Off-label prescribing of drugs Mediterranean School of Oncology “From Scientific Research to Clinical Practice” Off-label prescribing of drugs Daniela Sichetti Dipartimento di Farmacologia Clinica e Epidemiologia C/o Consorzio Mario Negri Sud Santa Maria Imbaro (CH) Roma, 25 Novembre 2011

Farmaci oncologici innovativi EMA → Approvazione AIFA → Rimborsabilità ↓ procedura comunitaria centralizzata (ca. 210 gg) Necessario uno studio cobtrollato randomizzato di fase III con risultati clinicamente rilevanti e statisticamente significativi - endpoint primari (OS, QOL) procedura accelerata (ca. 120 gg) Sufficiente uno studio di fase II con risultati “inequivocabili” di benefici per il pz solo in caso di: - gravità della malattia da trattare - assenza di una valida alternativa terapeutica - anticipazione di un eccezionale beneficio terapeutico su adeguate evidenze scientifiche di efficacia e sicurezza definizione delle condizioni d’uso (indicazione, dosaggio, frequenza, via di somministrazione, …) riportate in scheda tecnica (→ USO LABEL) USO OFF-LABEL uso al di fuori da quanto previsto in scheda tecnica

CATEGORIE di uso off-label in oncologia Tipo o sottotipo di tumore trastuzumab in pz HER2-negativi Dose (maggiore, minore, non in accordo al peso corporeo) carboplatino ad alti dosaggi nella cht intensiva trastuzumab a dose fissa anziché calcolata rispetto al peso corporeo In associazione, quando il farmaco è approvato in monoterapia raltitrexed + irinotecan in pz con ca. colon-retto metastatico trastuzumab con cht nelle pz con ca. mammario metastatico pretrattate In monoterapia, quando è approvato in combinazione bevacizumab nei pz con ca. colon-retto metastatico Tipo di associazione trastuzumab + vinorelbina (anziché + paclitaxel o docetaxel) in paz con ca. mammario metastatico non trattate

CATEGORIE di uso off-label in oncologia Schema di somministrazione paclitaxel e docetaxel ogni settimana (anziché ogni 3 sett) Durata del trattamento trastuzumab oltre la progressione nelle paz con ca. mammario metastatico Via di somministrazione cisplatino intraperitoneale (anziché ev) alemtuzumab sc (anziché ev) Età farmaci approvati solo nell’adulto ma usati nei bambini Linea di trattamento panitumumab in 1° linea (anziché almeno in 2°) nei paz con ca. colon-retto metastatico Fase di malattia irinotecan in adiuvante (anziché in fase avanzata o metastatica) nei paz con ca. colon-retto

CONSEGUENZE dell’uso off-label Molteplici e riferibili ad aspetti: Sanitario-assistenziali (scarsa attenzione al pz, inadeguata assistenza) Clinico-terapeutici (scarse conoscenze sul profilo efficacia-sicurezza) Economici per il SSN Legali per il medico prescrittore Norme che regolano la prescrizione off-label in Italia Per tutelare il paziente in base ad almeno un minimo di prove di efficacia e sicurezza Legge 648/96 a carico del SSN, quando non vi è alternativa terapeutica valida previo parere della CTS-AIFA per: – f. innovativi in commercio in altri Stati ma non in Italia – f. ancora non autorizzati ma sottoposti a sperimentazione clinica di cui siano già disponibili risultati di studi clinici di fase II – f. da impiegare per un’indicazione terapeutica diversa da quella autorizzata in Italia previo con consenso informato del paziente

