DIABETE MELLITO IN ETA’ PEDIATRICA Manuela Caruso Dipartimento di Pediatria Azienda Policlinico Università di Catania

CLASSIFICAZIONE DEL DIABETE (American Diabetes Association) Diabete tipo 1 oT1DM (diabete insulino-dipendente; diabete giovanile) Diabete tipo 2 o T2DM (diabete non insulino-dipendente; diabete dell’adulto) Tipi specifici di diabete (MODY; LADA; Diabete mitocondriale) Diabete gestazionale

Diabete Tipo 1 (T1DM) Il diabete Tipo 1 è caratterizzato dalla carenza assoluta di insulina, dovuta alla distruzione autoimmunitaria delle beta-cellule pancreatiche, pertanto richiede necessariamente una terapia sostitutiva con insulina

CARATTERISTICHE DEL T1DM E DEL T2DM - Tipico del bambino e dell’adolescente - Esordio brusco, spesso in concomitanza con malattie intercorrenti - Tendenza alla chetoacidosi - Produzione di insulina ridotta/assente - Patogenesi:autoimmunitaria - Terapia insulinica sostitutiva indispensabile T2DM - Tipico dell’adulto - Esordio a decorso lento, spesso asintomatico per lungo tempo - Scarsa tendenza alla chetosi - Produzione di insulina normale, o aumentata - Resistenza dei tessuti all’azione dell’insulina (insulino-resistenza) - Spesso associato all’obesità - Curabile con dieta ed antidiabetici orali

EPIDEMIOLOGIA DEL T1DM Incidenza in aumento Rappresenta il 25% dei casi di diabete Fattori razziali: più frequente nella razza caucasica Fattori geografici: gradiente nord-sud

EPIDEMIOLOGIA DEL T1DM In Europa l’incidenza più elevata si osserva nei paesi scandinavi (30-40 casi/100.000 anno) L’incidenza minore si osserva in Grecia In Italia l’incidenza è molto variabile: Lombardia 7/100.000 anno Sicilia 8-9/100.000 anno Sardegna 30/100.000 anno

Incidenza del DMT1 per 100.000/anno (0-14 anni)

EZIOPATOGENESI DEL T1DM Fattori genetici Fattori ambientali Fattori immunitari

FATTORI GENETICI DEL T1DM Il T1DM è una malattia che si sviluppa in soggetti geneticamente predisposti: la predisposizione genetica è conferita da alcuni aplotipi HLA, cioè dalla presenza o dall’assenza di alcuni geni del sistema maggiore di istocompatibilità (MHC)

MARKERS GENETICI DI SUSCETTIBILITA’ AL T1DM Rischio aumentato di sviluppare T1DM: aplotipo DR3, DR4, DQB1 (nonAsp57), DQA1 (Arg52) Rischio ridotto di sviluppareT1DM: DR2, DQB 602

RISCHIO RELATIVO DI SVILUPPARE T1DM Omozigoti DR3/DR3 = 10 Omozigoti DR4/DR4 = 16 Eterozigoti DR3/DR4 = 33 Eterozigoti DR3/x = 3.3 Eterozigoti DR4/x = 6.4

RISCHIO RELATIVO DI SVILUPPARE T1DM Popolazione generale 1/400 Nati da madre diabetica 1/66 Nati da padre diabetico 1/40 Fratelli di soggetto diabetico 1/12 – 1/35 Fratelli HLA identici 1/4 Gemelli monocoriali 1/2

FATTORI IMMUNITARI Fenomeni umorali: presenza di anticorpi ICA (anticorpi antiβcellula), IAA (anticorpi anti-insulina), antiGAD (anticorpi anti-glutammico decarbossilasi) , IA2 (anticorpi anti-protein-tirosinfosfatasi) , ZnT8 (anticorpi anti Zinc Transporter 8) Fenomeni cellulomediati: ↑ linfociti killers, ↑ linfociti T helper/suppressor Insulite: infiltrato infiammatorio linfociti T attivati, linfociti B, macrofagi

