DATI EPIDEMIOLOGICI RELATIVI ALLA POPOLAZIONE ITALIANA In Italia, come negli altri paesi industrializzati, l’ictus è la terza causa di morte dopo le malattie cardiovascolari e le neoplasie, causando il 10-12% di tutti i decessi per anno, rappresenta la principale causa di disabilità e la seconda causa di demenza. Il tasso di prevalenza di ictus nella popolazione anziana italiana è del 6.5%. L’incidenza dell’ictus aumenta progressivamente con l’età raggiungendo il valore massimo negli ultra ottantacinquenni. Il 75% degli ictus, quindi colpisce i soggetti di oltre 65 anni.

DATI EPIDEMIOLOGICI RELATIVI ALLA POPOLAZIONE ITALIANA Ogni anno vi sarebbero in Italia oltre 196.000 nuovi ictus. Ad incidenza costante questo numero è destinato ad aumentare a causa dell’evoluzione demografica. In Italia la prevalenza di pazienti che sono sopravvissuti ad un ictus è di circa 913.000. Anche se mortalità e disabilità sono diminuite, attualmente l’incidenza dell’ictus non è ridotta rispetto al passato. La mortalità in fase acuta è del 30% con invalidità grave residua nel 40% dei sopravvissuti.

Improvvisa comparsa di segni e/o sintomi riferibili a deficit focale e/o globale (coma) delle funzioni cerebrali, di durata superiore alle 24 ore o ad esito infausto, non attribuibile ad altra causa apparente se non a vasculopatia cerebrale. ICTUS Ictus con peggioramento del deficit neurologico attribuibile ad estensione della lesione cerebrale nell’arco di ore o giorni dall’insorgenza dei primi sintomi. in progressione

ATTACCO ISCHEMICO TRANSITORIO (TIA) “Improvvisa comparsa di segni e/o sintomi riferibili a deficit focale cerebrale o visivo, attribuibile ad insufficiente apporto di sangue, di durata inferiore alle 24 ore”. La perdita di coscienza, le vertigini, l’amnesia globale transitoria, i drop attacks, l’astenia generalizzata, lo stato confusionale, l’incontinenza sfinterica non possono costituire l’unico elemento di una diagnosi di TIA. TIA in crescendo due o più episodi riferibili a TIA in 24 ore o tre o più in 72 ore. E’ necessaria una completa risoluzione dei sintomi tra un TIA e l’altro.

FATTORI DI RISCHIO NON MODIFICABILI , MA IMPORTANTI INDICATORI PER DEFINIRE LE CLASSI DI RISCHIO. Età Sesso Ereditarietà e fattori genetici Razza/etnia L’età è il maggiore fattore di rischio per ictus. L’incidenza di ictus aumenta con l’età e, a partire dai 55 anni, raddoppia per ogni decade. La maggior parte degli ictus si verifica dopo i 65 anni.

FATTORI DI RISCHIO MODIFICABILI Ipertensione arteriosa Cardiopatie: fibrillazione atriale endocardite infettiva stenosi mitralica infarto miocardico esteso e recente Fumo di sigaretta TIA Stenosi carotidea asin. Diabete melllito Iperomocisteinemia Ipertrofia ventricolare sx Abuso di alcool (SPREAD 2005)

FATTORI DI RISCHIO NON COMPLETAMENTE DOCUMENTATI Dislipidemia Alcune cardiopatie: forame ovale pervio aneurisma settale, etc Placche dell’arco aortico Contraccettivi orali e terapia sostitutiva ormonale Emicrania Anticorpi antifosfolipidi Fattori dell’emostasi (fibrinogeno, fattore V di Leiden, PAI) Infezioni (Clamydia, HP, CMV, HIV) Uso di droghe Obesità

I FATTORI DI RISCHIO INTERAGISCONO IN MODO FATTORIALE E NON SEMPLICEMENTE ADDITIVO E IL RISCHIO DI MORTE PER ICTUS AUMENTA ALL’AUMENTARE DEL NUMERO DEI FATTORI, ANCHE QUANDO IL RISCHIO ATTRIBUIBILE A CIASCUNO DI ESSI SIA LIMITATO. ---------------------------------- Il loro riconoscimento costituisce la base della prevenzione sia primaria che secondaria dell’ictus.

PREVENZIONE PRIMARIA Prevenzione dell’evento ictus in soggetti che non hanno mai subito questo evento. Sono indicate per tutti, ma specialmente per le persone a rischio, una opportuna informazione sull’ictus ed una educazione a stili di vita adeguati in quanto è dimostrato che possono produrre una diminuzione dell’incidenza e della mortalità.

PREVENZIONE PRIMARIA STILE DI VITA Attività fisica di moderata intensità ridurre l’apporto di sale e di grassi animali consumare pesce 2-3 volte la settimana consumare frutta e verdura cessazione del fumo di sigaretta riduzione dell’assunzione di alcool assunzione di antiossidanti Supplementazione Vit B6, B12 e folati

PREVENZIONE PRIMARIA RUOLO DEL MEDICO DI MEDICINA GENERALE Medicina di attesa o Medicina di iniziativa?