Legge 94/98 (“legge Di Bella”), Legge finanziaria 2007 Uso in casi singoli quando non vi è alternativa terapeutica valida quando impiego noto e conforme a studi pubblicati su riviste scientifiche accreditate con assunzione di responsabilità del medico e consenso informato del paziente (non uso diffuso e sistematico → sperimentazione clinica) DM 24/05/2003 “Uso terapeutico dei medicinali in sperimentazioni cliniche” “uso compassionevole” e “expanded access” per f . in sperimentazione clinica (SC) e privi di AIC, al di fuori della SC quando non vi è alternativa terapeutica valida al trattamento di patologie gravi o rare o in condizioni che pongono il pz in pericolo di vita se f. già oggetto di studi clinici di fase III nelle stesse condizioni d’uso (o, solo in casi particolari, di fase II) i cui risultati siano sufficienti per formulare un giudizio favorevole su efficacia e tollerabilità con approvazione del protocollo di ricerca da parte del Comitato Etico competente a carico dell’azienda produttrice

Determinazioni AIFA (29/5/2007 e successive) Liste aggiornate di farmaci con uso consolidato su dati della letteratura scientifica, a carico del SSN, per: Tumori solidi nell’adulto  Tumori pediatrici Neoplasie e patologie ematologiche  Patologie neurologiche Trattamento correlato ai trapianti  Radiofarmaci Patologie cardiache pediatriche Patologie infettive pediatriche Legge Finanziaria 2008 “Necessità, in caso di impiego off-label, della disponibilità di dati favorevoli provenienti da sperimentazioni cliniche almeno di fase II”

Uso off-label dei farmaci oncologici è considerato una condizione molto diffusa … E IN LETTERATURA ? Pazienti Tipo Tumore Area geogr. Metodo Setting n. Prescriz Categorie off-label Frequenza off-label Referenza IN ITALIA Adulti (n=644) Tutti (no supportive/ palliative care solo) Italia (2006) Analisi prescrizioni Osp. 1053 Indicazione, t. rari, combinazione, linea tratt. 18,9% Tumori 2009; 95: 647-51

Uso off-label dei farmaci oncologici è considerato una condizione molto diffusa … E IN LETTERATURA ? Pazienti Tipo Tumore Area geogr. Metodo Setting n. Prescriz Categorie off-label Frequenza off-label Referenza IN ITALIA Adulti (n=644) Tutti (no supportive/ palliative care solo) Italia (2006) Analisi prescrizioni Osp. 1053 Indicazione, t. rari, combinazione, linea tratt. 18,9% Tumori 2009; 95: 647-51 NEGLI ALTRI PAESI EUROPEI Bambini (n=51) pediatrici (leucemia acuta) Regno Unito 240 Indicazione, dose, via, età 13,3% Ann Oncol 2003; 14: 42-7 Bambini (n=57) Francia - Indicazione, età 30% Arch Pediatr 2006; 13: 1267-8 Adulti (n=1206) Tutti (no polmone e testa-collo) (2002) 6168 Tipo di tumore, stadio 6,7% Bull Cancer 2005; 92: 498-500

Perché c’è l’uso off-label ? Tumori rari o di origine sconosciuta Scarsi dati di attività, efficacia e tollerabilità → pochi farmaci approvati Pressione del paziente che richiede in ogni caso un trattamento per la sua patologia Rapida diffusione dei risultati preliminari degli studi clinici FDA Modernization Act (1997): le industrie possono diffondere i risultati preliminari degli studi clinici anche per indicazioni prive di registrazione Spesso le decisioni dell’FDA precedono quelle dell’EMA FDA Fast Track (1998): approvazione “provvisoria” su endpoint surrogati, verosimilmente correlabili al beneficio clinico atteso e misurati in trial di fase II, con l’impegno dello sponsor a completare gli studi di fase III Mancati aggiornamenti delle indicazioni in RCP Le aziende farmaceutiche non hanno interessi a sostenere questi costi regolatori Indicazioni generiche per i “vecchi” farmaci vs. indicazioni più precise per i “nuovi” (target therapy) in termini di profilo molecolare/genetico, comorbilità, associazione, linee di trattamento, durata del trattamento

PROMOFIA-ONCOLOGICI Uso off-label dei farmaci oncologici: Esiste … ma con quale esito? → Pochi studi descrittivi e nessuno di outcome research “Area grigia complessa” da documentare → Valutazioni adeguate (Eliminarli? Ottimizzarli?) ↓ È necessario e fondamentale un monitoraggio attento di tutti i pazienti trattati con f. oncologici in tutte le condizioni d’uso (non solo label) PROMOFIA-ONCOLOGICI

