ANALGESICI, ANTIPIRETICI, ANTINFIAMMATORI FANS ANALGESICI, ANTIPIRETICI, ANTINFIAMMATORI Più di 100 specialità medicinali Tutte potenzialmente danno effetti collaterali importanti Molte sono equivalenti tra loro Possibile abuso (come analgesici) Sono inibitori della ciclossigenasi (Cox)

CICLOSSIGENASI ENZIMA BIFUNZIONALE:endoperossido sintetasi (AA PGG2) perossidasi (PGG2 PGH2) Attività comune a tutte le cellule Le tappe successive sono cellula-specifiche FANS INIBISCONO L’ATTIVITA’ DI ENDOPEROSSIDO SINTETASI COX1: costitutiva COX2: indotta dall’attivazione delle cellule infiammatorie

FANS: EFFETTI ANALGESICI PG (spt. PGE1 e PGE2) Sensibilizzazione terminazioni nocicettive ai mediatori dell’infiammazione Dolore avvertito anche in presenza di basse concentrazioni di bradichinina, 5-HT, ecc. Efficacia in : dolore proveniente da apparato muscolo-scheletrico, denti, dismenorrea, metastasi tumorali ossee, cefalea. Poco efficaci in dolore proveniente dai visceri cavi Indometacina, diflunisal, naproxene: efficaci anche in dolore non infiammatorio

FANS: EFFETTI ANTIPIRETICI Resetting del termostato ipotalamico Attivazione dei meccanismi fisiologici di dissipazione del calore Abbassano la temperatura corporea solo se era elevata Infiammazione Produzione di pirogeno endogeno (IL-1) Produzione di PGE nell’ipotalamo Aumento temperatura

FANS: EFFETTI ANTINFIAMMATORI Effetto principalmente sulle componenti dell’infiammazione in cui i prodotti dell’azione di COX2 giocano un ruolo importante: Vasodilatazione Edema Dolore Effetto controverso sull’accumulo di cellule Non effetto sul danno tessutale (produzione radicali liberi, rilascio enzimi lisosomiali) Il trattamento a lungo termine con FANS non altera il decorso delle malattie infiammatorie croniche Tranne, forse, fenilbutazone e sulindac: effetto anti-radicali liberi

EFFETTI INDESIDERATI COMUNI A TUTTI I FANS DISTURBI GASTRO-INTESTINALI Dispepsia, nausea, vomito, diarrea Sanguinamento (da minimo ad emorragia/perforazione) Rischio variabile per i vari farmaci MECCANISMI: Effetto irritante diretto sulla mucosa (spt. per os; spt. compresse) Mancata sintesi PG: riduzione gastroprotezione aumento secrezione acida alterazioni flusso ematico

EFFETTI INDESIDERATI COMUNI A TUTTI I FANS EFFETTI RENALI E CARDIOVASCOLARI Nefropatia da analgesici (nefrite cronica, necrosi papillare) Peggioramento ipertensione Insufficienza renale acuta: In pz. con disturbi del sistema renina-angiotensina ed adrenalina Reversibile con sospensione dei FANS Causata da inibizione sintesi PGE2 e PGI2: mancata compensazione vasodilatatoria Edema Ipercalemia Azione PG (PGE PGI): Vasodilatazione, inibizione azione ADH, inibizione riassorbimento Cl

EFFETTI INDESIDERATI COMUNI A TUTTI I FANS INTOLLERANZA AI FANS Rinite vasomotoria, edema angioneurotico, orticaria, asma bronchiale, shock anafilattico Per diversione dell’acido arachidonico verso la via della lipossigenasi REAZIONI CUTANEE Irritazioni, orticaria, fotosensibilità Massima frequenza con acido mefenamico e sulindac

EFFETTI INDESIDERATI COMUNI A TUTTI I FANS ALTRI EFFETTI Prolungamento del tempo di sanguinamento Azione tocolitica: prolungamento della gestazione Chiusura del dotto di Botallo Effetti epatici Effetti midollari

SALICILATI Acido acetilsalicilico Diflunisal Mesalamina Sulfosalazina (Acido salicilico) Acido acetilsalicilico Diflunisal Mesalamina Sulfosalazina Olsalazina

ACIDO ACETILSALICILICO FARMACOCINETICA Acido debole: non ionizzato a pH gastrico Idrolisi da parte di esterasi plasmatiche e tissutali: salicilato Metabolismo: ossidazione, coniugazione. 25% escreto inalterato Eliminazione renale, pH-dipendente Emivita: 4-15 h. Dose-dipendente (per parziale saturazione enzimi epatici): cinetiche di 1° e 0 ordine Effetto irreversibile: durata d’azione non direttamente correlata all’emivita

ACIDO ACETILSALICILICO USI TERAPEUTICI Analgesico Antipiretico Antinfiammatorio Antiaggregante piastrinico Mantenimento pervietà trapianti di vasi coronarici Prevenzione Ca colon

ACIDO ACETILSALICILICO EFFETTI COLLATERALI Effetti gastrointestinali Salicilismo (tossicità cronica): tinnito vertigini riduzione dell’udito (nausea, vomito) Irritazioni cutanee Peggioramento dell’asma Sindrome di Reye nei bambini con infezioni virali Eccitazione SNC Alterazione dell’emostasi

