La gestione delle malattie croniche in (epidemia del III millennio) Dr Paolo Giorgianni La gestione delle malattie croniche in Medicina Generale: La Malattia Diabetica (epidemia del III millennio)

Le caratteristiche delle malattie croniche Curabili, ma non guaribili Insidiose come decorso clinico Etiologia spesso non univoca e non definita Incerta evoluzione clinica Possono causare gravi complicanze Influenzano e sono influenzate dallo stile di vita Il trattamento farmacologico è importante per il benessere e la sopravvivenza Comportano una disciplina quotidiana Interferiscono con la vita sociale Intervengono molti specialisti nella loro gestione Richiedono la formazione del paziente

Il carico crescente delle malattie croniche Invecchiamento della popolazione; Aumento dei fattori di rischio: fumo, cambiamenti dell’alimentazione, aumentata inattività, inquinamento atmosferico Miglior trattamento delle malattie croniche e delle complicanze correlate.

CASO CLINICO 1 Giorgio STEP 1

Giorgio, un paziente di 49 anni viene in visita per la prima volta dal medico di famiglia per un certificato per attività sportiva non agonistica. Non risultano precedenti accertamenti di laboratorio. L’analisi della storia personale e familiare e l’esame obiettivo fanno emergere: non familiarità per diabete tipo 2, non fumo di tabacco lavoro sedentario (insegnante) – non pratica di attività sportiva peso 78 Kg, altezza 163 cm (BMI 29.4), CA 104 cm PA 142/86 mmHg (media di tre misurazioni)

MEDICINA D’OPPORTUNITA’ Approfitteresti del contatto occasionale per richiedere esami di inquadramento nosologico? Se si, quali? E perché?

CASO 1 STEP 2 Sulla base di questi dati il medico richiede il dosaggio della glicemia a digiuno che risulta essere 122 mg/dl. Cosa fai ? E perché?

WHY? La patogenesi del diabete è caratterizzata dalla insulino resistenza ma anche dalla disfunzione della betacellula

IL PAPIRO DI EBERS Esistono riferimenti alla malattia fin dal tempo degli egizi. Una condizione poliurica simile dal punto di vista clinico al Diabete mellito era stata descritta dagli antichi Egizi in un Papiro, detto di Ebers, datato circa 1550 a.C. all’interno di una tomba a Tebe. È probabile che questo sia il primo testo medico a noi noto che descrive il diabete ed il suo trattamento.

Nel II secolo d.C. Areteo di Cappadocia ha fornito un’eccellente descrizione del Diabete : “…Il Diabete è una terribile malattia, non molto frequente negli uomini, che si presenta come un dissolvimento dei tessuti e degli arti nelle urine. I pazienti non smettono mai di urinare ed il flusso è incessante, come l’apertura di un acquedotto. La vita è breve, spiacevole e piena di sofferenze, la sete è insaziabile, il bere eccessivo ed inadeguato alla grande quantità di urina, perché ancora più urina viene prodotta. Non si riesce ad arrestare né il bere né l’urinare. Se si astengono per un certo tempo dal bere, le loro bocche diventano asciutte e i loro corpi secchi: le viscere sono ardenti, inquietudine e sete ardente e in poco tempo muoiono.”

Anche Galeno, contemporaneo di Areteo nei sui scritti descrive clinicamente il diabete.

Nel X secolo Avicenna, famoso medico arabo descrive la glicosuria, la gangrena e l’impotenza come complicanze della malattia diabetica.

Nel XIX secolo la terapia del Diabete era in genere limitata a regimi alimentari basati sul digiuno. Se da una parte queste diete riducevano la poliuria e i sintomi correlati dall’altra impediva la progressiva degradazione dei grassi e delle proteine. I pazienti diventavano così gradualmente deboli da non potersi alzare più dal letto. Erano passati 2000 anni dalla prima descrizione del Diabete e ancora non era stata trovata la cura.

Solo nella seconda metà del XIX secolo, Paul Langherhans, uno studioso tedesco , identificò gruppi di piccole cellule all’interno del tessuto pancreatico in grado di secernere “sostanze ipoglicemizzanti”. In suo onore questi gruppi di cellule sono state battezzate “isole di Langherhans”. Jan de Meyer, un medico belga, ha successivamente denominato “insulina” (dal latino insula = isola), l’ormone ipoglicemizzante secreto dalle isole di Langherhans.

