Focus sul Carcinoma della Mammella: Ruolo delle Antracicline Chieti, 11 dicembre, 2012

Anthracycline’s History The history of doxorubicin can be traced back to the 1950s, when Farmitalia finded anticancer compounds from soil-based microbes. A soil sample was isolated from the area near Castel del Monte, a 13th century castle. A strain of Streptomyces peucetius which produced a bright red pigment was isolated, and an antibiotic was produced from this bacterium that was found to have good activity against murine tumors. Since a group of French researchers discovered the same compound at about the same time, the two teams named the compound daunorubicin, combining the name Dauni, a pre-Roman tribe that occupied the area (Apulia, Foggia) where the compound was isolated, with the French word for ruby, rubis, describing the color.

Antracicline: indicazioni e limiti – 1 Le Antracicline hanno un ruolo chiave nel trattamento di molte malattie neoplastiche; Sono farmaci utilizzati da più di 40 anni; ma rimangono farmaci "evergreen" Minotti G et al. Pharmacol Rev 2004

Antracicline: indicazioni e limiti – 2 # La somministrazione cronica di Antracicline induce una cardiomiopatia e uno scompenso cardiaco congestizio solitamente refrattari alla terapia medica classica; # Gli analoghi di seconda generazione come l’Epirubicina presentano miglioramenti dell’indice terapeutico, ma non diminuiscono il rischio di indurre cardiomiopatia. Minotti G et al. Pharmacol Rev 2004

Antracicline: indicazioni e limiti – 3 La cardiotossicità è esponenzialmente dose-dipendente con una incidenza media di CHF < 5,0% per 450 mg/mq (DOXO) e 900 (EPI); Singoli eventi di CHF sono stati osservati a partire da dosaggi cumulativi di 300 mg/mq di DOXO e 550 mg/mq per EPI; Le strategie di limitazione del dosaggio negli attuali schemi di trattamento adiuvante del ca. mammario (da 240 a 360 mg/mq) hanno ridotto l’incidenza di CHF all’1,6% (2,1% quando la Doxo è combinata con Paclitaxel).

Anthracycline-Induced Cardiotoxicity • The number of long-term survivors of cancer is increasing; • By 2015: 1 of every 200 adults may be a survivor of malignant disease; • Many will have been exposed to anthras.

Cumulative probability of developing doxorubicin-induced chronic heart failure Barrett-Lee PJ, Ann Oncol 2009, 20: 816–827

Incidence of Herceptin-related cardiac events in EBC trials Arm N Asymptomatic Severe Cardiac LVEF decline CHF, % death, n HERA H 1 year 1,678 3.0 0.6 0 HERA AC PH 947 NR 3.8CUM (5 yrs) 0 NCCTG N9831 AC PH 570 NR 3.3CUM (3yrs) 0 BCIRG 006 AC PH 1,068 18 1.9 0 DCarboH 1,056 8.6 0.4 0 Modificato da: Slamon et al 2006; Rastogi et al 2007; Suter et al 2007; Perez et al 2008

Are Anthracyclines necessary? L’aggiornamento 2005-06 degli studi randomizzati EBCTCG conferma l’efficacia della CHT adiuvante contenente antracicline, rispetto al CMF, con un vantaggio in DFS a 10 anni del 4,7% ed in OS del 4,6%. Il vantaggio in OS è maggiore nelle pazienti ER- rispetto a quelle ER+ (6,1% vs. 4,1% ).

15-yr recurrence 15-yr mortality from the EBCTCG (2005) EBCTCG Lancet, 2005

Which Anthracycline-based regimen ? Three-drug regimens CAF > CMF ± Tam (INT 0102) CEF > CMF (NCIC-CTG) Sequential regimen E  CMF > CMF (NEAT-SCTBG BR9601) Two-drug regimens AC = CMF TAM (NSABP B-15, B-23) EC and hEC = CMF (Belgian trial)

Meccanismo d’azione delle Antracicline Intercalazione DNA Inibizione Topoisomerasi II Formazione di Radicali liberi La formazione di radicali liberi è la principale causa di cardiotossicità!

Si riteneva che l’effetto citotossico principale della doxorubicina dipendesse dalla sua capacità di intercalare il DNA Tale effetto è vero ad alti dosaggi

DOXORUBICINA Chinone E’ costituita da un gruppo planare tetraciclico cromoforo (aglicone) legato ad un aminozucchero (daunosamina).

Formazione di radicali liberi Doxo ‘‘reactive oxygen species’’ (ROS) Radicale superossido SuperOssido Dismutasi (SOD) + + 2H + Perossido d’idrogeno Fe + Radicale ossidrile (molto tossico) 1 + Ossigeno singoletto

Effetto citotossico dei ROS Ossidazione gruppi sulfidrilici proteine di membrana, enzimi Perossidazione lipidi di membrana trasformazione dei grassi poli-insaturi in aldeidi e conseguente alterazione della permeabilità delle membrane mitocondriali e sarcoplasmatiche Inoltre….