ACIDO ACETILSALICILICO EFFETTI COLLATERALI - Squilibri del bilancio acido-base Disaccoppiamento fosforilazione ossidativa Stimolazione centro del respiro ALCALOSI RESPIRATORIA (compensata da meccanismi renali: riduzione HCO3-) A dosi più alte: Depressione del centro del respiro ACIDOSI RESPIRATORIA SCOMPENSATA Acidosi metabolica (per interferenza con il metabolismo dei carboidrati)

ACIDO ACETILSALICILICO

ACIDO ACETILSALICILICO TRATTAMENTO DEL SOVRADOSAGGIO L’aspirina è causa frequente di avvelenamento accidentale nei bambini! Lavanda gastrica Carbone attivato Bicarbonato (mantenimento pH ematico tra 7,5 e 7,55; alcalinizzazione urine) Mantenimento diuresi elevata Impacchi di ghiaccio, spugnature di alcool, infusione di liquidi freddi Emodialisi

ACIDO ACETILSALICILICO CONTROINDICAZIONI Bambini con infezioni virali in atto Gravidanza Emofilia ed altre coagulopatie Ulcera peptica (controindicazione relativa) Gotta (effetto uricosurico presente solo a dosi molto elevate)

(Salazopirina) AMINOSALICILATI

SULFASALAZINA: FARMACOCINETICA 20%: assorbita nel tenue 80%: arriva al colon clivaggio da parte di flora batterica MESALAMINA SULFAPIRIDINA Assorbita al 25% Assorbita completamente Acetilazione

SITI DI RILASCIO DELLA MESALAMINA NEL TUBO G.E.

SULFASALAZINA: EFFETTI COLLATERALI Sono piuttosto comuni Febbre, Malessere generale Nausea, vomito Cefalea Diarrea Epigastralgia Deficit di folati (anemia megaloblastica, oligospermia) Reazioni allergiche/ idiosincrasiche: artralgie emolisi agranulocitosi,trombocitopenia, anemia aplastica reazioni cutanee s. Stevens-Johnson polmonite eosinofila s. lupoide neurotossicità

MESALAMINA: EFFETTI COLLATERALI Le nuove formulazioni di mesalamina sono meglio tollerate: Dispepsia Cefalea Reazioni cutanee Nefrotossicità (rara)

EFFICACIA DELLA MESALAMINA Pz con colite ulcerosa moderata o lieve in fase attiva Prevenzione delle ricadute nella colite ulcerosa Meno efficace nel morbo di Crohn (nel m. di Crohn sono più efficaci le nuove formulazioni rispetto alla sulfasalazina)

PARACETAMOLO (ACETAMINOFENE) Analgesico, antipiretico Non antinfiammatorio (non inibisce la COX in ambienti ricchi di perossidi) FARMACOCINETICA Buon assorbimento per os t1/2: 2-4 h Metabolismo: coniugazione ossidasi miste (metaboliti tossici)

PARACETAMOLO EFFETTI INDESIDERATI Scarsi a dosaggi terapeutici. Non irritazione gastrica. Non effetti sulle piastrine. Non alterazioni dell’equilibrio acido-base. Reazioni allergiche cutanee Nefropatia da analgesici A dosi tossiche: EPATOTOSSICITA’ anche fatale Si manifesta dopo 24-48 ore Primi sintomi: nausea, vomito Trattamento del sovradosaggio: lavaggio gastrico (se precoce) carbone attivato (se precoce) acetilcisteina e.v. metionina (per os)

DERIVATI DELL’ACIDO PROPIONICO

DERIVATI DELL’ACIDO PROPIONICO Generalmente meglio tollerati dell’aspirina IBUPROFENE t1/2: 2-4 h Effetti collaterali: G.I. (ma minori che con altri FANS) trombocitopenia cefalea sensazione di stordimento visione offfuscata ambliopia tossica ritenzione di liquidi

DERIVATI DELL’ACIDO PROPIONICO NAPROXENE t1/2: 14 h (anche 28 negli anziani) Inibizione della funzionalità leucocitaria Effetti collaterali: G.I. effetti S.N.C.: sensazione di stordimento cefalea sudorazione affaticamento depressione ototossicità

DERIVATI INDOLICI INDOMETACINA Ottimo antinfiammatorio. Buon analgesico ed antipiretico. Anche azione analgesica centrale? Inibizione della motilità leucocitaria USI TERAPEUTICI Malattie infiammatorie (A.R.) Artriti, artrosi, spondiliti anchilosanti Ipertermia del m. di Hodgkin (refrattaria agli altri FANS) Induzione della chiusura del dotto di Botallo Effetto tocolitico

DERIVATI INDOLICI INDOMETACINA FARMACOCINETICA Assorbimento rapido e completo 90% legame alle proteine plasmatiche Metabolismo epatico 20% eliminazione renale per secrezione tubulare probenecid-sensibile

DERIVATI INDOLICI INDOMETACINA TOSSICITA’ (si manifesta nel 35-50% dei pz. trattati a dosi abituali, 100-150 mg/die) Tossicità G.I.: anoressia, nausea, vomito, dolori addominali, ulcere peptiche, emorragie gastriche, perforazioni. Riportate anche pancreatiti. Tossicità S.N.C.: severa emicrania frontale, stordimento e confusione mentale. Meno frequenti depressione grave, psicosi, allucinazioni. Reazioni ematopoietiche: neutropenia e trombocitopenia Ipersensibilità: eruzioni cutanee, orticaria, asma, ecc.

