Ruolo degli Inibitori dell’Angiogenesi Mediterranean School of Oncology Chieti, 7 Aprile 2011 Il Carcinoma del Colon-Retto Metastatico: Ruolo degli Inibitori dell’Angiogenesi A. Nuzzo Oncologia Medica, Lanciano-Vasto ASL 2 Abruzzo

Angiogenesi: processo multifasico che genera nuovi vasi sanguigni dal pre-esistente letto vascolare

L’angiogenesi è coinvolta nella formazione, crescita e metastatizzazione tumorale Ruolo dell’angiogenesi nei diversi stadi della progressione tumorale Stadio Premaligno Tumore Maligno Crescita Tumourale Invasione Vascolare Micrometastasi Dormienti Comparsa metastasi (Tumore non vascolarizzato) (Switch angiogenico) (Tumore (Cellule tumorali intravasali) (Seeding in organi distanti) (Angiogenesi secondaria) Poon RT, et al. J Clin Oncol 2001;19:1207–25

Ipotesi di Folkman (1971) ‘In assenza di vascolarizzazione, i tumori solidi rimangono quiescenti e con un volume limitato a 2–3 mm3 dalla incapacità limitata dell’ossigeno e dei nutrienti di diffondere nel tumore’ Folkman J. N Engl J Med 1971; 285:11826

Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) La famiglia VEGF include 6 membri: VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E, PIGF Il mediatore più importante dell’angiogenesi tumorale è il VEGF-A, una glicoproteina omodimerica

Migrazione – Permeabilità - Proliferazione - Sopravvivenza VEGF e recettori Migrazione – Permeabilità - Proliferazione - Sopravvivenza Linfangiogenesi – P P– VEGF-A VEGF-B PlGF VEGFR-1 VEGF-A VEGFR-2 VEGF-C VEGF-D VEGFR-3 Angiogenesi VEGF-E Ferrara N. Nat Med 2003;9:669–76

Razionale d’impiego degli inibitori dell’angiogenesi Prevenzione dell’angiogenesi tumorale: inibizione della crescita tumorale e della metastatizzazione B) Riduzione della vascolarizzazione tumorale e normalizzazione della permeabilità vascolare e della pressione interstiziale: migliore penetrazione degli agenti chemioterapici nel tumore C) Induzione di regressione vascolare: possibilità di rendere il tumore “dormiente”

inibitori dell’angiogenesi Anticorpi monoclonali antiVEGF (bevacizumab) Inibitori TK selettivi VEGFR multitarget

Bevacizumab (BEV, rhuMab anti-VEGF) Sviluppato dall’anticorpo murino A4.6.1 93% umano, 7% murino Affinità per VEGF simile all’anticorpo murino Lega VEGF umano ma non VEGF murino Non induce risposte immuni nell’uomo Non tossicità additiva con chemioterapia Anticorpo monoclonale ricombinante umanizzato anti-VEGF Lega con alta affinità tutte le isoforme di VEGF-A

Bevacizumab: meccanismo d’azione No angiogenesi Tumore No legame Secrezione VEGF Complessi Bevacizumab + VEGF

Studi preclinici Anticorpi monoclonali anti VEGF inibiscono la crescita tumorale nei topi (Kim et al. 1993; Melnik et al. 1996) In un modello sperimentale murino di metastasi epatiche bloccando il VEGF con l’anticorpo monoclonale A.4.6.1 le metastasi epatiche si riducono di taglia e di numero (Warren et al. 1995) Modelli preclinici hanno suggerito un effetto sinergistico della combinazione tra anticorpi anti VEGF e la chemioterapia o la radioterapia (Klement et al. 2000, Lee et al. 2000; Kozin et al. 2001)

BEV: studi di Fase I BEV è stato somministrato in sicurezza senza tossicità dose limitante sino a dosi di 10 mg/kg BEV è stato ben tollerato Dosi ≥ 0,3 mg/kg hanno un’emivita analoga a quella di altri monoclonali umanizzati (21 gg) Margolin et al JCO 2001; Gordon et al. JCO 2001