PREVENZIONE PRIMARIA Il trattamento dell’ipertensione arteriosa sia sistolica che diastolica riduce il rischio di ictus, pertanto è indicato indipendentemente dall’età del soggetto e dal grado di ipertensione. L’obiettivo indicato dalle linee guida 1999 dell’OMS è una pressione <130 e <85 mmHg in giovani, adulti e diabetici; <140 e < 90 negli anziani. Staessen J.A. Lancet 1997

PREVENZIONE PRIMARIA Nel paziente con fibrillazione atriale associata a valvulopatia è indicata la terapia anticoagulante mantenendo un INR 2-3 indipendentemente da altri fattori di rischio. (SPREAD 2005)

PREVENZIONE PRIMARIA Nei soggetti con protesi valvolari vardiache meccaniche, è indicata la terapia anticoagulante mantenendo un INR 2.5-3.5 (SPREAD 2005)

PREVENZIONE PRIMARIA Nei pazienti di età inferiori ai 65 anni e con fibrillazione atriale non valvolare isolata, in considerazione del basso rischio embolico non è indicato alcun trattamento profilattico. In presenza di fattori di rischio embolico aggiuntivi, questi dovranno essere valutati nel caso singolo, al fine di instaurare una profilassi farmacologica con ASA o con anticoagulanti orali. (SPREAD 2005)

PREVENZIONE PRIMARIA La cardioversione di una fibrillazione atriale, di durata superiore alle 24 ore, necessita di una profilassi antitrombotica. (SPREAD 2005)

PREVENZIONE PRIMARIA Nel paziente con fibrillazione atriale non valvolare di età compresa fra 65 e 75 anni, anche indipendentemente dalla presenza di fattori aggiuntivi di rischio tromboembolico, è indicata la terapia anticoagulante mantenendo un INR 2-3, purchè il paziente non presenti rischi emorragici. AFASAK Study (Lancet 1989) SPAF Study (Circulation 1991)

PREVENZIONE PRIMARIA Nel paziente con FA non valvolare di età superiore a 75 anni e con fattori aggiuntivi di rischio (diabete, ipertensione, disfunzione ventricolare sx, etc.), è indicata la terapia anticoagulante orale (INR 2-3). Poiché tale trattamento nell’anziano può associarsi ad una più elevata frequenza e gravità di complicanze emorragiche, specie intracraniche, l’indicazione va posta dopo valutazione del singolo caso. SPAF II (Lancet 1994) SPAF III (Lancet 1996) Lip GYH. (Lancet 1999)

PREVENZIONE PRIMARIA In alternativa alla terapia anticoagulante è indicata l’ASA (325 mg/die), che risulta provvista di efficacia, sia pure in misura inferiore, nelle seguenti condizioni: nel paz. con FA non valvolare di età superiore a 65 anni, in cui sia controindicata la terapia anticoagulante orale; nel paz. di età superiore a 75 anni in cui si ritenga prevalente il rischio emorragico su quello trombo-embolico; nei casi sia prevedibile una scarsa compliance o vi siano difficoltà di accesso ad un monitoraggio affidabile.

PREVENZIONE PRIMARIA Agli effetti della prevenzione dell’ictus è indicato: Il trattamento dell’ipercolesterolemia con le statine nei pazienti coronaropatici Il trattamento con simvastatina 40 mg/die nei pazienti ad alto rischio di patologie vascolari Il trattamento con atorvastatina 10 mg/die nei pazienti ipertesi con almeno altri tre fattori di rischio per patologie vascolari Delauty N. (Stroke 1997) Rosendorff C. (Lancet 1998) HPS (Lancet 2002) SEVER (Lancet 2003)

EFFETTI BENEFICI DELLE STATINE Azione ipolipemizzante Miglioramento della funzione endoteliale Azione antitrombotica ed antiaggregante Stabilizzazione della placca Neuroprotezione:- Effetto antinfiammatorio - Effetto antiossidante - Formazione di nitrossido

POTENZIALI EFFETTI NEGATIVI DELLE STATINE Tossicità epatica: -innalzamento asintomatico delle transaminasi Miopatia: -mialgia -debolezza muscolare prossimale -aumento del CPK Rabdomiolisi acuta o subacuta

PREVENZIONE PRIMARIA Nei pazienti diabetici di età superiore ai 30 anni con un fattore di rischio aggiuntivo, è indicato l’uso dell’ASA in prevenzione primaria

PREVENZIONE PRIMARIA Per quanto la presenza isolata di placche dell’ arco aortico sia da considerare un fattore di rischio per l’ ictus, in mancanza di prove di efficacia, al momento attuale non è indicato il trattamento antitrombotico GPP

PREVENZIONE PRIMARIA La terapia antitrombotica nei pazienti con anticorpi anti-fosfolipidi è indicata esclusivamente in presenza di storia di eventi trombotici. (SPREAD 2005)

ICTUS CEREBRALE FASE PREOSPEDALIERA Soggetti coinvolti: Paziente Familiari Medico di Medicina Generale (o di Guardia Medica) Medici del 118 Riconoscere i sintomi riferibili ad ictus e trasporto immediato alla Stroke Unit più vicina.

CINCINNATI PREHOSPITAL STROKE SCALE Paresi facciale:   chiedere al paziente di sorridere o di mostrare i denti e chiedere di notare se entrambi I lati del viso si muovono ugualmente. Deficit motorio degli arti superiori: chiedere al paziente di estendere gli arti superiori per 10 secondi mentre tiene gli occhi chiusi e chiedere di notare se gli arti si muovono alla stessa maniera. Anomalie del linguaggio: chiedere al paziente di ripetere una frase (ad esempio “trecentotrentatreesimo reggimento della cavalleria”) e chiedere di notare se il paziente usa correttamente con linguaggio fluente.

MEDICI 118: APPROCCIO ASSISTENZIALE Assicurare la pervietà delle vie aeree Somministrare O2 e cristalloidi Proteggere le estremità paralizzate Evitare somministrazione di ipotensivi, glucosate, sedativi e infusione di eccessive quantità di liquidi.