Percentuali di positività anticorpale

FATTORI AMBIENTALI Infezioni virali - coxsackie B1-B6 - virus della rosolia - cytomegalovirus - virus della parotite Dati a favore del ruolo delle infezioni virali - dati anamnestici - stagionalità - isolamento del virus coxsackie B4 dal pancreas di un paziente - presenza di IFN-α nelle β cellule di pancreas di diabetici

PATOGENESI DEL T1DM Genotipo permissivo ↓ Fattore scatenante (insulto virale) Cellule presentanti antigeni nuovi/modificati Risposta autoimmune Distruzione delle β cellule DIABETE

EFFETTI DELL’INSULINA Fegato Aumento del consumo di glucosio: stimolazione della glicolisi e della glicogenosintesi Inibizione della gluconeogenesi e della glicogenolisi Stimolazione della sintesi degli ac.grassi Inibizione della βossidazione Muscolo/Tessuto Adiposo - Stimolazione del trasporto del glucosio (Glut-1,-4) - Aumento del consumo del glucosio - Inibizione della lipolisi (tessuto adiposo) - Inibizione del catabolismo proteico nel muscolo

EFFETTI DELLA CARENZA DI INSULINA Iperglicemia→Superamento soglia renale →glicosuria Glicosuria → Diuresi osmotica→Poliuria Poliuria →Disidratazione → Polidipsia Difetto di utilizzazione del glucosio nelle cellule → - Aumento della fame - Astenia - Dimagramento Uso di substrati energetici alternativi (lipidi) → - Produzione di corpi chetonici (acetone) - Acidosi - Chetonuria

DIAGNOSI DI T1DM SINTOMI E SEGNI Polidipsia Poliuria Nicturia Astenia Dimagramento → - iperglicemia - glicosuria - chetonuria

CHETOACIDOSI DIABETCA ALTERAZIONI METABOLICHE Iperglicemia (>300 mg/dl) Iperchetonemia (>3 mmol/l) Acidosi metabolica (pH < 7.3 bicarbonati < 15 mEq/l) Manifestazione d’esordio del T1DM Complicanza nel decorso della malattia

FATTORI SCATENANTI LA CHETOACIDOSI DIABETCA Infezioni Dose di insulina inadeguata Omissioni nelle somministrazioni Esordio della malattia

CHETOACIDOSI DIABETCA QUADRO CLINICO Polidipsia Poliuria Alito acetonemico Vomito Dolori addominali Astenia Obnubilamento del sensorio → Coma Disidratazione Respiro profondo e frequente (respiro di Kussmaul)

CHETOACIDOSI DIABETCA La chetoacidosi diabetica è un’emergenza medica, dovuta ad una condizione dismetabolica grave che può evolvere sino al coma e alla morte se non trattata tempestivamente ed adeguatamente Cardini della terapia sono: Idratazione Terapia insulinica Terapia elettrolitica Alcalinizzanti (raramente)

CHETOACIDOSI DIABETICA TERAPIA REIDRATANTE 1°- 2° ora : 5-8 ml/kg/ora di NaCl 0.9% Dalla 3° alla 24° ora: 2-2.5 ml/kg/ora Quando la glicemia scende al di sotto di 250 mg% sostituire la fisiologica con glucosata (5-10%) L’idratazione favorisce l’utilizzo dell’insulina endogena e aumenta il filtrato glomerulare

CHETOACIDOSI DIABETICA:TERAPIA INSULINICA Glicemia > 250 mg% e/o pH < 7.25 : infusione e.v. di insulina alla dose di 0.1 U/kg/ora (0.05 se età < 5aa) Glicemia < 250 mg% e/o pH > 7.25 : dose di insulina 0.05 U/kg/ora (0.03 se età < 5 aa) La dose di partenza va modificata sulla base del monitoraggio della glicemia (ogni 1-2 ore) L’infusione e.v. di insulina va proseguita sino a normalizzazione del pH e della chetonemia e scomparsa della chetonuria La terapia insulinica permette l’utilizzazione del glucosio e di conseguenza blocca la chetogenesi, corregge l’acidosi e normalizza il metabolismo glucidico, protidico e lipidico

