazioni cutanee) Dott.ssa E. Muccioli

LESIONI NEUROFIBROMI IN PROFONDITA’ Detti anche tumori plessiformi Dimensioni enormi, coinvolti tutti gli strati cutanei e anche muscolari, ossee, viscerali (app gastrointestinale sintomi gravi)spesso rilevati ext da chiazza pigmentaria associata a ipertricosi Sede tronco, capo, arti, collo : agli arti se interessa l’osso causa una deformazione con gravi ripercussioni estetiche e funzionali Dott.ssa E. Muccioli

LESIONI papillomatosi Neurofibromi alle mucose nel 5% dei casi Dott.ssa E. Muccioli

COMPLICANZE NEUROLOGICHE NF1 rischio elevato di sviluppare complicanze neurologiche Studi con RM evidenziano: anomalia segnali in T2 in tratti ottici, tronco encefalico, globo pallido, talamo, capsula interna, cervelletto  UBO = Unidentified Bright Object Scompaiono con l’età, non più visibili dopo 30 aa di età Opinioni diverse su UBO e associazione a deficit di apprendimento-attenzione-linguaggio-psicosociali-comportamentali Convulsioni cloniche parziali complesse o generalizzate Idrocefalo – raro Macrocefalia – freq Sd Moyamoya: aneurismi o stenosi vascolari  attacchi ischemici cerebrovascolari transitori, emiparesi, deficit cognitivi Disturbi psicologici per la gravità e caratteristiche proprie della patologia Lesioni al chiasma ottico e ipotalamo  pubertà precoce Dott.ssa E. Muccioli

NEOPLASIE Trasformazione del neurofibroma in neurofibrosarcoma o schwannoma maligno Feocromocitoma : ipertensione arteriosa Rabdomiosarcoma Leucemia Leucemia mieloide Tumori di Wilson Xantogranuloma giovanile Tumori SNC  elevata morbilità e mortalità Gliomi ottici, meningiomi cerebrali e midollari, neurofibromi, astrocitomi, neurilemmomi Dott.ssa E. Muccioli

NEUROFIBROMATOSI TIPO 2 Detta anche Neurofibromatosi acustica bilaterale AD, spesso da mutazione spontanea Diagnosi in presenza di uno dei due criteri Masse bilaterali dell’8° nervo cranico compatibili con dg di neurinoma acustico (dimostrato tramite TAC o RM) Un genitore, fratello o figlio con NF2 e masse unilaterali sull’8° nervo cranico o uno dei seguenti disturbi: Neurofibroma, meningioma, glioma, schwannoma, opacità lenticolare subcapsulare posteriore giovanile Dott.ssa E. Muccioli

NEUROFIBROMATOSI TIPO 2 Clinica Neurinomi acustici bilaterali Caratteristica distintiva di NF2 Sintomi: Durante l’infanzia: perdita uditiva, debolezza facciale, cefalea, instabilità Seconda-terza decade: segni di massa a livello dell’angolo cerebellopontino Manifestazioni cutanee più lievi Chiazze caffelatte e schwannomi superficiali o profondi a superficie rugosa Neurofibromi rari a sede prevalente su naso e palmo Dott.ssa E. Muccioli

DIAGNOSI-TERAPIA NEUROFIBROMATOSI Diagnosi precoce Anamnesi Esame obiettivo Consulenza oculistica periodica ogni anno fino ai 10 aa EEG TC o RMN in casi sintomatici (perdita o disturbi visivi, proptosi, aumento pressione intracranica/per asintomatici controversie Trattamento delle complicanze Chirurgia plastica dei neurofibromi cutanei Rimozione chirurgica dei neuromi sottocutanei Chemio o radio o chirurgia per gliomi delle vie ottiche Counselling genetico Genitore con NF ha il 50% di rischio di trasmettere la patologia ai figli Dg prenatale possibile solo se un genitore è affetto, NO se mutazione de novo perché il gene da studiare è molto lungo Follow-up Dott.ssa E. Muccioli

