Cardiopatia ischemica Causata da mismatch tra domanda di O2/ offerta di O2 La causa più comune di diminuita offerta di O2 è l’aterosclerosi coronarica

Ischemia critica degli arti inferiori Claudicatio intermittens ATEROSCLEROSI: UN PROCESSO GENERALIZZATO E PROGRESSIVO Rottura/ fissurazione della placca e trombosi Angina instabile } ACS Stria lipidica Placca fibrosa Placca aterosclerotica Normale IM Ictus ischemico /TIA Ischemia critica degli arti inferiori Clinicamente silente Angina stabile Claudicatio intermittens Morte cardiovascolare Progredire dell'età

ATEROSCLEROSI E’ una malattia focale dello strato interno (tonaca intima) delle arterie di medio e grande calibro Può essere intesa come una malattia infiammatorio/fibrotica della parete interna arteriosa La lesione elementare dell’aterosclerosi (capace di corrispettivo clinico) è l’ateroma o placca, cioè una deposizione rilevata, focale, fibro-adiposa della parete arteriosa L’ateroma è costituito da un centro (core) lipidico (prevalentemente colesterolo) circondato da un cappuccio fibroso (cellule muscolari lisce, collageno, matrice extracellulare) Lo sviluppo dell’aterosclerosi è aggravato dai fattori di rischio (fumo, ipertensione, dislipidemia, diabete, ecc)

EPIDEMIOLOGIA DELL’ATEROSCLEROSI (Fonte: Relazione sullo Stato Sanitario del Paese 2000) Decessi per malattie cardiovascolari nell’anno 1997: 242.473 Decessi in persone >75 anni: 178.019 Decessi per malattie ischemiche del cuore: 74.545

Principali cause di morte nei paesi industrializzati (dati 1998) Causa % mil/morti uomo donna CAD 13.7 7.38 1 1 Ictus 9.5 5.11 2 2 App. respir. 6.4 3.45 3 3 HIV/AIDS 4.2 2.29 5 4 BPCO 4.2 2.25 4 7

ANDAMENTO DELLA MORTALITA’ CARDIOVASCOLARE

INCIDENZA DI CARDIOPATIA ISCHEMICA IN EUROPA 160 Males 140 Females 120 100 80 60 40 20 UK Germany Denmark Nl Sweden Spain Italy France

EPIDEMIOLOGIA DELL’ATEROSCLEROSI (Fonte: Relazione sullo Stato Sanitario del Paese 2000) Il numero di decessi per malattie cardiovascolari è in discesa negli ultimi anni Il numero di eventi cardiovascolari non fatali è in aumento Ciò è spiegabile con una insoddisfacente campagna sanitaria di prevenzione primaria

FISIOPATOLOGIA E CLINICA DELL’ATEROSCLEROSI

Sviluppo dell’aterosclerosi Disfunzione endoteliale Cellule Schiumose Strie Lipidiche Lesione Intermedia Placca Fibrosa Lesione/rottura complicata Ateroma Disfunzione endoteliale Prima decade Dalla terza decade Dalla quarta decade Muscolo liscio e collagene Trombosi, ematoma Crescita dovuta principalmente all’accumulo di lipidi Adattato da Stary HC et al. Circulation. 1995;92:1355-1374.

STRUTTURA DI UNA NORMALE PARETE VASALE

PATOGENESI DELL’ATEROSCLEROSI: La formazione della stria lipidica Rappresenta la prima alterazione della parete vasale nello sviluppo dell’aterosclerosi, ed è presente fin dalle prime decadi di vita. Si forma attraverso le seguenti tappe: Penetrazione di LDL nella tonaca intima della parete vasale Ossidazione e condensazione delle LDL (ox-LDL e AGEs) Stimolazione delle cellule endoteliali e muscolari a produrre citochine pro-infiammatorie che richiamano leucociti e monociti attraverso molecole d’adesione (VCAM-1) Penetrazione delle cellule mononucleate nell’intima richiamate da fattori chemiotattici (MCP-1) Trasformazione dei macrofagi in cellule schiumose per azione dell’MCS-F (perdita dell’autoregolazione) Formazione della stria lipidica