CHETOACIDOSI DIABETCA TERAPIA ALCALINIZZANTE Da evitare se pH > 7.10 Se necessaria applicare la formula: BE (eccesso Basi) x kg peso x 0.05 Somministrare con cautela: la correzione rapida dell’acidosi favorisce l’edema cerebrale

CHETOACIDOSI DIABETCA TERAPIA CON ELETTROLITI POTASSIO: somministrare (in presenza di diuresi) dalla 2°-3° ora, indipendentemente dal valore della kaliemia (no se iperkaliemia), alla dose di 0.1-0.2 mEq/kg/ora nei liquidi di infusione (50% KCl, 50% KPO4) SODIO: se > 150 mEq/l utilizzare NaCl 0.45%

TERAPIA del T1DM Scopi della terapia sono: Una crescita regolare Lo svolgimento delle normali attività di un soggetto di pari età Un normale sviluppo puberale Una sopravvivenza più lunga possibile e libera dalle complicanze della malattia

COMPLICANZE Acute → Metaboliche Croniche → Macrovascolari → Microvascolari Retinopatia Nefropatia Neuropatia

TERAPIA del T1DM Obiettivo a breve termine della terapia, necessario per raggiungere gli scopi finali è: Ottenere un buon controllo glicemico, cioè valori glicemici e di emoglobina glicosilata (HbA1c) il più possibile vicini alla norma

CONTROLLO GLICEMICO DEL T1DM Valori glicemici ideali: glicemia preprandiale entro 140 mg/dl; glicemia postprandiale entro 180 mg/dl L’HbA1c è la frazione dell’emoglobina circolante legata al glucosio ed è direttamente proporzionale ai valori glicemici medi dei 3 mesi precedenti la determinazione (vita media dei globuli rossi) L’HbA1c normale è inferiore al 5-6%; nei soggetti diabetici l’obiettivo è mantenere l’HbA1c < 7.5% Uno stretto controllo glicemico è in grado di prevenire le complicanze

TERAPIA del T1DM Cardini fondamentali della terapia sono: Insulina Autocontrollo e autogestione Alimentazione corretta Attività fisica

FORME DI INSULINA Insulina umana Rapida (Pronta, Regolare) Intermedia Ultralenta Analoghi dell’insulina Analoghi ultrarapidi Analoghi ultralenti

FORME DI INSULINA COMPOSIZIONE E DURATA D’AZIONE INIZIO AZIONE PICCO DURATA AZIONE Analoghi rapidi Lispro/Aspart 0.15 – 0.35 ora 1 - 3 ore 3 - 5 ore Rapida Insulina in soluzione ½ ora 2 ½ - 4 ore 6-8 ore Intermedia Ritardata con protamina (NPH) 2 - 4 ore 4 - 12 ore 12 - 24 ore Ritardata con zinco 3 – 4 ore 6 – 15 ore 18 - 24 Ultralenta 4 - 8 ore 20 - 30 ore Analogo lento Detemir, Glargine Nessuno 12-24 ore

Analoghi dell’insulina ad azione rapida Lispro (Humalog-Lilly) Aspart (Novorapid-Novo) Glulisina (Apidra-Aventis) off-label in età pediatrica VANTAGGI Riduzione iperglicemia post.prandium Riduzione ipoglicemia tardiva NO tempo di attesa Possibile extradose Malattie intercorrenti Inizio azione dopo 10’ Picco massimo a 90’ Durata 3-4 ore

Analoghi lenti dell’insulina Glargine (Lantus-Aventis) Inizio azione dopo 2-3 ore durata 20-24 ore Detemir (Levemir-Novo) Inizio azione dopo 2-3 ore durata 12 ore Vantaggi Assorbimento prevedibile, durata più lunga, assenza di picco di azione Si prestano ad una insulinizzazione basale adeguata all’azione degli analoghi rapidi