ICTUS CEREBRALE FASE ACUTA 10 minuti per valutazione del medico generale 15 minuti per valutazione di un esperto del trat-tamento acuto 25 minuti per esecuzione TC encefalo 45 minuti per interpretazione TC encefalo 60 minuti per valutazione ed inizio trattamento trombolitico Totale: 2 ore e 35 minuti periodo finestra ideale per il trattamento trombolitico

“TIME IS BRAIN”

INFARTO CEREBRALE Onset Infarct Ischaemic penumbra

INFARTO CEREBRALE 6 Hours Infarct Ischaemic penumbra

INFARTO CEREBRALE 24 Hours Infarct Ischaemic penumbra

QUANDO IL PAZIENTE CON ICTUS NON VIENE RICOVERATO Rifiuto da parte del paziente Ictus con probabile esito infausto a brevissimo termine Concomitanza di gravi patologie con prognosi infausta a brevissimo termine

FASE ACUTA Nel caso di ictus è indicato il ricovero immediato in stroke unit o in ospedale con un team dedicato, dotato di TC e collegato alla riabilitazione, in quanto esso produce una diminuzione della mortalità e della morbilità, con un maggior tasso di pazienti dimessi a casa. Pan-European Consensus Meeting on Stroke Management. Helsingborg, Sweden. 1995 Stroke Unit Trialist’s Collaboration. A collaborative systematic review. Brit Med J 1997 Langhorn P. Lancet 1993

1° : riconoscerlo quindi definiamo cosa è IL TIA IL TIA 1° : riconoscerlo quindi definiamo cosa è 1° : riconoscerlo quindi definiamo cosa è 6

ATTACCO ISCHEMICO TRANSITORIO (TIA) “Improvvisa comparsa di segni e/o sintomi riferibili a deficit focale cerebrale o visivo, attribuibile ad insufficiente apporto di sangue, di durata inferiore alle 24 ore”. La perdita di coscienza, le vertigini, l’amnesia globale transitoria, i drop attacks, l’astenia generalizzata, lo stato confusionale, l’incontinenza sfinterica non possono costituire l’unico elemento di una diagnosi di TIA.

IL TIA 2° : quadri clinici 6

IL TIA CAROTIDEO Deficit sensitivo/motorio Emianopsia +/- Deficit di una funzione corticale superiore (le 4 “A”) 6

IL TIA VERTEBROBASILARE - offuscamento visivo - diplopia - vertigine - deficit M o S bilaterali o alterni o crociati - atassia 6

Durata massima 1 h neuroimmagine negativa Finalizzata alla terapia IL TIA: ridefinizione clinico-strumentale Durata massima 1 h neuroimmagine negativa Finalizzata alla terapia 6

IL TIA metto un cero e basta ? 6

IL TIA BUONO E’ SOLO IL TIA … ANTICO 6

TIA: PROFILO DEI FATTORI DI RISCHIO Nel caso di TIA è indicato il ricovero immediato. TIA associato a deficit motori TIA associato a deficit del linguaggio Durata del TIA > 10 minuti Età > 60 anni Positività agli esami di imaging cerebrale Patologia dell’arteria carotide Sospetta dissezione dell’arteria carotide o vertebrale Fibrillazione atriale TIA in crescendo

RICOVERO MODELLI ORGANIZZATIVI L’ictus è un’urgenza medica che merita un ricovero immediato in ospedale. Il paziente con ictus va sempre ricoverato perché è solo con gli accertamenti eseguibili in regime di ricovero che si può rapidamente diagnosticare sede, natura ed origine del danno cerebrale, oltre che evidenziare e curare eventuali complicanze cardiache, respiratorie e metaboliche. Helsingborg Svezia, 1995 - ENS, EFNS, ESC: Kaste M. Cerebrov Dis 2000

PIANO SANITARIO NAZIONALE 2005-2007 Per quanto riguarda l’ictus è da favorire il precoce ricovero, possibilmente in unità specializzate, dei pazienti con sospetto ictus, onde facilitare il tempestivo ricorso a terapie mirate come la rivascolarizzazione farmacologica o chirurgica delle forme ischemiche e gli opportuni interventi neurochirurgici nelle forme emorragiche.

SETTING OSPEDALIERO Possibilità attuali di tipo di ricovero in Italia: Medicina d’urgenza Letti comuni di reparti internistici o neurologici Sezioni specifiche di assistenza per l’ictus Stroke Unit, propriamente detta

RACCOMANDAZIONI EUSI Sono tre i tipi di strutture specifiche per l’assistenza all’ammalato con ictus: La struttura solo per acuti in cui la degenza è molto breve con rapidi trasferimenti; La struttura che combina l’assistenza in acuto con la riabilitazione e dove la dimissione avviene con un programma di riabilitazione e di prevenzione secondaria; Stroke Unit Trialists’ collaboration 2002 La struttura solo riabilitativa, che riceve pazienti esclusiva- mente con esiti di ictus e stabilizzati. Kaste M et al. www.eusi-stroke.com - EUSI cerebrovascular disease 2003

L’ospedale che riceve i malati con ictus dovrebbe assicurare: LA STRUTTURA IDEALE L’ospedale che riceve i malati con ictus dovrebbe assicurare: TC (o RMN a diffusione/perfusione) disponibile 24 ore su 24 Laboratorio sempre funzionante per esami ematici Consulenze cardiologiche e neurologiche immediate Dotazione di apparecchiature ad ultrasuoni per studiare la pervietà dei vasi del collo ed intracranici e lo studio delle cavità cardiache. SPREAD 2003

STROKE UNIT EUSI RECOMMENDATIONS Stroke patients should be treated in specialised stroke units (Level 1).