Come è nato il PROMOFIA-Oncologici ? Dicembre 2005 AIFA predispone il registro elettronico Onco-AIFA per il monitoraggio dei pazienti trattati con f. oncologici innovativi in accordo alle indicazioni ministeriali, con lo scopo di garantire l’appropriatezza prescrittiva e ai fini della rimborsabilità Giugno 2006 In Abruzzo, regione non virtuosa nell’ambito del Servizio Sanitario, il n. delle registrazioni in Onco-AIFA (e di conseguenza il loro “rimborso”) è irrilevante (a causa del notevole carico assistenziale degli stessi oncologi prescrittori). Con il D.G.R. n.632/2006 (“Piano di risanamento del SSR 2007-2009”) si istituisce in ognuna delle ASL la figura del “farmacista-monitor” che, in collaborazione con gli oncologi, effettua le registrazioni in Onco-AIFA Luglio 2007 Si ritiene che per valutare il reale grado di appropriatezza prescrittiva dei f. oncologici innovativi è necessario monitorare tutti gli impieghi di tali farmaci (anche le condizioni non eleggibili in Onco-AIFA) Dicembre 2007 Con il D.G.R. n.1353/2007 viene rimodulato il precedente piano d’attività con la realizzazione del PROMOFIA-Oncologici

Obiettivi Generale Integrare l’attività Onco-AIFA, registrando tutte le situazioni per le quali vengono impiegati i f. oncologici innovativi Specifici amministrativo aumentare le registrazioni in Onco-AIFA → aumentare la quota rimborsata da AIFA → ridurre la spesa a carico del SSR di outcome clinico rilevare i profili di cura e valutarne gli esiti clinici valutare il profilo rischio/beneficio delle diverse strategie terapeutiche, con eventuale valutazione di appropriatezza evidenziare le aree di maggior incertezza/problematicità e avere spunti importanti per la ricerca e la definizione di linee guida

Disegno dello studio Studio osservazionale longitudinale di outcome research Circa 12 mesi con follow-up ogni 3 mesi Multicentrico Tutte le ASL della regione Abruzzo Multidisciplinare Farmacisti-monitor in stretta collaborazione con gli oncologi Finanziato dal Ministero nell’ambito dei progetti di Farmacovigilanza

Informazioni raccolte Inizio osservazione Epidemiologiche: età, sesso, reparto, ospedale, ASL Cliniche: tipo di neoplasia e sottotipo istologico, ECOG Performance Status, stadio, espressione di specifiche proteine Terapeutiche: farmaco oncologico innovativo, dose, schema di trattamento, linea di trattamento, uso in combinazione con altri antitumorali, eleggibilità in Onco-AIFA Se non eleggibile in Onco-AIFA, tipo di impiego (on-label, off-label, legge 648/96, protocollo spontaneo, altro) Follow-up a 3, 6, 9, 12 mesi Insorgenza di tossicità: tipo, grado, decisione terapeutica Aderenza alla terapia: eventuale motivo di interruzione Evoluzione della malattia

PROMOFIA-Oncologici ancora in corso Risultati aggiornati al 22/11/2011 Caratteristiche pazienti N. % Età mediana (range interquartile) 65 (56-73) Sesso Femmine 1671 50.6 Maschi 1634 49.4 Performance Status (ECOG) 1714 51.9 1 1244 37.6 2 280 8.5 3 51 1.5 4 12 0.4 Missing 0.1 Totale 3305 100.0

PROMOFIA-Oncologici ancora in corso Risultati aggiornati al 22/11/2011 Caratteristiche pazienti N. % Stadio I 73 2.2 II 296 9.0 III 559 16.9 IV 2317 70.1 Non valutabile 60 1.8 Linee di trattamento Neoadiuvante Adiuvante 460 13.9 I linea 1552 47.0 II linea 722 21.8 LineeSuccessive 511 15.5 Totale 3305 100.0