Miscele con analoghi dell’insulina Novomix 30 Novomix 50 Novomix 70 Humalog mix 25 Humalog mix 50 Le miscele sono poco maneggevoli poiché non consentono “l’adattamento dose”, ma possono rivelarsi utili, specie nei più piccoli, allo scopo di risparmiare qualche puntura

INSULINA PER VIA INALATORIA FASE SPERIMENTALE Biodisponibilità Variazioni dell’assorbimento Danno locale da fagocitosi endoalveolare Frequenza dosi Quantità per dose Definizione di strumenti di precisione per l’erogazione

Il microinfusore “gold-standard” della terapia insulinica Estrema plasmabilità della velocità basale Adeguamento al diverso fabbisogno insulinico nei vari momenti della giornata Profili basali diversi nei diversi giorni della settimana Erogazione di boli (programmati o no) Efficace compenso di fenomeni alba e crepuscolo 7 14 20 24 1U/h 1.4U/h 1.2U/h 0.9U/h 44

Obiettivo terapia ottimizzata: mimare la fisiologica secrezione pancreatica Normal individuals Conventional therapy Intensive therapy CSII 6 12 18 24 6

………. IL PRESENTE

Set infusionale

DOSE GIORNALIERA DI INSULINA Il fabbisogno quotidiano di insulina varia notevolmente tra gli individui e cambia con il tempo. Pertanto il dosaggio di insulina richiede una regolare revisione ed un periodico aggiustamento Linee guida per il dosaggio All’esordio: circa 1.0 U/kg/die (> se chetoacidosi) Remissione: ≤ 0.5 U/kg/die In età prepuberale (periodo di stato): 0.7-1.0 U/kg/die Pubertà: 1.0- 1.5 U/kg/die

FATTORI INFLUENZANTI IL FABBISOGNO INSULINICO Aumentata resistenza insulinica alla diagnosi Residua capacità secretoria β-cellulare Attività fisica e stile di vita Tipo di alimentazione Struttura fisica Malattie acute e croniche Alterazioni del sottocutaneo

FATTORI DA VALUTARE NELLA SCELTA DELLO SCHEMA TERAPEUTICO Residua capacità secretoria β-cellulare Stile di vita (attività fisica, orario e numero dei pasti) Capacità di autogestione Motivazione psicologica al trattamento Eventuale presenza di complicanze Eventuale associazione con altre condizioni morbose

Autogestione →Adattamento terapia Buon Controllo Glicemico Istruzione ↓ Autocontrollo Autogestione →Adattamento terapia Buon Controllo Glicemico

AUTOCONTROLLO E’ il più grande cambiamento avvenuto nella gestione del diabete negli ultimi decenni Si propone di ottenere uno stretto controllo della malattia senza rendere il bambino e la famiglia totalmente dipendente dalla struttura sanitaria Richiede per essere effettuato di conoscenze di base e pratiche sul diabete (istruzione) Passa attraverso tre tappe fondamentali: il controllo della glicemia, il controllo di glicosuria e chetonuria, l’adattamento delle dosi di insulina

AUTOGESTIONE:ADATTAMENTO DELLE DOSI DI INSULINA E’ il tassello finale del mosaico e presuppone, oltre alle informazioni raccolte tramite l’autocontrollo, una certa esperienza Partendo dalle dosi prescritte dal pediatra diabetologo la famiglia dovrà imparare ad adattare la dose di insulina sulla base del riscontro di iperglicemia, ipoglicemia o preventivamente in relazione ad una modifica nell’assunzione del cibo e nell’attività fisica Non è consigliabile comunque variare troppo frequentemente e repentinamente la dose di insulina in relazione all’iper- o all’ipoglicemia, ma dopo aver verificato che il dato si ripresenta ripetutamente agli stessi orari

