NEUROENDOCRINOLOGIA DELLA RIPRODUZIONE Prof. Maurizio Marletta

Definizione della Neuroendocrinologia La neuroendocrinologia comprende lo studio di molti fenomeni importanti per noi, come obesità, disfunzioni sessuali, depressione, regolazione cardiovascolare, risposte immunitarie, stress, disordini comportamentali. In poche parole: riscrive il significato del sistema nervoso centrale in una maniera che altera profondamente la visione classica della neurofisiologia.

Evoluzione della neuroendocrinologia La neuroendocrinologia è stata per lungo tempo la “cenerentola” delle neuroscienze, oscurata dalle sue sorelle, il cervelletto e l’ippocampo. L’ippocampo ci ha permesso la comprensione del fenomeno della memoria, mentre il cervelletto ci ha permesso di spiegare l’apprendimento. Insieme hanno impresso in noi il messaggio che il processamento delle informazioni avviene attraverso le sinapsi che interpretano segnali inviati attraverso neurotrasmettitori che funzionano ad alta velocità e che l’esperienza può alterare tale processo (plasticità sinaptica).

Evoluzione della neuroendocrinologia A poco a poco lo scopo della neuroendocrinologia si è dilatato comprendendo i sistemi peptidergici dell’ipotalamo, e le interazioni tra il sistema endocrino ed il comportamento. In questo modo si è sviluppata una visione “ipotalamocentrica” del SNC che inizia ad apparire molto diversa dalla visione classica del funzionamento dell’encefalo.

SISTEMA NERVOSO ED ENDOCRINO • Il sistema endocrino ed il sistema nervoso coordinano le attività dell’organismo. • Il sistema nervoso svolge una funzione regolatoria a brevissimo termine, mentre il sistema endocrino ha effetti a medio e lungo termine. • Il sistema endocrino è caratterizzato dalla capacità di produrre messaggeri chimici in grado di agire a distanza (ormoni) L’attività dei circuiti nervosi è modulata anche da fattori interni tra i quali vengono annoverati anche gli ORMONI

Sinapsi - Ormoni - Feromoni Azione a brevissima distanza (neurotrasmettitori) Azione a distanza: sistema ghiandola endocrina – organo bersaglio (ormoni) Azione tra conspecifici (feromoni) Azione tra vegetali ed animali (allomoni)

Differenze ormoni-neurotrasmettitori Gli ormoni sono rilasciati nel sangue. Agiscono su bersagli distanti. Hanno un’azione lenta. I neurotrasmettitori sono rilasciati nelle sinapsi. Agiscono rapidamente. Si legano a recettori specifici ed hanno meccanismi di inattivazione specifici.

Comunicazione intercellulare

SNC = Organo bersaglio Nell’encefalo e nel midollo spinale sono presenti recettori per numerosi ormoni. Steroidi sessuali Glucocorticoidi Ormoni tiroidei Melatonina Ormone della crescita e fattori insulino-simili Il sistema nervoso centrale è quindi un bersaglio per l’azione di questi ormoni

SNC = Ghiandola endocrina Scoperta negli anni 30 del secolo scorso del fenomeno della NEUROSECREZIONE Relazione funzionale privilegiata IPOTALAMO-IPOFISI I releasing factors I sistemi peptidergici

ENCEFALO Sezione sagittale dell’encefalo che mette in risalto la regione ipotalamico ipofisaria e le sue connessioni

Ipotalamo come ghiandola Produzione di vasopressina e ossitocina che hanno principalmente bersagli periferici Produzione di fattori che regolano la secrezione dell’ipofisi Inserito in un circuito a feedback: Ghiandola periferica Ipotalamo Ipofisi