Distribuzione dei pazienti per patologia neoplastica % Tumore Colon-Retto 1055 31.9 Tumore Mammella 786 23.8 Carcinoma Polmonare 522 15.8 Tumori Ematologici 381 11.5 Carcinoma Renale 161 4.9 Epatocarcinoma 116 3.5 Tumore Testa-Collo 75 2.3 Tumori Rari 58 1.7 Altro 151 4.6 Totale 3305 100.0 76.4%

Distribuzione dei pazienti per patologia neoplastica % Tumore Colon-Retto 1055 31.9 Tumore Mammella 786 23.8 Carcinoma Polmonare 522 15.8 Tumori Ematologici 381 11.5 Carcinoma Renale 161 4.9 Epatocarcinoma 116 3.5 Tumore Testa-Collo 75 2.3 Tumori Rari 58 1.7 Altro 151 4.6 Totale 3305 100.0 87.9%

Distribuzione dei pazienti per tipo di impiego % Eleggibile in Onco-AIFA 2066 62.5 Non eleggibile in Onco-AIFA 1239 37.5 On-Label 494 14.9 Off-Label * 410 12.4 Legge 648/96 235 7.1 Protocollo Spontaneo * 96 2.9 Altro protocollo 4 0.1 Totale 3305 100.0 *Uso off-label: 506/3305 = 15.3%

Impiego non Onco-AIFA e off-label negli anni 2008-2011* Test for trend: p<0.001 *anno 2011: 1 gennaio – 22 novembre

Pazienti con uso off-label per patologia % sul tot off-label Tumore Colon-Retto 208 41.1 Tumore Mammella 79 15.6 Tumori Ematologici 70 13.8 Tumore Testa-Collo 24 4.7 Carcinoma Polmonare Tumori Rari 11 2.2 Carcinoma Renale 7 1.4 Epatocarcinoma 3 0.6 Altro 80 15.8 Totale 506 100.0

Pazienti con uso off-label per patologia % sul tot off-label % sul tot patologia Tumore Colon-Retto 208 41.1 19.7 Tumore Mammella 79 15.6 10.1 Tumori Ematologici 70 13.8 18.4 Tumore Testa-Collo 24 4.7 32.0 Carcinoma Polmonare 4.6 Tumori Rari 11 2.2 19.0 Carcinoma Renale 7 1.4 4.3 Epatocarcinoma 3 0.6 2.6 Altro 80 15.8 53.0 Totale 506 100.0 15.3

Pazienti con uso off-label per f. oncologico Farmaco oncologico Off-Label % sul tot off-label Bevacizumab (Avastin) 146 28.9 Oxaliplatino 129 25.5 Cetuximab (Erbitux) 55 10.9 Talidomide 53 10.5 Trastuzumab (Herceptin) 51 10.1 Pemetrexed (Alimta) 16 3.2 Erlotinib (Tarceva) 14 2.8 Rituximab (Mabthera) 12 2.4 Sorafenib (Nexavar) 8 1.6 Sunitinib (Sutent) 4 0.8 Bortezomib (Velcade) 3 0.6 Panitumumab (Vectibix) Temsirolimus (Torisel) Lenalidomide (Revlimid) 2 0.4 Trabectedina (Yondelis) Everolimus (Afinitor) Fulvestrant (Faslodex) 1 0.2 Lapatinib (Tyverb) Dasatinib (Sprycel) Totale 506 100.0

Pazienti con uso off-label per f. oncologico Farmaco oncologico Off-Label % sul tot off-label f. oncologico Bevacizumab (Avastin) 146 28.9 21.3 Oxaliplatino 129 25.5 29.7 Cetuximab (Erbitux) 55 10.9 21.7 Talidomide 53 10.5 65.4 Trastuzumab (Herceptin) 51 10.1 9.2 Pemetrexed (Alimta) 16 3.2 7.5 Erlotinib (Tarceva) 14 2.8 4.8 Rituximab (Mabthera) 12 2.4 7.3 Sorafenib (Nexavar) 8 1.6 5.8 Sunitinib (Sutent) 4 0.8 3.4 Bortezomib (Velcade) 3 0.6 5.6 Panitumumab (Vectibix) 8.3 Temsirolimus (Torisel) 42.9 Lenalidomide (Revlimid) 2 0.4 4.5 Trabectedina (Yondelis) 8.7 Everolimus (Afinitor) 15.4 Fulvestrant (Faslodex) 1 0.2 1.0 Lapatinib (Tyverb) 2.6 Dasatinib (Sprycel) Totale 506 100.0 15.3