Effetti del Bevacizumab sulla vascolatura tumorale umana: disegno studio fase I Direct evidence that the VEGF-specific antibody bevacizumab has antivascular effects in human rectal cancer C.G. Willet - Nature Medicine 2004 Avastin 5 mg/kg Avastin 5 mg/kg + 5-FU i.c. + Radioterapia Patienti con ca rettale primario e non metastatico (n=6) Chirurgia 2 settimane 3 volte ogni 2 settimane Sangue/urine TAC funzionale/PET Endoscopia Biopsia tumorale Willett CG, et al. Nat Med 2004;10:145–7

Effetti di Avastin sulla vascolatura tumorale umana:  flusso e volume sanguigno Willett CG, et al. Nat Med 2004;10:145–7

Effetti di Avastin sulla vascolatura tumorale umana:  densità microvascolare (MVD) Willett CG, et al. Nat Med 2004;10:145–7

Effetti di Avastin sulla vascolatura tumorale umana:  pressione interstiziale Misurazione endoscopica della IFP Willett CG, et al. Nat Med 2004;10:145–7

BEV +FU/LV in I linea: studi fase II Studi di Fase II Schedule N° OS (mesi) TTP RR Kabbinavar et al. 2003 FU/LV FU/LV + BEV 5mg/kg FU/LV + BEV 10mg/kg 36 35 33 13,8 21,5 16,1 5,2 9 7,2 6 (17%) 14 (40%) 8 (24%) Kabbinavar et al. 2005 105 104 12,9 16,6 NS 5,5 9,2 p 0,0002 15,2% 26%

IFL-placebo vs IFL-Bev in I linea: fase III Hurwitz et al. NEJM 2004 IFL-placebo vs IFL-Bev in I linea: fase III Hurwitz et al. NEJM 2004

IFL-placebo vs IFL-Bev in I linea: fase III (Hurwitz et al. NEJM 2004) IFL Plac. BEV RO 34,8% 44.8% PFS 6,2 10,6 P< 0,001 OS 15,6 20,3 26-2-2004: FDA approva Bev in I linea nel CCR avanzato

Giancarlo Peretti, 2010

BEV + FOLFIRI in I linea: fase IV (Sobrero et al. , Oncology 2009) N° paz. 209 PFS m 11,1 mesi OS m 22,2 mesi RO 53,1% DC 85,6%

BEV + CT OXA-based in I linea Studio NO 16966: Fase III dis. 2X2 (Saltz et. al. JCO 2008) N° 1401 XELOX+BEV N° 350 ITT 350 XELOX+ Plac. N° 350 ITT 350 FOLFOX+ BEV N° 351 ITT 351 FOLFOX+ Plac. N° 350 ITT 349

BEV + CT OXA-based in I linea Studio NO 16966 (Saltz et. al. Jco 2008) PFS mesi XELOX/FOLFOX + BEV 9.4 XELOX/FOLFOX + Placebo 8,0 HR 0,83 P = 0,0023 (RR: 38% both arms)

BEV + CT OXA-based in I linea Studio NO 16966 (Saltz et. al. Jco 2008) OS mesi XELOX/FOLFOX + BEV 21.3 XELOX/FOLFOX + Placebo 19,9 HR 0,89 P = 0,0769 only 29% and 47% of bevacizumab and placebo recipients, respectively, were treated until progression

Studio osservazionale 1965 pazienti arruolati per valutare sicurezza ed efficacia BEV + FOLFOX 26% BEV + FOLFIRI 29% BEV + XELOX 18% BEV + FU/capecitabina 15% Overall PFS: 10,8 mesi Overall OS: 22,7 mesi BEV + FOLFIRI vs BEV + FOLFOX: 23,7 vs 25,9 mesi (NS) Ann Oncol 2009

Continuazione di BEV dopo PD con I linea a base di BEV

Continuazione di BEV dopo PD con I linea a base di BEV

BEV ed anziani Nel registro BRiTE 896 di 1953 pazienti  65 aa (533 65-74 aa; 363  70 aa; 161 80 aa) PFS < 65 aa: 10,4 mesi PFS  65 aa: 10,1 mesi Safety paragonabile, a parte rischio leggermente maggiore per TEA (basso PS e precedente storia di TEA) L’analisi multivariata ha evidenziato che la minore OS dei pazienti  65 aa è correlata al peggiore PS, al sottoesposizione a CT o ad altre terapie dopo la prima progressione. Kozloff et al Oncology 2010