DERIVATI INDOLICI SULINDAC Profarmaco: lo stomaco non è esposto ad alte concentrazioni di farmaco attivo. Meno gastrolesivo dell’indometacina. t1/2: 7 h (18 h il metabolita attivo) Effetti collaterali: G.I., S.N.C., cutanei ETODOLAC Tossicità simile al sulindac. Minori effetti G.I. Relativamente selettivo per la COX2 Utilizzato nell’analgesia postoperatoria

DERIVATI DELL’ACIDO ETEROARILACETICO TOLMETIN Meno efficace ma meglio tollerato dell’aspirina KETOROLAC Ottimo analgesico. Scarsamente antinfiammatorio Effetti collaterali: soprattutto S.N.C. (sonnolenza, confusione mentale, cefalea) Uso nel dolore post-operatorio e nel dolore cronico (anche neoplastico)

DERIVATI DELL’ACIDO ETEROARILACETICO DICLOFENAC Ottimo antinfiammatorio (anche per effetto diretto sui leucociti: riduzione acido arachidonico) Si accumula nel liquido sinoviale t1/2: 1-2 h (ma l’effetto dura più a lungo) Effetti collaterali: effetti G.I. aumento transaminasi (solitamente asintomatico) ritenzione di liquidi Trattamento a lungo termine di A.R., osteoartrite, spondilite anchilosante

DERIVATI PIRAZOLONICI FENILBUTAZONE FENAZONE (ANTIPIRINA) AMINOPIRINA PROPILFENAZONE (Saridon) DIPIRONE, METAMIZOLO (Novalgina, Nisidina) Rischio di agranulocitosi irreversibile!

PIROXICAM Emivita: 50 h Concentrazioni sinoviali simili a quelle plasmatiche Inibizione dell’attivazione leucocitaria Risposte terapeutiche massime dopo due settimane Meglio tollerata dell’indometacina. Effetti collaterali spt. G.I. Uso in terapia a lungo termine di A.R. ed osteoartrite

NIMESULIDE Selettività relativa per COX2. In realtà scarsa inibizione COX. Proprietà antiossidanti ed inibizione attivazione leucocitaria. Possibile uso anche in soggetti con ipersensibilità all’aspirina. [Abbastanza ben tollerato]. Effetti collaterali: G.I., S.N.C., cute Rischio di epatopatie per uso cronico!

Non

INIBITORI SELETTIVI DELLA COX2 CELECOXIB, ROFECOXIB, VALDECOXIB, ETORICOXIB, ecc. Frutto di drug design: sviluppo in base ai dati X-ray di COX2 Antinfiammatori, analgesici, antipiretici Efficacia antinfiammatoria simile a quella dei FANS non selettivi Altre indicazioni: Prevenzione Ca colon Prevenzione della malattia di Alzheimer?

RUOLO DELLA COX2 NEI TESSUTI NORMALI RENE (macula densa) Espressione indotta dalla restrizione sodica Ruolo nella regolazione della sodiemia, volemia, pressione arteriosa [topi COX2 -/- hanno gravi anomalie della funzione renale] ENDOTELIO 80% della produzione di PGI2 dipende dalla COX2 (mentre la produzione di TxA2 dipende dalla COX1)

RUOLO DELLA COX2 NEI TESSUTI NORMALI OVAIO L’inibizione della COX2 previene l’ovulazione TUBO GASTROENTERICO COX2 scarsamente espressa in individui sani, ma indotta dall’infezione con H. pilori, o in seguito ad infiammazione

LA COX2 E’ COINVOLTA IN PROCESSI FISIOLOGICI Inibizione della sintesi di prostaciclina da parte del celecoxib

ALCUNI FENOMENI INFIAMMATORI SONO MEDIATI DALLA COX1 COX2 selettivo L’inibizione della COX2 non riduce l’infiltrato leucocitario indometacina

ESPRESSIONE DELLA COX-2 NELL’ENDOTELIO DELLA CAROTIDE Controllo Post-legatura

INIBITORI SELETTIVI DELLA COX2 EFFETTI COLLATERALI Minore danneggiamento della mucosa gastrointestinale Dispepsia: ridotta ma non eliminata La tossicità renale è simile Non dati sufficienti rispetto all’asma bronchiale AUMENTO DEL RISCHIO CARDIOVASCOLARE Inibizione dell’ovulazione?

RISCHIO CARDIOVASCOLARE ED INIBITORI COX-2 (MI or stroke)

RISCHIO CARDIOVASCOLARE ED INIBITORI COX NON SELETTIVI