ICTUS ACUTO: FASE DI RICOVERO Per stroke unit si intende una unità di 4-16 letti in cui i malati con ictus sono seguiti da un team multidisciplinare di infermieri, di tecnici della riabilitazione e di medici competenti ed esclusivamentededicati alle malattie cerebrovascolari. Gli aspetti qualificanti delle stroke unit sono: La multiprofessionalità dell’equipe L’approccio integrato medico e riabilitativo La formazione continua del personale L’istruzione dei pazienti e dei familiari

PRECOCE INQUADRAMENTO DIAGNOSTICO-CLINICO Confermare la natura vascolare del deficit neurologico Misurare la gravità del quadro clinico Definire il territorio arterioso coinvolto Definire il sottotipo patogenetico Valutare l’evoluzione ed il rischio di complicanze Avviare il trattamento appropriato

INQUADRAMENTO PATOGENETICO Ictus ischemico (tromboembolico) Ictus ischemico con infarcimento emorragico (infarto rosso) Ictus emorragico (15%)

FASE ACUTA TERAPIA TROMBOLITICA Multicentre Acute Stroke Trial-Italy (MAST-I) Lancet 1995 Australian Streptokinase Trial Study Group (ASK) Jama 1996 Multicenter Acute Stroke Trial Europe N.Eng.J.M. 1996 NINDS rt-PA Stroke Study Group. N Engl J Med 1995 European Cooperative Acute Stroke Study I (ECASS I) Jama 1995 ECASS II Lancet 1998 Atlantis Jama 1999

TERAPIA TROMBOLITICA Trombolisi sistemica Risultati di studi osservazionali Autorizzazione dell’EMEA (2002) Studio SITS-MOST e studio ECASS III (Finestra 3-4.5 h) (2008) Studio IST III Studi con RM (mismatch diffusione/perfusione)

TERAPIA TROMBOLITICA INTRARTERIOSA Proact I (Stroke 1998) Proact II (JAMA 1999) MERCI (Stroke 2005)

INQUADRAMENTO DIAGNOSTICO Le diagnosi di TIA ed Ictus sono diagnosi cliniche; tuttavia il dato imaging (TC o RMN) è indicato per la diagnosi differenziale con altre patologie che possono mimare il TIA o l’Ictus. Eventi focali su base non ischemica : emicrania, epilessia Lesioni cerebrali strutturali : tumori, ematoma sottodurale cronico, MAV Cause non vascolari : ipoglicemia, SM, isteria Sintomi transitori monoculari : glaucoma, papilledema

METODOLOGIE DIAGNOSTICHE NEL MANAGEMENT DEL TIA E DELL’ICTUS La TC è indicata per ottenere una diagnosi differenziale tra ischemia ed emorragia già nella fase iperacuta dell’ictus. La TC è indicata nella fase iperacuta dell’ictus per documentare la presenza dell’ipodensità precoce, che, se estesa, è un segno prognostico negativo.

METODOLOGIE DIAGNOSTICHE NEL MANAGEMENT DEL TIA E DELL’ICTUS La RM permette l’inquadramento completo del paziente con ischemia in fase iperacuta mediante l’associazione di sequenze di diffusione, di perfusione e di angio-RM. Il mismatch tra area di alterata diffusione e quella di alterata perfusione rappresenta il tessuto a rischio ancora vitale (penombra ischemica).

METODOLOGIE DIAGNOSTICHE NEL MANAGEMENT DEL TIA E DELL’ICTUS L’Angio-RM (in alternativa all’angiografia digitale) è indicata nei pazienti con stenosi sintomatiche della carotide interna, documentate ultrasonograficamente, candidate all’intervento di TEA. L’esame angiografico è indicato nei pazienti in età pediatrica o giovanile con ischemia cerebrale per la prevalenza in questi casi di eziologia arteritica intracranica rispetto all’eziologia aterosclerotica dei vasi epiaortici.

METODOLOGIE DIAGNOSTICHE NEL MANAGEMENT DEL TIA E DELL’ICTUS Esami ematologici di routine ECG ECG Holter solo in pazienti in cui si sospetti la natura cardioembolica ETT solo in caso di sospetto clinico-anamnestico di malattia cardiaca ETE solo nei pazienti <45 anni e qualora non vi siano cause evidenti dell’evento ischemico

METODOLOGIE DIAGNOSTICHE NEL MANAGEMENT DEL TIA E DELL’ICTUS L’EEG è indicato quando si sospetti la natura epilettica del disturbo focale in esame. L’Eco-Doppler TSA è indicato, per un migliore inquadramento eziopatogenetico, nella valutazione della stenosi carotidea, nel follow-up di pazienti operati di TEA per la valutazione della ricorrenza di stenosi. Lo studio con Doppler TC è integrativo per la documentazione di stenosi intracraniche, formazione di circoli collaterali, valutazione pre-operatoria e monitoraggio intraoperatorio.

