Treatment of androgen suppression adverse effects: metabolic syndrome Baldelli Roberto Unità Operativa Dipartimentale di Endocrinologia

Trattamenti oncologici: due tipi di end points Unità Operativa di Endocrinologia Trattamenti oncologici: due tipi di end points Effetti del trattamento sulla neoplasia: risposta completa risposta parziale durata della risposta Effetti del trattamento sul paziente: tempo alla progressione sopravvivenza qualità della vita

….. PAZIENTI ONCOLOGICI ….. Unità Operativa di Endocrinologia ….. PAZIENTI ONCOLOGICI ….. Impatto della malattia Impatto del trattamento

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Fatigue: contributing factors Unità Operativa di Endocrinologia Fatigue: contributing factors La “fatigue” è una sindrome che affligge un gran numero di persone colpite da tumore e sottoposte a trattamenti antitumorali. È una condizione soggettiva spesso più invalidante del dolore, della nausea e della depressione, descritta dai pazienti in vario modo utilizzando aggettivi come “affaticato, indebolito, esausto, spossato, sfiancato, stanco, intorpidito”. Alcuni pazienti percepiscono la fatigue come un’alterazione psicologica – ad esempio perdita di concentrazione e di memoria o mancanza di volontà o del desiderio di compiere qualsiasi cosa. Più dell’80% dei pazienti oncologici mostra questi sintomi, specie nel corso di trattamento radio o chemioterapico o dopo interventi chirurgici.

Alterazioni del metabolismo dei lipidi Nausea, vomito, malassorbimento Unità Operativa di Endocrinologia Alterazioni nel metabolismo dei carboidrati • Insulino-resistenza, alterazione della tolleranza ai carboidrati Alterazioni del metabolismo proteico (con conseguente peggioramento della forza muscolare) • Ridotta sintesi proteica • Aumentato catabolismo proteico • Produzione di fattori endogeni che determinano aumentato catabolismo proteico Alterazioni del metabolismo dei lipidi Nausea, vomito, malassorbimento Anemia Aumento del consumo energetico a riposo Alterazioni del sonno Modificazioni della composizione corporea

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Ruolo del testosterone Unità Operativa di Endocrinologia Ruolo del testosterone

Composizione corporea Unità Operativa di Endocrinologia Ormoni con effetti sul tessuto adiposo Ormoni anabolici Composizione corporea GH IGF-I Testosterone Glucocorticoidi Insulina Ormoni tiroidei Catecolamine Massa magra Massa grassa

Effetti del testosterone sul tessuto adiposo Unità Operativa di Endocrinologia Effetti del testosterone sul tessuto adiposo ↑ lipasi ormono-sensibile ↓ proliferazione e differenziazione dei pre-adipociti ↓ uptake dei trigliceridi ↓ lipoprotein lipasi ↓ tessuto adiposo viscerale

Che cosa è la sindrome metabolica ? Unità Operativa di Endocrinologia Che cosa è la sindrome metabolica ?

Sindrome Metabolica Diabete Tipo 2 Dislipidemia iperinsulinemia IGT Unità Operativa di Endocrinologia Sindrome Metabolica Diabete Tipo 2 Dislipidemia iperinsulinemia IGT Insulino- Resistenza Obesità (Centrale) Aterosclerosi Malattia Cardiovascolare ipertensione

Unità Operativa di Endocrinologia The Dark Side of the Moon, in italiano "Il lato oscuro della Luna", è un concept album del gruppo musicale britannico Pink Floyd, pubblicato il 17 marzo 1973, negli Stati Uniti dalla Capitol Records e il 24 marzo dello stesso anno nel Regno Unito dalla Harvest Records

Unità Operativa di Endocrinologia 26 anni dopo

Cardiovascular Disease Unità Operativa di Endocrinologia Metabolic Syndrome Diabetes Mellitus Cardiovascular Disease

Unità Operativa di Endocrinologia Metabolic Syndrome Diversi criteri di definizione della sindrome metabolica, elencare i criteri

Unità Operativa di Endocrinologia Diversi criteri di definizione della sindrome metabolica, elencare i criteri 19

Unità Operativa di Endocrinologia Diversi criteri di definizione della sindrome metabolica, elencare i criteri 20

Unità Operativa di Endocrinologia Diversi criteri di definizione della sindrome metabolica, elencare i criteri 21

Unità Operativa di Endocrinologia Diversi criteri di definizione della sindrome metabolica, elencare i criteri 22

Unità Operativa di Endocrinologia Più del 50% dei pazienti con carcinoma della prostata in ADT presentano un quadro clinico e laboratoristico di sindrome metabolica rispetto al gruppo di pazienti non trattati ed al gruppo di controllo. L’iperglicemia e l’obesità addominale sono le condizioni più frequenti. Diversi criteri di definizione della sindrome metabolica, elencare i criteri 23

Pazienti con cancro della prostata sottoposti a ADT Unità Operativa di Endocrinologia Pazienti con cancro della prostata sottoposti a ADT Alterata produzione di adipochine Riduzione della LBM Aumento della FBM Diversi criteri di definizione della sindrome metabolica, elencare i criteri Aumento del grasso sottocutaneo e viscerale INSULINORESISTENZA 24

Unità Operativa di Endocrinologia Insulin resistance Diversi criteri di definizione della sindrome metabolica, elencare i criteri 25