Solo nel 1921 Banting e Best riuscirono ad ottenere un estratto pancreatico da pancreas di cani che iniettato in cani diabetici esplicava la sua azione ipoglicemizzante. Venne così scoperta l’insulina. Alla fine del 1921 un altro scienziato Collip si unì a loro e mise a punto un processo di estrazione in grado di fornire preparati più puri e potenti, adatti all’utilizzo clinico, a partire da pancreas di bovini adulti. Il trattamento del diabete nell’ uomo era diventato realtà.

“Il diabete mellito descrive un disordine metabolico ad eziologia multipla, caratterizzato da iperglicemia cronica con alterazioni del metabolismo di carboidrati, lipidi e proteine, derivanti da difetti della secrezione insulinica, dell’azione insulinica o di entrambe” Report of a WHO Consultation, 1999 Il D.M. rappresenta una delle patologie croniche a maggiore diffusione ed è responsabile, per le complicanze tardive, di un enorme impatto sulle aspettative e qualità di vita dei pazienti. Esso è gravato da un elevato peso assistenziale destinato ad aumentare con l’incremento dell’età media ed assumere dimensioni veramente imponenti.

Il Diabete nel mondo: un problema crescente. 2003: 194 milioni 2025: 333 milioni (+72%) Europa 194 Milioni di persone sono affette da Diabete (IDF) 50-70% dei soggetti in terapia NON sono a goal terapeutico di HbA1c<7% Pertanto 50-80 Milioni di persone sarebbero già oggi selezionabili per una terapia Asia Nord America 48.4 58.6 21% 43.0 75.8 76% 23.0 36.2 57% Medio Oriente 19.2 39.4 105% Africa 7.1 15.0 111% Sud-Est Asiatico Sudamerica 39.3 81.6 108% 14.2 26.2 85% Incidenza nel 2003 Incidenza nel 2025 Aumento % dal 2003 al 2025 www.eatlas.idf.org *Adattato da Diabetes Atlas, 2nd Edition, International Diabetes Federation, 2003 18

Ogni 24 ore ... 3,600 nuovi casi di diabete sono diagnosticati 580 persone muoiono per complicanze correlate al diabete 225 persone sono amputate per complicanze diabetiche 120 persone affette da nefropatia diabetica vanno in dialisi 55 persone con diabete diventano cieche

un contenitore di malattie diverse deficit insulinico assoluto Diabete: un contenitore di malattie diverse Tipo 2 Tipo 1 deficit insulinico assoluto LADA diabete autoimmune dell'adulto caratterizzato da insulino-dipendenza MODY (Maturity Onset Diabetes in the Young), DM II colpisce giovani sotto i 30 anni, obesi e con predisposizione genetica. da insulino resistenza con deficit relativo di secrezione o da prevalente deficit di secrezione insulinica Gestazionale Secondario

DIABETE: Combinazione di alterazioni cliniche, biochimiche, fisiologiche Coacervo di fenotipi differenti

Caratteristiche differenziali del Diabete tipo 1 e tipo 2 Livelli di insulina Sintomatologia Chetosi Peso Età d’esordio (anni) Comparsa delle complicanze croniche Prevalenza Familiarità Sistema HLA Autoimmunità Terapia Assenti o ridotti Importante Presente Magro < 35 Parecchi anni dopo l’esordio 0,6% Modesta Correlato Insulina Normali o aumentati Spesso assente Assente Obesità o sovrappeso > 35 Spesso presenti alla diagnosi 3-7% Importante Non correlato Dieta, ipoglicemizzanti orali, talora insulina

POPOLAZIONE DIABETICA IN MEDICINA GENERALE Situazione nel 2002 1000 paz 1500 paz Diabete tipo 1 1 1-2 Diabete tipo 2 50 * 75* IGT ** 50 75 Diabete non diagnosticato ** TOTALE 151 227 Prevalenza considerata 5.5 % * Di cui il 15-20% (12-13 casi) insulino trattati per fallimento secondario degli antidiabetici orali ** Prevalenza 5%