LACS Categorie: • Ictus motorio puro • Ictus sensitivo puro DIAGNOSI DI SEDE SECONDO I CRITERI DELLA OXFORDSHIRE COMMUNITY STROKE PROJECT LACS Categorie: • Ictus motorio puro • Ictus sensitivo puro • Ictus sensitivo-motorio • Emiparesi atassica Lacunar syndromes

Posterior circulation syndromes DIAGNOSI DI SEDE SECONDO I CRITERI DELLA OXFORDSHIRE COMMUNITY STROKE PROJECT POCS uno dei seguenti: •Paralisi di almeno un n.c. omolaterale + deficit motorio e/o sensitivo control. •Deficit motorio e/o sensitivo bilaterale •Disturbo coniugato di sguardo •Disfunzione cerebellare •Disturbi corticali + uno dei sintomi sopra considerati Posterior circulation syndromes

Total anterior circulation syndrome DIAGNOSI DI SEDE SECONDO I CRITERI DELLA OXFORDSHIRE COMMUNITY STROKE PROJECT TACS tutti i seguenti: •Emiplegia controlaterale •Emianopsia controlaterale •Disturbo di una funzione Total anterior circulation syndrome corticale (afasia,disturbo visuo- spaziale)

Partial anterior circulation syndrome DIAGNOSI DI SEDE SECONDO I CRITERI DELLA OXFORDSHIRE COMMUNITY STROKE PROJECT PACS uno dei seguenti: •Deficit sensitivo/motorio+emianopsia •Deficit sensitivo/motorio+funzione corticale •Funzione corticale + emianopsia •Deficit isolato di una funzione corticale Partial anterior circulation syndrome

Case fatality rates and functional status: 1 year Bamford J. Lancet 1991 “Long-term prognosis after lacunar infarction” 52% death Recurrent stroke = other subtypes 10% 15% cognitive decline or dementia Norrving B. Lancet Neurol 2003

CLASSIFICAZIONE DEI SOTTOTIPI DELL’ICTUS ISCHEMICO (CRITERI TOAST 1993) Aterosclerosi dei vasi di grosso calibro Cardioembolia possibile/probabile Occlusione dei piccoli vasi Cause diverse: infiammatorie, ematologici, congenite, traumatiche Ictus da cause non determinate

FASE ACUTA Nei pazienti con ictus ischemico acuto il trattamento antipertensivo precoce è indicato solo nei pazienti con valori pressori particolarmente elevati (>220/120 mmHg) o che erano ipertesi precedentemente all’episodio acuto. Farmaci comunemente usati: labetololo, urapidil SPREAD 2007

FASE ACUTA Nei pazienti con ictus ischemico acuto il trattamento antipertensivo precoce è indicato in caso di: ipertensione associata a trasformazione emorragica infarto miocardico acuto scompenso cardiaco insufficienza renale da stato ipertensivo necessità di trattamento trombolitico o eparinico dissecazione dell’aorta toracica SPREAD 2003

FASE ACUTA L’uso del mannitolo è indicato solo in caso di sospetto clinico o di evidenza di edema cerebrale. L’uso degli steroidi non è indicato data la specifica inutilità di tale trattamento. E’ indicata l’infusione di cristalloidi, evitando l’uso di glucosate O2 terapia: 2 l/min se necessario

FASE ACUTA Nell’ictus ischemico è indicato il trattamento antiaggregante con ASA alla dose di 160-300 mg/die (il gruppo SPREAD suggerisce 300 mg/die). Il trattamento va iniziato entro le 48 ore. Per il trattamento dell’ictus in fase acuta non è indicato l’uso sistematico di eparina non frazionata o a basso peso molecolare e di eparinoidi come terapia specifica dell’ictus ischemico. International Stroke Trial (IST). Lancet 1997 Chinese Acute Stroke Trial (CAST) Lancet 1997 Trial of Org 10171 in acute Stroke Treatment (TOAST) Jama 1998 SPREAD 2003

FASE ACUTA Per la prevenzione delle trombosi venose profonde in pazienti a rischio elevato (plegici, con alterazione dello stato di coscienza, obesi, con pregressa patologia venosa agli arti inferiori) è indicato l’uso di eparina a dosi profilattiche, da iniziare al momento dell’ospedalizzazione. SPREAD 2003

FASE ACUTA Il trattamento anticoagulante con eparina viene suggerito in pazienti con stenosi serrata dei grossi vasi arteriosi extracranici in attesa di ricanalizzazione. Hacke EUSI Cerebrovascular Disease 2003

FASE ACUTA Trombosi dei seni venosi: diagnosi Evenienza non frequente ma oggi di più facile diagnosi grazie alla RMN D-Dimero aumentato nel 96% dei pazienti lesioni parenchimali

FASE ACUTA Trombosi dei seni venosi: presentazione clinica Ipertensione endocranica Crisi comiziali e/o segni focali Encefalopatia diffusa con disturbi cognitivi e/o della coscienza tipo encefalite o encefalopatia metabolica

FASE ACUTA Trombosi dei seni venosi: Terapia Hep a basso peso molecolare s.c 100 UI/kg oghi 12h Embricare fin dai primi giorni TAO Durata: 3 mesi in presenza di fattori di rischio modificabili (es. contraccetivi orali) 6 mesi nelle forme idiopatiche o con trombofilia ereditaria A tempo indefinito: nei casi recidivanti di TVC o episodio singolo associato a trombofilia ereditaria severa Raccomandazione di grado D

FASE ACUTA TERAPIA ANTICOAGULANTE NELLA CARDIOEMBOLIA (fra Scilla e Cariddi) * rischio di trasformazione emorragica: petecchie (40%), con scarse conseguenze cliniche o ematoma (2%) con serie conseguenze cliniche * rischio di recidiva precoce o ultraprecoce