PATOGENESI DELL’ATEROSCLEROSI

PATOGENESI DELL’ATEROSCLEROSI: dalla stria lipidica alla placca stabile Se lo stimolo persiste la stria lipidica progredisce verso forme aterosclerotiche più complicate, la placca fibro-lipidica La trasformazione in placca è dovuta alla migrazione di cellule muscolari lisce che secernono matrice extracellulare e formano un cappuccio fibroso che separa il cuore lipidico dal lume vasale (PDGF, bFGF) IL-1 e TNF-> PDGF e bFGF Probabilmente stimoli meccanici (stress di parete) determinano la secrezione da parte dei macrofagi e delle piastrine di sostanza che stimolano la crescita delle cellule muscolari lisce La placca, a differenza della stria, protude nel lume vasale determinando un ostacolo al flusso coronarico

RIMODELLAMENTO VASCOLARE IN CORSO DI ATEROSCLEROSI

PATOGENESI DELL’ATEROSCLEROSI: dalla placca stabile alla placca instabile La instabilizzazione della placca è dovuta alla formazione di un trombo intraluminale Tale trombosi si sviluppa in presenza di una lesione o fissurazione della placca con conseguente esposizione intravasale di materiale protrombotico ed attivazione piastrinica La lesione della placca è probabilmente dovuta ad una degradazione del cappuccio fibroso per rilascio di enzimi proteolitici (metalloproteinasi) da parte dei macrofagi attivati

Aterosclerosi Coronarica

CLINICA DELL’ATEROSCLEROSI La instabilizzazione della placca non è correlata alle sue dimensioni In realtà la maggioranza degli infarti si verifica su stenosi inferiori al 50% non emodinamicamente significative (essendo queste le più numerose) Ciò spiega, sul piano clinico, i cosiddetti infarti a ciel sereno cioè in assenza di angina precedente Sul piano terapeutico ciò significa che i farmaci che curano l’angina non sono necessariamente efficaci nel prevenire morte, infarto e ictus

FISIOPATOLOGIA DELL’ATEROSCLEROSI LESIONE 1. STRIA LIPIDICA 2. PLACCA stabile 3. PLACCA instabile EQUIVALENTE CLINICO nessuno nessuno, angina da sforzo, ischemia silente angina instabile, infarto, ictus, morte improvvissa MECCANISMO stenosi vasale, riduzione del flusso miocardico trombosi, occlusione completa del vaso

Ischemia critica degli arti inferiori Claudicatio intermittens ATEROSCLEROSI: UN PROCESSO GENERALIZZATO E PROGRESSIVO Rottura/ fissurazione della placca e trombosi Angina instabile } ACS Stria lipidica Placca fibrosa Placca aterosclerotica Normale IM Ictus ischemico /TIA Ischemia critica degli arti inferiori Clinicamente silente Angina stabile Claudicatio intermittens Morte cardiovascolare Progredire dell'età

DISFUNZIONE ENDOTELIALE E ATEROSCLEROSI Nell’aterosclerosi il funzionamento dell’endotelio è anormale, a causa di uno sbilanciamento tra sostanze vasocostrittrici (endotelina) e vasodilatanti (ossido nitrico) a favore delle prime Le coronarie aterosclerotiche rispondono in maniera paradossa, cioè contraendosi, agli stimoli vasodilatatori (come l’acetilcolina) La disfunzione endoteliale gioca un ruolo rilevante nella patogenesi dell’aterosclerosi e costituisce un fattore di rischio per lo sviluppo di eventi ischemici La disfunzione endoteliale si osserva in una serie di patologie e condizioni associate ad un aumento del rischio cardiovascolare

Al Suwaidi et al. Circulation 2000 Cardiac Adverse Events (%) RISCHIO DI EVENTI CARDIOVASCOLARI IN INDIVIDUI APPARENTEMENTE SANI IN RELAZIONE ALLA DISFUNZIONE ENDOTELIALE Al Suwaidi et al. Circulation 2000 p < 0.05 Cardiac Adverse Events (%) Normal Moderately Abnormal Severely Abnormal Endhotelial Function

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Manifestazione cliniche della cardiopatia ischemica Angina stabile Ischemia silente Angina instabile NSTEMI STEMI (infarto miocardico acuto) Morte improvvisa Angina stabile