SCLEROSI TUBEROSA Dott.ssa E. Muccioli

SCLEROSI TUBEROSA AD Prevalenza 1/6000 Mutazione spontanea nel 75% dei casi Gene TSC1 sul cromosoma 9q34 Proteina amartina TSC2 sul cromosoma 16p13 Proteina tuberina Queste proteine agisono in sincronia a lilvello dell’apparato del Golgi Prevalenza 1/6000 Pato eterogenea con ampio spettro clinico Ritardo mentale grave-convulsioni Precocità d’esordio è legato con il rischio di ritardo mentale Colpiti anche altri organi: cuore, reni, occhi, polmoni, ossa Dott.ssa E. Muccioli

SCLEROSI TUBEROSA DIAGNOSI 2 criteri maggiori Oppure 1 maggiore + 2 minori Criteri maggiori Lesioni cutanee, oculari, cerebrali, tumori a carico di cuore, reni, polmoni Criteri minori Cisti ossee, polipi rettali, aree di rarefazione dello smalto dentale, anomalie della migrazione della sostanza bianca cerebrale, fibromi gengivali, amartomi non renali, chiazze retiniche acromiche, lesioni cutanee ipopigmentate, cisti renali multiple Dott.ssa E. Muccioli

SCLEROSI TUBEROSA CLINICA Lesioni cutanee Lesioni retiniche e cerebrali Lesioni a carico di altri organi Dott.ssa E. Muccioli

SCLEROSI TUBEROSA CLINICALESIONI CUTANEE 90% dei casi Macule ipomelanotiche a forma di foglia di frassino Vedo bene con lampada di Wood a luce ultravioletta Per fare dg devo avere almeno 3 macule ipomelanotiche Tronco e arti Adenomi sebacei tra 4 e 6 aa: piccoli noduli rosa su naso e guance  si fondono e si ingrandiscono assumendo un aspetto carnoso DD acne Chiazza zigrinata (shagreen patch): lesione rilevata e ruvida a consistenza buccia d’arancia in sede lombo-sacrale Fibromi sub e peri-ungueali comuni nell’adolescenza Dott.ssa E. Muccioli

SCLEROSI TUBEROSA CLINICA LESIONI RETINICHE Tumori moriformi Origine alla testa del nervo Lesioni grigie e piatte nella regione del disco Amartomi o aree di depigmentazione Dott.ssa E. Muccioli

SCLEROSI TUBEROSA CLINICA LESIONI CEREBRALI Spasmi infantili e EEG ipsaritmico Convulsioni  epilessia mioclonica Deficit cognitivo Anomalie comportamentali es autismo Lesione: Tuberi cerebrali Vedo in RM in T2 Il numero di tuberi è direttamente collegato alla compromissione neurologica del pz Sede sulle circonvoluzioni degli emisferi cerebrali, nella regione subependimale  calcificazione e proiezione nella cavità ventricolare assumendo un aspetto a candela colante (età 3-4 aa) Se presenti vicino foro di Monro possono causarne l’ostruzione con conseguente idrocefalo Micro: riduzione del numero di neuroni, proliferazione di astrociti, presenza di neuroni giganti multinucleati a forma bizzarra Talvolta trasformazione in astrocitoma subependimale maligno a cellule giganti Dott.ssa E. Muccioli

SCLEROSI TUBEROSA CLINICA LESIONI A CARICO DI ALTRI ORGANI 50% rabdomiosarcomi cardiaci: dg prenatale eco  insufficienza cardiaca congestizia e aritmia, ma si risolvono spontaneamente 80% età> 10 aa angiomiolipomi benigni ai reni Siti renali singole o multiple Lesione polmonare classica: linfoangiomiomatosi Dott.ssa E. Muccioli

SCLEROSI TUBEROSA DIAGNOSI 2 criteri maggiori Oppure 1 maggiore + 2 minori Criteri maggiori Lesioni cutanee, oculari, cerebrali, tumori a carico di cuore, reni, polmoni Criteri minori Cisti ossee, polipi rettali, aree di rarefazione dello smalto dentale, anomalie della migrazione della sostanza bianca cerebrale, fibromi gengivali, amartomi non renali, chiazze retiniche acromiche, lesioni cutanee ipopigmentate, cisti renali multiple TC o RMN Geni TSC 1 o 2 Dg prenatale se AF+ Dott.ssa E. Muccioli