BEV + CT in II linea: fase III (studio ECOG-E3200, Giantonio et al BEV + CT in II linea: fase III (studio ECOG-E3200, Giantonio et al., JCO 2007) 829 pts dopo fallimento di CT di I linea con IRI-FU-FA RR % PFS mesi OS mesi FOLFOX + BEV 22,7 7,3 12,9 FOLFOX 8,6 4,7 P < 0,0001 10,8 P = 0,0011 BEV 3,3 2,7 10,2

BEV + CT con FU bolo/ic in III linea dopo fallimento di CT OXA ed IRI-Based Fase II multicentrico N° pazienti: 350 Analisi di efficacia dopo i primi 100: RO 4% (1% ad una review indipendente) PFS mediana 3,5 mesi OS mediana 9 mesi Conclusioni: trattamento inefficace Chen et al., JCO 2006

Inibizione duale VEGFR + EGFR: BEV + CET BOND-2: fase II randomizzato Saltz et al. JCO 2007 BEV + Cetuximab (CET) +/- Irinotecano (IRI) N° RR % TTP mesi OS mesi BEV + CET + IRI 43 37 7,3 14,5 BEV + CET 40 20% 4,9 11,4

Inibizione duale VEGFR + EGFR: BEV + Panitumumab/CET (altri studi) PACCE: BEV + FOLFOX o FOLFIRI +/- Panitumumab Con aggiunta di Panitumumab peggiorano PFS e tossicità (Orlando 2008) CAIRO II: XELOX+BEV +/- CET Con aggiunta di CET peggiorano PFS ed alcune tossicità (ASCO 2008) effetti detrimentali se KRAS mutato nessun vantaggio in KRAS wt CALGB 80405: FOLFOX o FOLFIRI + CET o + BEV o + CET e BEV (in corso; emendato per arruolare solo pazienti KRAS wt)

Profilo di sicurezza di BEV Evento avverso % Ipertensione qualunque grado 11-32 Ipertensione G3-G4 3,8-25 Proteinuria qualunque grado 10-38 Proteinuria G3-G4 0-1,1 Sanguinamenti (sp. epistassi) 30-53 Sanguinamenti G3-G4 0-9,4 Eventi tromboembolici arteriosi 1-10 Perforazioni gastrointestinali 0,3-2 Ritardo riparazione ferite 1,3-3,7 Leucoencefalopatia posteriore reversibile < 0,1 Putillath et al. 2009

Ipertensione Hurwitz et. al 2004: 22,4% ; G3 11%; G4 0-1% Meccanismi non chiari: possibili alterazioni via dell’ossido nitrico e del sistema renina-angiotensina Può manifestarsi a qualunque distanza da inizio BEV PA va testata prima di ogni ciclo e monitorata a domicilio Se G2 anti-ipertensivo orale (ACE-inibitore o calcio-antagonista o diuretico o betabloccante) Se G3 aumentare dosaggi o praticare terapia di associazione Se G4 (crisi ipertensiva) sospendere BEV

Proteinuria Potrebbe essere collegata agli effetti del VEGF sui capillari dei glomeruli renali Controllo urine (dipstick o microscopico) basale e durante trattamento. Se proteinuria 2+ → proteinuria 24 hh Se proteiunuria 2gr/24 hh stop BEV fino a <2gr/24 hh Se proteinuria con ipertensione valutare ACE inibitori in primis come trattamento antiipertensivo Se insorge sindrome nefrosica (0,5%) stop BEV È utile ripetere un esame urine prima di ogni somministrazione di Bevacizumab?

Tromboembolismi arteriosi (TEA) e venosi (TEV) Rischio di TEA maggiore in pazienti sopra i 65 aa e con storia di pregressi TEA (in questi pazienti valutare rapporto rischio/beneficio) L’uso profilattico di aspirina a basse dosi e la TAO in caso di TEV appaiono sicuri Se TEV life-threatening sospendi BEV Dopo pregresso TEA aspettare almeno 6 mesi prima di intraprendere BEV Se TEA in corso di BEV sospendere BEV