Il miocardio è molto sensibile ai ROS perché manca di sistemi antiossidanti + 2H 1. SuperOssido Dismutasi: 2. Catalasi: + 2 3. Glutatione (GSH)-Perossidasi: 2GSH + GSSG

Vacuolizzazione, perdita miofibrille controllo Doxorubicina Vacuolizzazione, perdita miofibrille

Sul piano clinico-patologico la tossicità cardiaca da antraciclina si presenta come una cardiomiopatia dilatativa

La cardiotossicità è dose-dipendente 100 90 80 70 MD Anderson 60 Per dosi < 450 mg/mq l’incidenza è circa 1% Scompenso cardiaco (% pts) 50 40 Von Hoff 30 20 10 100 200 300 400 500 600 700 800 900 Dose cumulativa di doxorubicina (mg/m2) Ewer MS, Benjamin RS, J Cardio Fail 2005; 11

Dose cumulativa raccomandata Dose soglia (mg/mq) - Doxorubicina 450-550 - Epirubicina 850-1000 - Daunomicina 500-600

Altri fattori di rischio di cardiotossicità Cardiopatie preesistenti Ipertensione arteriosa non controllata Età avanzata Concomitante radioterapia sull’area cardiaca Schema di infusione del farmaco (bolo vs infusione lenta)

Come prevenire la cardiotossicità da antracicline? Selezione dei pazienti Impiego di agenti chelanti il ferro (Dexrazoxane) Antracicline liposomiali

Dati incerti sulla diminuzione dell’efficacia della terapia Dexrazoxane Riduce il danno da antracicline rimuovendo il ferro dalla transferrina, ferritina e dai complessi ferro-antraciclina ma……… Dati incerti sulla diminuzione dell’efficacia della terapia van Dalen EC, Cochrane Database Syst Rev 2008; Jones RL, Expert Rev Cardiovasc Ther, 2008

Doxorubicine liposomiali Si distribuiscono prevalentemente nei tessuti ricchi di macrofagi Rilascio graduale del farmaco Scarsa diffusione attraverso i vasi cardiaci Formulazioni disponibili –Doxorubicina liposomiale (MYOCET) liposomiale pegilata (CAELYX) Diametro 150 nm Diametro 80 nm

In studi randomizzati di fase III: - Antracicline liposomiali significativamente meno cardiotossiche della doxorubicina convenzionale nel trattamento di pazienti con carcinoma mammario metastatico; - Uguale attività antitumorale

Lifetime dose of doxorubicin to a cardiac event Batist G, JCO 2001 * *Median cumulative dose at onset Cardiotoxicity was defined as a decrease in resting LVEF of ≥ 20 ejection fraction (EF) units from baseline to a final value of ≥50%, or a decrease of ≥10 EF units from baseline to a final value of less than 50%, or clinical evidence of CHF.

Lifetime dose of doxorubicin to a cardiotoxicity endpoint Harris L, Cancer 2002 Doxorubicin (Dox) vs Myocet (D-99) * *Median cumulative dose at onset

Clinical and subclinical heart failure: conventional doxorubicin vs liposomal-encapsulated doxorubicin (myocet) Copyright © 2009 The Cochrane Collaboration. Published by JohnWiley & Sons, Ltd

CONCLUSIONE Le Antracicline liposomiali sono da preferirsi alle antracicline convenzionali nel trattamento dei pazienti con carcinoma mammario metastatico e rischio cardiaco (compreso l’uso del trastuzumab per i tumori HER2 positivi); E’ probabile che le antracicline liposomiali abbiano la stessa efficacia delle antracicline convenzionali nel trattamento adiuvante del carcinoma mammario, ma al momento non sono disponibili studi clinici randomizzati (E’ in corso un trial clinico GERICO 06/0502 in donne >70 aa con tumori HR-).

Appropriatezza prescrittiva delle antracicline nel trattamento del carcinoma della mammella Maurizio Belfiglio Unità di Epidemiologia Clinica dei Tumori Consorzio Mario Negri Sud Chieti, 11 giugno 2009

L’esempio delle Antracicline CATEGORIA ATC Via somm. NOTA D'INDIRIZZO Classe rimb. L01DB Antracicline e sostanze correlate L01DB01 Doxorubicina ev Estensione di indicazione relativa ad usi consolidati. Vedi All.1, All. 2 e 3, Legge 648/96. HOSP1 Doxorubicina liposomiale peghilata Utilizzo esteso al Linfoma di Hodgkin e non Hodgkin, al carcinoma della mammella inizialmente non operabile o metastatico all'esordio (stadio III B-IV) e nel Mieloma Multiplo in associazione a Velcade e Talidomide (in attesa di ratifica dall'AIFA). Estensione di indicazione relativa ad usi consolidati. Vedi All.1 Legge 648/96. L'utilizzo è particolarmente indicato nei pazienti con elevato rischio cardiologico Doxorubicina citrato liposomiale Utilizzo esteso al Linfoma di Hodgkin e non Hodgkin, al carcinoma della mammella inizialmente non operabile o metastatico all'esordio (stadio III B-IV) e nel Mieloma Multiplo in associazione a Velcade e Talidomide (in attesa di ratifica dall'AIFA). Estensione di indicazione relativa ad usi consolidati. Vedi All.3 , Legge 648/96. L'utilizzo è particolarmente indicato nei pazienti con elevato rischio cardiologico L01DB03 Epirubicina Estensione di indicazione relativa ad usi consolidati. Vedi All.1, Legge 648/96.

Come comportarsi nelle donne con rischio cardiaco e in terapia adiuvante? Quale rispetto delle raccomandazioni?

Grazie per l’attenzione! Anthracyclines