SCLEROSI TUBEROSA TERAPIA Controllo delle convulsioni Chirurgia se ostruzione foro Monro Dott.ssa E. Muccioli

SCLEROSI TUBEROSA FOLLOW-UP Eco reni Ecocardio Rx Torace Attenzione a sintomi/segni occlusione foro di Monro immediata verifica!!! Dott.ssa E. Muccioli

SINDROME DI STURGE-WEBER Dott.ssa E. Muccioli

SINDROME DI STURGE-WEBER Sindrome sporadica /50 000 nati vivi Molti sintomi tra cui Nevo facciale (macchia vono porto) Convulsioni Emiparesi Episodi simil-ictus Calcificazioni intracraniche Ritardo mentale Dott.ssa E. Muccioli

EZIOLOGIA Sviluppo anomalo del letto vascolare primitivo negli stadi precoci di vascolarizzazione, durante la riorganizzazione dell’apporto di sangue a cervello, meningi e volto Mentre l’ectoderma si differenzia in cute facciale e lobo occipitale del cervello Infatti in questi pz le leptomeningi risultano riccamente vascolarizzate, mentre il cervello sottostante diviene atrofico e calcificato (soprattutto nella corteccia) Dott.ssa E. Muccioli

CLINICA Nevo facciale Congenito Nella parte superiore del volto – più freq Talvolta parte inferiore del volto, tronco, mucosa buccale o faringe Complicanze: buftalmo e glaucoma dell’occhio omolaterale Convulsioni nel primo anno di vita Focali Tonico-cloniche Sul lato controlaterale rispetto al nevo facciale Possono divenire refrattarie ai farmaci anti-convulsivanti Associati spesso a emiparesi a lenta progressione Trombosi corticali nella regione colpita: causano episodi simil-ictus transitori o deficit visivi per diversi giorni Nella tarda infanzia: in almeno 50% dei casi ritardo mentale, gravi disturbi dell’apprendimento – forse a causa di convulsioni generalizzate e di progressiva atrofia cerebrale secondaria all’ipossia locale e all’assunzione di anti-convulsivanti Dott.ssa E. Muccioli

DIAGNOSI RX cranio TC cranio Calcificazione intracranica in sede occipitale che assume aspetto tortuoso TC cranio Estensione della calcificazione Atrofia corticale unilaterale Dilatazione omolaterale del ventricolo laterale RM utile per valutare la sostanza bianca, la sede e dimensioni della malformazione vascolare Dott.ssa E. Muccioli

TERAPIA Approccio multidisciplinare Controllo delle convulsioni Anti-convulsivanti Se refrattario: emisferectomia nei primi 1-2 anni se gli attacchi hanno origine da un solo emisfero Affrontare i disturbi di comportamento e apprendimento Interventi educativi specifici Nevo facciale Terapia laser : solo per prese in giro dei coetanei che possono causare difficoltà psicologiche e di adattamento scolastico Follow-up Dott.ssa E. Muccioli

MALATTIA DI VON HIPPEL-LINDAU Dott.ssa E. Muccioli

MALATTIA DI VON HIPPEL-LINDAU Incidenza 1/36 000 Gene soppressore tumorale VHL sul cromosoma 3p25-26 Organi coinvolti Cervelletto, midollo spinale, bulbo, retina, reni, pancreas, epididimo Emangioma cerebellare: inizio età adulta, segni di aumento pressione intracranica Rimozione chirurgica è risolutiva 25% dei pz sviluppa angiomi retinici: piccole masse di capillari a pareti sottili nella retina periferica, NON compromettono la visione, ma essudato nella regione dell’angioma può causare distacco retinico e perdita visiva Terapia fotocoagulazione e criocoagulazione con buoni risultati Emangioblastoma midollo spinale: anomalie della propiocezione, disturbi della deambulazione, disfunzione vescicale Lesioni cistiche a carico di reni, pancreas, fegato, epididimo Associazione frequente con feocromocitoma Causa di morte più comune: carcinoma renale! Dott.ssa E. Muccioli