FASE ACUTA TERAPIA ANTICOAGULANTE NELLA CARDIOEMBOLIA ° in paziente con FA non valvolare è indicata la TAO mantenendo i valori di INR fra 2 e 3. ° in pazienti con altra etiologia cardioembolica che hanno un rischio elevato di recidiva precoce è indicata la terapia con eparina seguita da TAO, INR 2-3 (valvulopatia con o senza FA), INR 2.5-3.5 (protesi valvolare meccanica)

FASE ACUTA TERAPIA ANTICOAGULANTE NELLA CARDIOEMBOLIA Timing E’ indicato iniziare precocemente (dopo 48 h) qualora una TC abbia documentato una lesione minore del 30% di un emisfero Nei casi di lesione estesa è indicato procrastinare di 14 giorni l’inizio del trattamento AC Nei casi con elevato rischio di recidiva precoce è indicata la terapia con eparina e.v. (PTTx1.5-2.5), seguita da TAO (INR 2-3)

FASE ACUTA GESTIONE DELLE COMPLICANZE Trombosi Venosa Profonda Disturbi vescicali Disfagia Piaghe da decubito Crisi epilettiche Ipertermia Iperglicemia

FASE ACUTA GESTIONE DELLE COMPLICANZE Effetti dell’iperglicemia nell’ ictus ischemico  del danno cerebrale post-ischemico è predittiva di prognosi peggiore (Kiers L. JNNP 1992)  della mortalità in pazienti diabetici e non accumulo di lattato ed acidosi intracellulare causa o effetto di stroke esteso??Jorgensen Stroke 1994 Weir C. J. BMJ 1997 Counsel C. BMJ 1997

FASE ACUTA GESTIONE DELLE COMPLICANZE Effetti dell’ipertermia nell’ictus ischemico (Ginsberg Stroke 1998)  del rilascio di neurotrasmettitori ed aminoacidi eccitotossici  di radicali liberi dell’ ossigeno  della permeabilità della barriera ematoencefalica  del numero di depolarizzazioni nella penombra ischemica  metabolismo energetico ed inibizione delle protein Kinasi proteolisi del citoscheletro acidosi lattica Azzimondi G. Stroke 1995 Reith J. Lancet 1996

PREVENZIONE SECONDARIA: TERAPIA CHIRURGICA L’Eco-Doppler carotideo è indicato quale esame di primo impiego allo scopo di definire la diagnosi eziopatogenetica e di selezionare i pazienti candidati alla chirurgia della carotide. L’Angiografia convenzionale dei tronchi sovraortici pur rimanendo la tecnica diagnostica gold standard nella valutazione delle indicazioni all’intervento di endoarterectomia, è indicato limitarne l’uso ai casi in cui vi sia discordanza tra Eco -Doppler ed Angio-RM. Chen J.C. Ann Vasc Surg 1998 Kent K.C. JAMA 1995

PREVENZIONE SECONDARIA: TERAPIA CHIRURGICA L’endoarterectomia carotidea è indicata nella stenosi carotidea sintomatica >70% (entro 6 mesi) Timing : in caso di TIA o minor stroke e TC normale è indicata la chirurgia quanto più precoce possibile in caso di deficit neurologico stabilizzato con lesioni TC minime è indicata la chirurgia precoce indipendentemente dalla gravità del deficit neurologico, se le lesioni TC sono estese non è indicata la chirurgia precoce North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial Collaborators (NASCET) N. Engl J Med 1991 Asymptomatic Carotid Atherosclerosis Study (ACAS) Stroke 1994

PREVENZIONE PRIMARIA E SECONDARIA DELLO STROKE Uguali i fattori di rischio Diverso il loro ruolo in rapporto alla fascia di età all’associazione di più fattori all’azione di farmaci alla risposta agli interventi chirurgici

PREVENZIONE SECONDARIA A LUNGO TERMINE Nei TIA e nell’ictus ischemico non cardioembolico è indicato il trattamento antiaggregante con ASA 100-325 mg. Nei TIA e nell’ictus ischemico non cardioembolico è indicato il trattamento associato ASA 50 mg/die a dipiridamolo 400 mg/die. In pazienti con ictus ischemico o TIA, nei quali ASA sia non tollerata o inefficace, è indicato il trattamento con clopidogrel 75 mg/die o con ticlopidina 500 mg/die, controllando l’emocromo nei primi tre mesi. European Stroke Prevention Study (ESPS-2) J Neurol Sci 1996 Ticlopidine Aspirin Stroke Study (TASS) N. Engl J Med. 1989 Oster G. “Cost effectveness of ticlopidine…” Stroke 1994 Caprie Steering Committee. Lancet 1996

PREVENZIONE SECONDARIA A LUNGO TERMINE USO ANTIANGIOTENSINICI NEL CONTROLLO DELLA PRESSIONE ARTERIOSA Pro riduzione dell’evoluzione in diabete franco (HOPE, PROGRESS) riduzione del rischio anche con basso calo dei valori pressori (HOPE) effetto non solo ipotensivizzante (LIFE) Contro solo intolleranza dei farmaci

PREVENZIONE SECONDARIA A LUNGO TERMINE Nei TIA e nell’ictus ischemico in pazienti con precedenti di infarto miocardico e di coronaropatia, associati o meno ad aumento del colesterolo totale, è indicato l’uso di statine perché riducono significativamente l’ictus encefalico. Herbert P.R. JAMA 1997 Blauw G.J. Stroke 1997

PREVENZIONE SECONDARIA A LUNGO TERMINE Nei pazienti con pregresso TIA o ictus ischemico e aumentati valori di colesterolo, sono indicati tutti gli interventi necessari per ridurre i livelli plasmatici di colesterolo, indipendentemente dalla storia di eventi coronarici. SPREAD 2003