Interferenza dell’azione dell’insulina sulle cellule bersaglio Unità Operativa di Endocrinologia Interferenza dell’azione dell’insulina sulle cellule bersaglio Resistenza insulinica Iperglicemia Da subito è stato osservato che i soggetti ipogonadici presentavano co-morbiità metaboliche tipiche ed associate a aumentata mortalità e morbidità Intolleranza ai carboidrati DIABETE

Unità Operativa di Endocrinologia Uno dei modelli clinici che ha meglio illustrato queste correlazioni ed interazioni è quello della castrazione in pazienti con K prostata

Unità Operativa di Endocrinologia “..there is clear evidence that ADT improves disease-free and overall survival only under two conditions: (i) in combination with primary radiation for locally advanced or high-risk diseases and (ii) as an adjuvant therapy for positive lymph node diseases after prostatectomy. On the other hand, it should be recognized that ADT can adversely affect not only traditional CV risk factor (including serum lipoproteins, insulin sensitivity, and obesity) but also sexual life, being associated with reduced libido and erectile, ejaculatory, and orgasmic disorders. Conclusions.  Physicians should weigh the risk/benefit ratio before prescribing ADT..”

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Unità Operativa di Endocrinologia 26 pts. with recurrent or locally advanced prostate cancer trated with leuprolide for 12 months.

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Unità Operativa di Endocrinologia leuprolide preferentially increased subcutaneous fat mass in our subjects, whereas the visceral fat accumulation is more closely associated with the metabolic syndrome. leuprolide was found to significantly increase adiponectin levels but cross-sectional studies have reported that low adiponectin levels are associated with features of the metabolic syndrome. leuprolide did not significantly alter C-reactive protein levels, whereas the metabolic syndrome is associated with elevation of C-reactive protein and other markers of inflammation.

Cardiovascular Disease Unità Operativa di Endocrinologia Cardiovascular Disease

Cardiovascular Disease Unità Operativa di Endocrinologia Cardiovascular Disease

Unità Operativa di Endocrinologia Cardiovascular Disease The current systematic review and metanalysis has shown that low endogenous testosterone levels are associated with both all-cause and CVD mortality.

Terapia per la sindrome metabolica ? Unità Operativa di Endocrinologia Terapia per la sindrome metabolica ? Dislipidemia Statine Insulino resistenza Insulino sensibilizzanti Diabete Antidiabetici orali + insulina CVD Terapia specifica Sovrappeso/Obesità Dietoterapia/esercizio fisico

Come valutare lo stato di insulino sensitività Unità Operativa di Endocrinologia Come valutare lo stato di insulino sensitività HOMA index Turner and colleagues proposed the homeostatic model assessment (HOMA) to provide an index of insulin sensitivity. This approach, which relies on the product of fasting plasma glucose (FPG) and fasting plasma insulin (FPI) concentrations, has been evaluated in several recent studies and it has been shown to provide a reasonable estimate of tissue sensitivity to insulin. The HOMA index formula is: HOMA-IR = 22.5/(FPI x FPG) = constant/(FPI x FPG).

Come valutare lo stato di insulino sensitività Unità Operativa di Endocrinologia Come valutare lo stato di insulino sensitività A composite measure of whole-body insulin sensitivity that encompasses both hepatic and peripheral tissues can be derived by combining the preceding insulin sensitivity index (ISI) during the OGTT with that obtained during the basal state; the latter primarily reflects hepatic insulin sensitivity. This composite whole-body ISI during the ISI composite (OGTT) is shown by the following formula: ISI composite (OGTT) = 10.000 ____________________________________________________________ √ (FPG x FPI) x (mean OGTT glucose concentration x mean OGTT insulin concentration) where 10.000 simply represents a constant that allows one to obtain numbers ranging from 0 to 12.

Come valutare lo stato di insulino sensitività Unità Operativa di Endocrinologia Come valutare lo stato di insulino sensitività The Quantitative Insulin Sensitivity Check Index (QUICKI) (29) is identical to the simple equation form of the HOMA model in all comparative respects, except that QUICKI uses a log transform of the insulin glucose product: QUICKI = 1/[log(FPI) + log(FPG)] = 1/[log(FPI x FPG)]

Come valutare lo stato di insulino sensitività Unità Operativa di Endocrinologia Come valutare lo stato di insulino sensitività HOMA QUICKI ISI

Visit + metabolic panel Unità Operativa di Endocrinologia BMI Glicemia/insulina a digiuno e 2 ore dopo colazione (ISI index) (OGTT) BP (ABPM) Composizione corporea (fat/lean) - impedenziometria Colesterolo tot., HDL, LDL, trigliceridi (citochine ??) Testosterone Visit Metabolic panel Visit + metabolic panel Every three months In basal condition

Grazie per l’attenzione! Unità Operativa di Endocrinologia Grazie per l’attenzione! Le modifiche metaboliche associate all’ipogonadismo sono determinanti nel definire il “complesso sindromico” Tali modifiche coinvolgono pienamente il sistema endocrino metabolico provocando evidenti ricadute sul rischio cardiovascolare e sulla qualità di vita (funzione sessuale)

Stretta collaborazione tra oncologi ed endocrinologi Unità Operativa di Endocrinologia Grazie per l’attenzione! Stretta collaborazione tra oncologi ed endocrinologi rende possibile un miglior utilizzo del farmaco ed una migliore qualità di vita per il paziente oncologico

Appetecchia Marialuisa Unità Operativa di Endocrinologia Grazie per la collaborazione UOSD ENDOCRINOLOGIA Appetecchia Marialuisa Baldelli Roberto Barnabei Agnese Rota Francesca Paoloni Antonella