SINDROME DEL NEVO LINEARE Dott.ssa E. Muccioli

SINDROME DEL NEVO LINEARE Malattia sporadica Clinica Nevo facciale Fronte o naso, lungo la linea mediana Poco visibile durante l’infanzia, in seguito diviene ipercheratonico e colore giallo-bruno Anomalie neuroevolutive >50% convulsioni e ritardo mentale Convulsioni generalizzate, mioclonico o motorio focale Segni neurologici focali: emiparesi ed emianopsia omonima TC normale oppure emimegaencefalia con alterazioni amartomatose Dott.ssa E. Muccioli

SINDROME PHACE Dott.ssa E. Muccioli

SINDROME PHACE Acronimo indica la presenza contemporanea di malformazioni della fossa Posteriore Emangioma (Hemangiomas) Se facciali di grandi dimensioni, possono essere associati a malformazioni di Dandy-Walker, anomalie vascolari, glaucoma, cataratta, microftalmia, ipoplasia del nervo ottico, difetti della parete ventrale (fessure sternali) Emangioma facciale è tipicamente omolaterale F Emangiomi delle vie aeree possono causare ostruzione Terapia emangioma: utile interferone alfa anomalie Arteriose Coartazione dell’aorta Altri difetti cardiaci e oculari (Eye abnormalities) Dott.ssa E. Muccioli

ATASSIA-TELEANGECTASIA = SD LOUIS-BAR Autosomica recessiva Clinica Atassia cerebellare 2-3 aa Teleangectasie cutanee e oculari 3-6 aa Naso-area temporale-congiuntiva--<volto-avambracci facce flessorie Frequenti infezioni delle vie respiratorie Diminuite Ig, anomalie strutturali del timo, alto rischio di linfoma e di leucemia a cellule T Dott.ssa E. Muccioli

INCONTINENTIA PIGMENTI Disordine multisistemico Lesioni cutanee che evolvono in 4 stadi associate ad alterazioni a carico di altri organi: Occhio:cataratta, fibroplasia lenticolare, strabismo Anomalie dentarie SNC: ritardo mentale, epilessia, idrocefalo Ezio : difetto nelle cellule della cresta neurale; infiltrazione di eosinofili nell’epidermide Ereditaria forse legato all’X, magg in F Dott.ssa E. Muccioli

Dott.ssa E. Muccioli

CLINICA FASE BOLLOSA Insorgenza nel periodo neonatale Lesioni eritemato-papulose ricoperte da bolle tese, piccole Disposte linearmente soprattutto sugli arti e sul dorso Eosinofilia ematica Isto:bolla spongiotica intraepidermica con necrosi di cheratinociti Eosinofilia scompare dopo 3-4 settimane senza alcun trattamento, le bolle si risolvono e si passa alla fase successiva  Dott.ssa E. Muccioli

CLINICA FASE PAPULO-CHERATOSICA Papule lichenoidi Distribuite agli arti e sul tronco Isto:infiammazione dermo-rpidermica ed aspetti iniziali di incontinentia pigmenti  Dott.ssa E. Muccioli

CLINICA FASE PIGMENTATA Dà il nome alla malattia Linee ipercromiche di colore ardesia localizzate all’inguine ma successivamente coinvolgono il tronco seguendo le linee di Blaschko; volto risparmiato Insorgenza delle lesioni al 6 mese di vita o intorno ai 2 aa Schiarimento spontaneo delle lesioni al 10 o 16 aa Isto:abbondanza di pigmento melanico nel derma superficiale poiché l’epidermide diviene incontinente, èpresenza di melanofagi dermici  Dott.ssa E. Muccioli

CLINICA FASE ATROFICA Nelle donne adulte affette NB forme atipiche non seguono in modo preciso questa evoluzione in fasi successive Dott.ssa E. Muccioli