Sanguinamenti I più comuni sono epistassi autolimitanti (46%) I più significativi sono gastrointestinali (6%) Sanguinamenti da membrane mucocutanee in 20-40% Sospendere BEV se sanguinamenti che richiedono intervento medico Nel registro BRiTE eventi seri in 2,5% paz. non essendo esclusi pazienti con terapia antiaggregante (11%) e scoagulati (6,8%) Pazienti con recente emottisi o con metastasi SNC (solitamente esclusi dai trial) non dovrebbero essere trattati con BEV

Complicanze nella riparazione delle ferite Deiscenze, ecchimosi, sanguinamenti Pazienti sottoposti a chirurgia entro 14 gg dall’impiego di BEV sono a più alto rischio di complicanze BEV non dovrebbe essere intrapreso entro i 30 gg da chirurgia maggiore Interventi di elezione dovrebbero essere pianificati a 6-8 settimane da BEV (sola CT può essere intrapresa 2-3 settimane prima di Chir.) BEV dovrebbe essere sospeso in caso di complicazioni come fistole o deiscenze o se si sviluppa un ascesso intraaddominale

Perforazioni gastrointestinali Si verificano nell’1,5-2,4% dei casi e sono associate con la più alta mortalità BEV correlata. Maggior rischio nei pazienti con T in sede, precedente RT per ca. retto, storia di uso prolungato di FANS (1 mese), ulcera peptica, diverticolosi e precedente chirurgia G.I. In caso di sospetto ricorso immediato ad imaging radiologico. Ev. intervento come e quando appropriato (mortalità 12-30%) Pazienti con malattia peptica attiva dovrebbero essere trattati con inibitori di pompa o anti-H2 Stop BEV in caso di perforazione GI

marker predittivi di efficacia Ipertensione arteriosa Osterlund et al, Br J Cancer 2011 Cellule endoteliali circolanti Ronzoni et al, Ann Oncol 2010 VEGF-1 circolante Duda et al, Oncologist 2010 Polimorfismi del gene VEGF Formica et al, Int J Colorectal Dis 2011

oltre il bevacizumab Edoardo Biondi

Altri farmaci antiangiogenetici Inibitori selettivi delle VEGFR TK (I) Vatalanib (PTK/ZK): inibitore orale di tirosin-chinasi VEGFR- 1, -2 e -3 CONFIRM-1 (fase III placebo contr.): FOLFOX ± vatalanib in I linea (ca. 1200 pazienti: modico aumento PFS non confermato ad un’analisi indipendente). CONFIRM-2: FOLFOX ± vatalanib in IRI-refrattari (in 855 pazienti aumento PFS, non OS) Hecht et al, ProcAsco 2005 Koehne et al, ProcAsco 2006)

Altri farmaci antiangiogenetici Inibitori selettivi delle VEGFR TK (II) Cediranib (AZD2171): inibitore orale multichinasico (VEGFR-1, -3; PDGFR-I; FGFR-1; c-KIT; RET; B-RAF) HORIZON I (fase II rand. CED+FOLFOX vs BEV+FOLFOX in CCRm pretrattato: attività paragonabile) In corso studi in I linea: HORIZON II (fase III CED+FOLFOX/XELOX vs sola CT) HORIZON III (fase II-III CED+FOLFOX vs BEV+FOLFOX) Cunningham et al, ProcASCO 2008

Altri farmaci antiangiogenetici Inibitori multitarget TK con attività anti-VEGFR I Sorafenib: inibitore orale di VEGFR, PDGFR e Raf In corso trial con Sorafenib, CET + IRI in CCRm Sunitinib: inibitore orale di VEGFR, PDGFRb, c-Kit e Flt3 In corso in I linea: fase II rand. FOLFOX + Sunitinib vs FOLFOX + BEV fase III FOLFIRI +/- Sunitinib

Altri farmaci antiangiogenetici Inibitori multitarget TK con attività anti-VEGFR II Motesanib: inibitore orale di VEGFR, PDGFR e c-Kit In corso trial con FOLFOX/FOLFIRI + panitumumab e motesanib Axitinib: inibitore orale TK di VEGFR-1,-2,-3, PDGFR e c-Kit Trial in combinazione con FOLFOX ± BEV

problemi Mancanza un biomarker predittivo validato per i farmaci antiangiogenetici Gli effetti tossici non correlano con l’efficacia del farmaco La “financial toxicity” dei farmaci biologici può essere un problema quando le risorse sono limitate

Clodoveo Masciarelli grazie