COMPLICANZE PSICOCOGNITIVE DELL’ICTUS La malattia cerebrovascolare comporta un auemnto del rischio di decadimento cognitivo (CIND e VCI) La demenza vascolare (VaD) rappresenta la forma di demenza più frequente, dopo l’Alzheimer

COMPLICANZE PSICOCOGNITIVE DELL’ICTUS Fattori di rischio primari per VaD (come per l’ictus): Ipertensione arteriosa Età Fibrillazione atriale Diabete mellito Infarto del miocardio Fumo Alcool Fattori di rischio secondari per VaD: Basso livello di scolarità Allele ε4 del gene ApoE

COMPLICANZE PSICOCOGNITIVE DELL’ICTUS Una depressione che insorga entro 6-12 mesi dopo un ictus è evento frequente. Stime attendibili valutano in circa il 30 % dei sopravvissuti la ricorrenza di un disturbo dell’umore

Intracerebral hemorrhage

Ischemia Hemorrhage 80-85% 15-20%

Most common sites and sources of ICH A cerebral lobes, 24% B basal ganglia, 39% C thalamus, 20% D pons, 6% E cerebellum, 7% (Qureshi AI et al, N Engl J Med.,2001;344:1450)

Aetiology of ICH Epidemiology of primary ICH Diagnosis Development and outcome Therapy

Secondary/Primary ICH

CAUSES of secondary ICH Arterio-venous malformation Oral anticoagulants Antiplatelets Thrombolysis Liver cirrhosis Neoplasms Vasculitis Moya Moya disease Sinous venous thrombosis Eclampsia Cerebral endometriosis Trauma

Epidemiology - 1 Primary intracerebral hemorrhage (ICH) accounts for 10% to 15% of all cases of stroke Each year, 37.000 to 52.400 people have an ICH in the USA, 10.000 in Italy During the next 50 years this rate is expected to double increasing ageing changes in racial demographics

Epidemiology - 2 The worldwide incidence of ICH ranges from 10 to 20 individuals per 100,000 The incidence increases with age Sex differences of incidence: more common in men (ply. >55 yo) Racial differences of incidence: whites: 28/100.000/year (Qureshi AI et al, Neurology 1999;52:1617) blacks: 50/100.000/year japanese: 55/100.000/year (Suzuki K et al, Stroke 1987;18:402)

Risk factors of primary ICH Modifiable Non modifiable Hypertension Age Alcohol abuse Gender Smoke Race Diabetes mellitus Cerebral amyloidosis Low cholesterol? Genetic factors

Risk factors: cerebral amyloid angiopathy (Qureshi AI, N Engl J Med 2001;344:1450) Deposition of b-amyloid protein in the blood vessels of the cerebral cortex, at the border of white and grey matter, and of the leptomeninges Usually lobar hemorrhages, mainly in occipital and parietal regions The deposition increases with age 5-8% patients > 70 years 55-60% patients > 90 years Annual risk of recurrence: 10.5%

Risk factors: cerebral amyloid angiopathy (Qureshi AI, N Engl J Med 2001;344:1450) e2 or e4 alleles vs the common e3/e3 of the apolipoprotein E gene: recurrent hemorrhage RR 3.8 (95 % C.I., 1.2 to 11.6) (O’Donnell HC et al, N Engl J Med 2000;342:240) allele e2: increased deposition of b-amyloid protein allele e4: degenerative changes (such as fibrinoid necrosis) in the vessel wall expression of either allele appears to increase the risk of ICH by augmenting the vasculopathic effects of amyloid deposition in cerebral vessels

Clinical differential diagnosis hemorrhage/ischemia Diagnostic scores considering: level of consciousness headache nausea and vomiting seizures at onset can differentiate only large hemorrhages but not the more frequent small cortical or subcortical hemorrhaqges Emergent neuroimaging always necessary

Emorragia cerebrale: diagnosi Raccomandazione 10.25 D La TC cranio è indicata come esame di prima scelta nella diagnosi in acuto di emorragia cerebrale Raccomandazione 10.26 D L’angiografia è indicata nei pazienti, soprattutto giovani, con emorragia intraparenchimale senza una chiara causa, candidati al trattamento chirurgico. Raccomandazione 10.28 D La RM e l’angio-RM sono indicate nei pazienti con angiomi cavernosi e con sospetto di angiopatia amiloide.

Factors influencing clinical course Hematoma volume and growth Brain edema Peri-hematoma ischemia Hydrocephalus