La storia naturale del diabete di tipo 2 La storia naturale del diabete di tipo 2. Funzionalità delle isole pancreatiche nella progressione della malattia Diagnosi Glucosio Glicemia post-prandiale Glicemia a digiuno Insulino-resistenza Secrezione insulinica Insulina Inadeguata funzione β-cellulare Riduzione della funzione β-cellulare In healthy individuals, plasma insulin levels increase in response to any increase in demand (eg, insulin resistance caused by obesity) and euglycemia is maintained. Early in the progression to type 2 diabetes (T2DM) plasma insulin levels also increase, but this -cell compensation is inadequate, allowing at first mild fasting (impaired fasting glucose) or postprandial (Impaired Glucose Tolerance) hyperglycemia. Thus, insulin secretion (shown in the middle graph in lavender) must always be considered in the context of the prevailing degree of insulin resistance (shown in yellow). In many (but certainly not all) individuals with prediabetes, -cell function continues to decline and diabetes may be diagnosed. Both structural (decreased -cell mass) and functional (impaired glucose-sensing) abnormalities underlie the progressive decline in apparent β-cell function and progressive hyperglycemia in T2DM.1 Complications, including macrovascular changes (usually associated with components of the metabolic syndrome in addition to hyperglycemia) and microvascular changes, more closely related to glucose levels per se, begin well in advance of overt diabetes, as Normal Glucose Tolerance gives way to prediabetes and then to T2DM. Reference Rickheim P, Flader J, Carstensen AK. Type 2 Diabetes BASICS. 2nd ed. Minneapolis, Minn: International Diabetes Center; 2000. Danni microvascolari Danni macrovascolari NGT Prediabete (IFG/IGT) Diabete Adattato da Type 2 Diabetes BASICS. International Diabetes Center; 2000 24

Morfologia delle isole pancreatiche: evidenti difetti strutturali nel T2DM Normale T2DM Placche di amiloide β-Cellule (insulina) α-Cellule (glucagone) riduzione della massa β-cellulare iperplasia delle cellule α Placche di amiloide (AIPP)* fibrosi ialinizzazione * Polipeptide Amiloide Insulare Adattato da Rhodes CJ. Science. 2005; 307:380–384.

Disfunzione vascolare  Glucosio  Diacilglicerolo  Attivazione della Proteinchinasi C (β e δ)  Flusso attraverso la via dei polioli  Flusso attraverso la via delle esosamine  Prodotti della Glicosilazione avanzata Glucosio  Sorbitolo Aldose reduttasi  NADPH  eNOS  Endotelina -1  TGF-β  NADPH – ossidasi  PAI-1  Fatt. nucleare κ B  Arachidonato  Prostaglandina E2  Rigenerazione del Glutatione ridotto Alterazione della: Funzione delle proteine Espressione genica Induzione di segnali Alterato stato redox cellulare Flusso sanguigno anormale Stato protrombotico Angiogenesi Alterata espressione genica  Na+/K+ATPasi Disfunzione vascolare

Disfunzione endoteliale Processo infiammatorio Arteria normale Attivazione endoteliale Progressione Complicanze Strie tipiche Ateroma intramurale maturo Rottura cappa fibrosa Placca fibrosa/ calcifica Erosione endoteliale Rimodellamento Trombosi Stenosi Trombosi 31

UNA “ESPLOSIONE” DI COMPLICANZE Nefropatia diabetica Neuropatia Periferica Disfunzione Erettile DIABETE MELLITO Micro e Macro Angiopatie Retinopatia Edema Maculare Gastropatia Neuropatia Autonomica Dislipidemie Ipertensione Patologie cardiovascolari

COMPLICANZE DEL DIABETE MELLITO TIPO 2 ANGIOPATICHE NEUROPATICHE MACRO MICRO Cardiopatia ischemica Vasculopatia cerebrale Vasculopatia periferica Retinopatia Nefropatia Deficit erettile Piede diabetico

Linee guida American Diabetes Association Criteri diagnostici >=126 mg/dl riconfermato ≥ 200 mg/dl Ridotta tolleranza glicidica Fra 100 e 125 mg/dl Alterata glicemia a digiuno OGTT Fra 140 e 200 mg/dl < 100mg/dl <140 mg/dl Normale Normale Glicemia a digiuno Glicemia dopo carico orale di glucosio

Body Mass Index (Indice di Massa Corporea) Peso (Kg) BMI = Altezza (metri)2 = BMI BMI classificazione rischio < 25 normopeso minimo 25-29 sovrappeso basso 30-34,9 Obesita moderata moderato 35-39 Obesità severa Rischio elevato > 40 Rischio elevatissimo

iperglicemia acuta e cronica Grazie alla misura della circonferenza (parametro più preciso rispetto al BMI +controllo pressorio+ pochi esami di routine, abbiamo la possibilità di individuare soggetti ad alto rischio Circonferenza addominale maschi femmine Diabetico ,S.M. ≥ 94cm ≥80cm Soggetto obeso ≥102 ≥88 iperglicemia acuta e cronica Attenzione a dove mettiamo il metro! American Journal of Clinical Nutrition 2002; 76:399-403