L’IPOGLICEMIA E’ la più frequente complicanza acuta del diabete in età pediatrica : dovuta ad una terapia insulinica non adeguata o ad una non corretta stima dell’interazione tra cibo, attività fisica e trattamento insulinico Sintomi e segni di origine neuroglicopenica: debolezza, cefalea, disturbi della visione, difficoltà nel parlare, capogiro, irrequietezza, irritabilità incubi notturni convulsioni, emiparesi transitoria, coma Sintomi e segni di origine neurogenica (colinergica o adrenergica):sudorazione, fame, tremore, tachicardia, dolori addominali, pallore, palpitazioni

TRATTAMENTO DELL’IPOGLICEMIA LIEVE O MODERATA (grado 1 o 2) - Carboidrati semplici a rapido assorbimento: 10-20 gr di glucosio o saccarosio (zollette di zucchero) o 100 ml di bevande dolci (coca-cola, succo di frutta); aspettare 10-15 minuti, poi ripetere la somministrazione se la crisi non si risolve - Carboidrati a lento assorbimento: non appena i sintomi di ipoglicemia migliorano somministrare carboidrati complessi (pane, fette biscottate)i GRAVE (grado 3) (alterazione dello stato di coscienza) - Glucagone: 0.5-1.0 mg per via i.m. o s.c. – Glucosio per via endovenosa: 3-5 ml/kg di glucosata al 10%

Alimentazione Attività fisica Terapia insulinica

Apporto energetico fisso, non modificabile Riduzione dei carboidrati “DIETA PER DIABETICI” PRECONCETTI ERRATI Apporto energetico fisso, non modificabile Riduzione dei carboidrati Aumento della quota di proteine e grassi Impiego di “alimenti speciali per diabetici”

COMPOSIZIONE DELLA DIETA NEL DMT1 La dieta deve contenere tutti i nutrienti essenziali in quantità ottimali Deve aiutare a controllare i livelli glicemici Deve cercare di compensare il rischio aterogenetico

RACCOMANDAZIONI DIETETICHE DETTATE DALLE VARIE ASSOCIAZIONI ANTIDIABETICHE

PRODOTTI PER DIABETICI Contengono spesso fruttosio Sono ricchi in lipidi e ipercalorici Inducono il paziente ad eccessi Sono molto costosi Possono avere effetto lassativo Consigliabili le bevande che contengono dolcificanti non calorici

Alimentazione Attività fisica Terapia insulinica

BENEFICI DELL’ATTIVITÀ FISICA Crescita armonica Relazione con i coetanei Mantenimento del peso ideale ↓ Glicemia ↓ Colesterolo totale ↑ Colesterolo HDL Dosi ottimali di insulina

PREVENZIONE DELL’IPOGLICEMIA INDOTTA DALL’ESERCIZIO FISICO Educazione - sull’interazione tra insulina, cibo ed esercizio fisico - sui segni e sintomi di ipoglicemia durante l’esercizio Aggiustamenti della terapia insulinica Supplementi calorici

ALIMENTAZIONE E DIABETE L’alimentazione è una pietra miliare nel trattamento del DMT1 L’obiettivo di una corretta alimentazione, che ha sostituito la “dieta per diabetici”, non è facilmente raggiungibile ma è sicuramente il tramite migliore, insieme alla terapia insulinica, per raggiungere l’obiettivo finale che è quello di assicurare un normale sviluppo, una buona qualità di vita e una sopravvivenza scevra da complicanze più lunga possibile

STRATEGIE EDUCAZIONALI La “dieta” deve essere facilmente attuabile Deve potersi adattare alle abitudini di vita del paziente Deve tener conto dello stato socio-culturale, economico e delle usanze etniche La “dieta” deve basarsi su un processo continuo di educazione alimentare

OBIETTIVI DELL’EDUCAZIONE ALIMENTARE Coinvolgimento di tutta la famiglia e graduale responsabilizzazione del paziente sino al raggiungimento dell’autonomia nell’adolescente Istruzione su: calorie, nutrienti, piramide alimentare, equivalenti e liste di scambio Indurre modifiche del comportamento Raggiungere la capacità di autogestire le nozioni acquisite per adattare l’alimentazione a situazioni non routinarie come attività fisica non programmata, feste, vacanze