Angina stabile dolore localizzato in regione retrosternale dovuto ad ischemia miocardica tipicamente precipitato da sforzo fisico o stress emotivo di breve durata alleviato dal riposo o TNG talora irradiato

Etiopatogenesi Aterosclerosi coronarica con alterazioni critiche Altre possibili cause: anomalie congenite stenosi aortica cardiomiopatia ipertrofica crisi ipertensiva anemia severa distiroidismo febbre tachicardia

Fisiopatologia discrepanza tra apporto di O2 e necessità del miocardio che genera ischemia transitoria e reversibile

Riserva coronarica Consumo di O2 aumenta di 5-6 volte durante l’esercizio fisico per: Incremento frequenza cardiaca Inotropismo Tensione parietale A livello miocardico l’estrazione dell’O2 è già circa massimale in condizioni di riposo, pertanto un aumento delle richieste dipende solo da un incremento di flusso Stenosi > 50% (del diametro)-75% (superficie) nella coronaria: la riserva coronarica è già in parte sfruttata in condizioni basali, pertanto sotto sforzo il vaso non potrà adeguare il proprio flusso alle richieste metaboliche.

Classificazione dell’angina stabile (Canadian Cardiovacular Society) Sforzi intensi Sforzi moderati Sforzi lievi Qualunque attività, anche a riposo

Epidemiologia Aumenta con l’età Prevalenza 2-5% a 5 anni Più frequente nel sesso maschile Aumenta con l’età Prevalenza 2-5% a 5 anni 11-20% a 75-80 anni

Diagnosi Anamnesi: - qualità, durata, modalità di insorgenza e cessazione, irradiazioni del dolore - equivalenti anginosi (dispnea, astenia, cardiopalmo e sincope) - valutazione dei fattori di rischio (probabilità pre-test) Esame obiettivo: poco significativo!!! Segni di attivazione vagale o simpatica, 3o o 4o tono, soffio sistolico da insufficienza mitralica

Scintigrafia miocardica Esami strumentali ECG basale ECG da sforzo Test di Holter Eco stress Scintigrafia miocardica Coronarografia

Esami strumentali ECG basale: normale in >50% dei casi altrimenti: IVS BBS BBD alterazioni tratto ST onde Q

Scintigrafia miocardica Esami strumentali ECG basale ECG da sforzo Test di Holter Eco stress Scintigrafia miocardica Coronarografia

Esami strumentali ECG da sforzo: sensibilità 56-81% specificità 72-96% Semplice, poco costoso, offre anche informazioni funzionali

Scintigrafia miocardica Esami strumentali ECG basale ECG da sforzo Test di Holter Eco stress Scintigrafia miocardica Coronarografia

Esami strumentali Test di holter: utile per valutare il carico ischemico giornaliero e gli eventuali episodi di ischemia silente

Scintigrafia miocardica Esami strumentali ECG basale ECG da sforzo Test di Holter Eco stress Scintigrafia miocardica Coronarografia

Esami strumentali Eco-stress: documenta alterazioni della motilità regionale in corso di ischemia indotta da vari tipi di stressor (dobutamina, dipiridamolo, esercizio, pacing)

Scintigrafia miocardica Esami strumentali ECG basale ECG da sforzo Test di Holter Eco stress Scintigrafia miocardica Coronarografia

Esami strumentali Scintigrafia miocardica: la somministrazione di traccianti radioattivi indica la presenza di difetti di perfusione dovuti ad ischemia.

Scintigrafia miocardica Esami strumentali ECG basale ECG da sforzo Test di Holter Eco stress Scintigrafia miocardica Coronarografia

Esami strumentali Coronarografia: permette di identificare la sede anatomica, l’entità e la diffusione delle placche coronariche

Prognosi Buona: mortalità 1.5-2% annua IMA non fatale 1% annuo Fattori prognostici negativi: - disfunzione VS - malattia trivasale o TC - instabilizzazione del quadro clinico

Terapia Riduzione dei fattori di rischio (fumo, colesterolo, ipertensione, diabete, obesità…) Farmaci: -antiaggreganti -beta-bloccanti -calcio-antagonisti -nitroderivati -ipolipemizzanti Rivascolarizzazione -by-pass -PTCA