Soggetti a rischio di Diabete Glicemia a digiuno (nessun introito calorico nelle ultime 8 ore) < 100 mg/dl basso rischio 100-125 mg/dl rischio aumentato (IFG = impaired fasting glucose) ≥ 126 mg/dl diabete (da confermare) Glicemia 2 ore dopo un carico orale di glucosio (75 g) < 140 mg/dl basso rischio (normale tolleranza al glucosio) 140-199 mg/dl rischio aumentato (IGT ridotta tolleranza al glucosio) ≥ 200 mg/dl diabete Emoglobina glicata < 5,6% basso rischio 5.6 – 6.4% rischio aumentato ≥ 6,5% diabete (da confermare) Standards of care –ADA 2010

Gestione del diabete tipo 2 in Medicina Generale Insulino-resistenza: quando sospettarla - Trigliceridemia > 150 mg /dl in particolare se associata a: - Familiarità I° grado per Diabete Mellito - Anamnesi positiva per diabete gestazionale - Sindrome ovaio policistico - Glicemia a digiuno > 100 mg/dl - Obesità

COME TRATTARE L’IPERGLICEMIA NEL PAZIENTE DIABETICO TIPO 2

Obiettivi Terapeutici nel Diabete Tipo 2 HbA1c Glicemia a digiuno Glicemia pre-prandiale Picco glicemico post-prandiale* * ( due ore dall’inizio del pasto ) LDL Trigliceridi HDL Pressione arteriosa Cessazione fumo Antiaggreganti piastrinici <7% 90-130 mg/dl 90-130 mg/dl <180 mg/dl <100 mg/dl <150 mg/dl >40 (M), >50 (F) mg/dl <130/80 mmHg Anche per il 2006, l’American Diabetes Association ha stabilito gli obiettivi terapeutici, intesi come indicatori e rispettivi livelli ottimali. Per quanto riguarda il diabete di tipo 2, è interessante notare che tra gli obiettivi compaiono anche la sospensione del fumo e la terapia anti-aggregante. Su ciascun indicatore e livello ottimale vedremo i messaggi da costruire e trasmettere al medico di medicina generale. Standard di cura Italiani AMD 42

Corrado D.

Al Sig Corrado, paziente di 64 anni, con familiarità per diabete mellito tipo 2, è stato diagnosticato un diabete mellito tipo 2 da circa 6 mesi. Il BMI è 26,6 (Peso kg 77, H 170 cm), la CA 98 cm, la PA (ultima rilevazione di 4 mesi prima) 135-90 mmHg. Altri dati clinici: steatosi epatica e calcolosi delle vie urinarie (eco addome effettuata 1 anno prima). Al paziente fu raccomandato fin dalla diagnosi di modificare lo stile di vita (consigli alimentari e attività fisica). L’ECG e il fundus sono normali. Altri dati obiettivi (per es: polsi periferici, esame del piede) negativi.

Si ripresenta in studio con gli esami di controllo al termine di questo periodo di intervento non farmacologico che, a suo dire, ha seguito. Non assume al momento nessun farmaco. La PA in studio è 145-90 mmHg Fc 86 b/m

Risultati: Autocontrollo glicemia: range glicemia a digiuno = 140-162 mg\dl, range glicemia post prandiale = 168-203 mg/dl emoglobina glicata = 7.7% (la precedente, sei mesi prima, 7.1%) urine del mattino: normali; urinocoltura: negativa creatininemia = 1,1 mg\dl; clearance creatinina (Cockroft e Gault) 78,3 ml\min (corretta per il peso ideale 71 ml\min) microalbuminuria 24 h = 15 mg/L AST = 54 U/l (>), ALT = 50 U/l (>), gamma GT= 72 U/l (>), CPK= normali CT = 263 mg/dl; TG = 190 mg/dl; C- HDL = 39 mg/dl; C LDL = 186 mg/dl

In base al fenotipo e ai valori della glicemia, HbA1c quali farmaci prescriveresti? E perché? E’ stato corretto l’atteggiamento di attesa terapeutica (rispetto ai farmaci) del medico curante?