Pazienti con uso off-label per f. oncologico Farmaco oncologico Off-Label % sul tot off-label f. oncologico Bevacizumab (Avastin) 146 28.9 21.3 Oxaliplatino 129 25.5 29.7 Cetuximab (Erbitux) 55 10.9 21.7 Talidomide 53 10.5 65.4 Trastuzumab (Herceptin) 51 10.1 9.2 Pemetrexed (Alimta) 16 3.2 7.5 Erlotinib (Tarceva) 14 2.8 4.8 Rituximab (Mabthera) 12 2.4 7.3 Sorafenib (Nexavar) 8 1.6 5.8 Sunitinib (Sutent) 4 0.8 3.4 Bortezomib (Velcade) 3 0.6 5.6 Panitumumab (Vectibix) 8.3 Temsirolimus (Torisel) 42.9 Lenalidomide (Revlimid) 2 0.4 4.5 Trabectedina (Yondelis) 8.7 Everolimus (Afinitor) 15.4 Fulvestrant (Faslodex) 1 0.2 1.0 Lapatinib (Tyverb) 2.6 Dasatinib (Sprycel) Totale 506 100.0 15.3

Confronto paz. off-label vs. paz. on-label Caratteristiche pazienti Off-label On-label p-value N. % Età mediana (range interquartile) 65 (55-73) 65 (56-73) 0.81 Sesso 0.10 Femmine 239 47.2 1432 51.2 Maschi 267 52.8 1367 48.8 Performance Status (ECOG) 0.004 234 46.2 1480 52.9 1 224 44.3 1020 36.4 2-4 48 9.5 295 10.5 Missing - 4 0.2 Totale 506 100.0 2799

Confronto paz. off-label vs. paz. on-label Caratteristiche pazienti Off-label On-label p-value N. % Stadio 0.009 I-II 58 11.5 311 11.1 III 111 21.9 448 16.0 IV 330 65.2 1987 71.0 Non valutabile 7 1.4 53 1.9 Linee di trattamento <0.001 Neoadiuvante/Adiuvante 88 17.4 432 15.4 I linea 158 31.2 1394 49.8 II linea 122 24.1 600 21.4 LineeSuccessive 138 27.3 373 13.3 Totale 506 100.0 2799

MISURE DI ESITO: Overall Survival Confronto paz. off-label vs. paz. on-label MISURE DI ESITO: Overall Survival Primi 10 mesi: HR*=0.95, 95%CI 0.75-1.19, p=0.64 Dopo 10 mesi: HR*=1.71, 95%CI 1.14-2.57, p=0.01 * Aggiustato per età, sesso, PS, stadio

MISURE DI ESITO: Progression Free Survival Confronto paz. off-label vs. paz. on-label MISURE DI ESITO: Progression Free Survival HR*=1.08, 95%CI 0.95-1.22, p=0.25 * Aggiustato per età, sesso, PS, stadio

Studio ancora in corso … NON conclusioni MA considerazioni Alta percentuale di condizioni non monitorate dall’AIFA (37.5%) Uso off-label: una realtà (15%) da non negare/ignorare, ma da monitorare attentamente ed esaminare per produrre risultati (evidenze dalla pratica clinica) PROMOFIA_Oncologici rappresenta un’occasione “unica” per: documentare la reale resa nella normale pratica clinica e migliorare l’assistenza al malato fare [in]formazione sul campo: la riduzione dell’off-label negli anni dovuta anche alla maggior attenzione e consapevolezza dei clinici