Early Hemorrhage Growth in ICH Patients 103 patients scanned < 3 hours of onset 38% experienced significant hematoma growth (> 33% increase in volume) 26% within 1 hour of baseline scan 12% between 1- and 20-hour scan ICH growth was associated with clinical deterioration on NIHSS The primary objective of a prospective observational study was to determine the proportion of patients with primary spontaneous ICH who experience ongoing intracerebral bleeding, as measured by serial computing tomography (CT) scanning during the first 20 hours after symptom onset.1 The study patients had putaminal, thalamic, or lobar hemorrhages. The study also examined whether early hemorrhage growth is associated with early neurologic deterioration, as measured by changes in scores on the Glasgow Coma Scale (GCS) and the National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS). Hemorrhage growth was defined as an increase in the volume of intraparenchymal hemorrhage of > 33% as measured by image analysis on the 1- and 20-hour CT compared with baseline CT scan. A 33% change in volume was considered to correspond with a 10% increase in diameter, a clear difference that can be viewed by the naked eye. The 33% increase also was considered to represent true hemorrhage growth and not variability in CT imaging. The mean time from symptom onset to baseline CT scan was 89 ± 37 minutes. Growth in volume of parenchymal hemorrhage of > 33% occurred in 26% of patients between the baseline and 1-hour CT scans. An additional 12% of patients had > 33% between the 1-hour and the 20-hour CT scans. Thus, 38% of study patients had > 33% growth in the volume of parenchymal hemorrhage during the first 20 hours after the baseline CT scan. This image clearly demonstrates growth of a hematoma according to the CT scans at 2 hours and 6.5 hours. Importantly, hemorrhage growth within the first hour was significantly associated with clinical deterioration, as measured by changes between the baseline and 1-hour GCS and NIHSS scores. No baseline clinical or CT prediction of hemorrhage growth was identified. The authors concluded that substantial early growth in patients with ICH is common and is associated with neurologic deterioration. Recognition of symptoms in the very early stages is essential for improving chances of a favorable outcome with any intervention. 1. Brott T et al. Stroke. 1997;28:1-5. Brott T et al. Stroke. 1997;28:1-5

Brain edema Early edema: release and accumulation of osmotically active serum proteins from the clot relation between baseline MMP-9 and early edema, and also with edema growth during the next days Delayed edema: blood-brain barrier disruption (vasogenic edema) and cytotoxic edema following neuronal death peak between days 5 and 6 after symptom onset

Hydrocephalus 4.5% to 50% of patients (according to methods) more frequent in case of ganglionic/thalamic hemorrhages and in case of IVH higher mortality external drainage through ventricular cateters intra-ventricular thrombolysis

Eligible patients CT evidence of a spontaneous supratentorial ICH arisen within 72 h responsible neurosurgeon uncertain about benefits of either treatment (clinical uncertainty principle) eligible patients should have haematoma diameter ≥ 2 cm GCS ≥ 5

Frequency of Thromboembolic SAEs Placebo 40 µg/kg 80 µg/kg 160 µg/kg P Value* 2% 6% 4% 10% 0.12 *Fisher’s exact test In total, 23 patients experienced 26 serious thromboembolic events. There appeared to be more thromboembolic SAEs in the actively treated groups (7%) compared to placebo (2%); however, the difference was not statistically significant (P = 0.12, Fisher’s exact test). Mayer SA et al. N Engl J Med. 2005;352:777-785. Arterial thromboembolic SAEs (stroke and AMI): more frequent with rFVIIa (P = 0.01) than with placebo Fatal or disabling thromboembolic SAEs: 2% in rFVIIa patients and 2% in placebo patients

Management generale Terapia antiepilettica Edema cerebrale Prevenzione TVP Emorragia iatrogena Terapia dell’ipertensione arteriosa

Management generale Raccomandazione 10.30 Grado D Nei pazienti con emorragia cerebrale intraparenchimale non è indicata la profilassi antiepilettica

Management generale Raccomandazione 10.32 Grado D Per il trattamento dell’ipertensione endocranica sono indicate le seguenti opzioni: - agenti osmotici: sono le prime sostanze da utilizzare, ma non sono da usare come profilassi. Il mannitolo al 20% (0,25-0,5 g/kg ogni 4 ore) o il glicerolo (250 mL di glicerolo al 10% in 30-60 minuti, ogni 6 ore) sono da riservare ai pazienti con ipertensione endocranica di livello elevato, clinica in rapido deterioramento, edema circostante l’emorragia. Per i noti fenomeni di rebound è da utilizzare possibilmente per tempi inferiori ai 5 giorni. Da ricordare la necessità di controllo dell’emocromo durante la terapia con agenti osmotici in quanto possono indurre emolisi

Management generale Raccomandazione 10.32 Grado D (continua) Per il trattamento dell’ipertensione endocranica sono indicate le seguenti opzioni: furosemide: alla dose di 10 mg ogni 2-8 h può essere somministrata contemporaneamente alla terapia osmotica. L’osmolarità plasmatica va valutata due volte al giorno nei pazienti in terapia osmotica e come obiettivo vanno mantenuti livelli <310 mOsm/L iperventilazione farmaci sedativi

Management generale Raccomandazione 10.33 Grado D Per il trattamento dell’ipertensione endocranica non è indicato l’uso degli steroidi

Management generale Raccomandazione 10.34 Grado D Nei pazienti con emorragia intraparenchimale a rischio di trombosi venosa profonda, è indicata la prevenzione delle trombosi venose con l’uso di calze elastiche o di mezzi meccanici

Management generale Sintesi 10.18 Non vi sono dati sufficienti sulla sicurezza, in fase post acuta, della terapia con eparina a basse dosi o dell’ASA per la prevenzione della trombosi venosa profonda nei pazienti con emorragia intraparenchimale

Management generale Raccomandazione 10.37 Grado D Nei pazienti con emorragia cerebrale in corso di trattamento anticoagulante è indicata la correzione dell’emostasi, che si ottiene più rapidamente impiegando i concentrati protrombinici rispetto al plasma fresco

Management generale Raccomandazione 10.29 Grado D Nei pazienti con emorragia cerebrale è indicata la correzione dell’ipertensione arteriosa: se la pressione sistolica è superiore a 200 mmHg e la distolica superiore a 140 mmHg con nitroprussiato o urapidil se la pressione sistolica è superiore a 180 mmHg e la diastolica a 105 mmHg con labetalolo o enalapril se la pressione sistolica è inferiore a 180 mmHg rimandare la terapia antiipertensiva.