NUCLEI IPOTALAMICI

GnRH PULSE GENERATOR segnali nel SNC che causa la secrezione ritmica Il concetto di un generatore neuronale di segnali nel SNC che causa la secrezione ritmica di GnRH nel circolo portale ipofisario e la conseguente secrezione pulsatile di gonadotropine è stata ipotizzata e proposta già trenta anni fa. Consiste in un ritmico aumento di attività elettrica a partenza da multipi punti (neuroni) che sono invariabilmente sincrone con l’inizio della secrezione pulsatile di LH

GnRH pulse generator secrezione intermittente di GnRH ipotalamico • Il “GnRH pulse generator” ipotalamico regola la secrezione intermittente di GnRH ipotalamico nel circolo portale ipofisario e quindi modula la secrezione pulsatile di LH che è stata riconosciuta come determinante della funzione riproduttiva dei mammiferi. Così, vari stimoli e fattori interni, ed esterni, dapprima modificano l’attività elettrica del “GnRH pulse generator”, che a sua volta modifica i pattern pulsatili della secrezione di gonadotropine e, di conseguenza, influenza la funzione riproduttiva.

GnRH pulse generator Fattori che influenzano il “GnRH pulse generator” e l’avvio della pubertà: • Fattori genetici (early e late puberty hanno pattern familiari) • Crescita encefalo e corpo (peso?) • Attività SNC: neuroamine, imprinting, esposizione ad ormoni ed a stimoli sessuali, benessere psicolog. • Fattori ormonali: leptina, inibina, IGF-1, steroidi sessuali, oppioidi • Fattori esogeni: alimentazione, luce, benessere fisico e psicologico, stress, digiuno, attività fisica intensa

REGOLAZIONE CORTICO-IPOTALAMICA

REGOLAZIONE CORTICO-IPOTALAMICA

GnRH PULSE GENERATOR • Pulsatile administration of GnRH at the physiological frequency of one pulse/in, however, re-established the prelesion levels of LH and FSH. GnRH pulse generator plays but a permissive role in the regulation of the female reproductive cycle, with peripheral factors (notably the ovaries) being responsible for the timing of the phases of the menstrual cycle ("pelvic clock").

GnRH PULSE GENERATOR In addition, a number of neurotransmitters and neuropeptides modulate pulse generator activity. Some of them mediate the actions of steroid hormones while others mediate the inhibitory effects of environmental factors (e.g. "stress," severe excercise, caloric deprivation). GnRH pulse generator activity is also arrested during pregnancy and lactation. Intermittency of gonadotropin secretion is well conserved, having been described in most vertebrates. Although recent in vitro evidence suggests that the rhythmic signals may originate from the GnRH cells themselves, the actual hypothalamic Zeitgeber remains to be identified

REGIONE IPOTALAMICO-IPOFISARIA

Controllo neuroendocrino della secrezione di GnRH

ASSE IPOTALAMO-IPOFISI GHIANDOLE ENDOCRINE Distretti endocrini controllati dall’asse ipotalamo-ipofisi

SISTEMA FEED-BACK

RUOLO DELLA PROLATTINA Il controllo inibitorio che la dopamina (PIF) esercita sulla secrezione di prolattina, in alcune condizioni funzionali può venire a mancare con induzione di ipogonado- tropinemia per inibizio- ne sui nuclei ipotalamici (GnRH) e sull’ipofisi (FSH,LH).

Asse ipotalamo-ipofisi-gonadi Controllo della funzione ovarica Rappresentazione schematica della funzione intragonadica di inibina, activina, TGF e follistatina A B

OVAIO L’ovaio ha una funzione gametogenetica (produzione di ovociti) ed una endocrina (secrezione di estrogeni, progesterone ed androgeni). La prima comporta la produzione di un solo ovocita dopo due divisioni meiotiche, con lo scoppio del follicolo maturo. La seconda avvi- ene a livello del- la teca interna e delle cellule della granulosa del follicolo (teoria delle due cellule).

STEROIDOGENESI

AROMATIZZAZIONE DEGLI STEROIDI

Regolazione ormonale della funzione riproduttiva femminile