Il Carcinoma midollare della Tiroide 5-10% di tutti i tumori tiroidei sporadico 75-80% genetico-familiare 20-25% Analisi del proto-oncogene RET Nodulo biancastro/rossastro Cellule rotonde, poligonali, fusate , separate da stroma fibroso, nuclei uniformi con rare figure mitotiche; citoplasma eosinofilo. Depositi di amiloide (75%) Immunostaining per CT e CEA Meta: linfonodi centrali/LC >> fegato,polmone, ossa >> encefalo e cute NODULO TIROIDEO,SOLITARIO O IN GOZZO MULTONULARE, DOLENTE, LINFONODI, SINTOMI GENERALI/ ASSENZA DI SINTOMI GENERALI

High power field showing solid nests and columns of typical small round cells of a medullary thyroid carcinoma (hematoxylin and eosin (H&E), original magnification |[times]| 100) Low power view showing nodular C-cell hyperplasia surrounded by unchanged follicles and colloid of the thyroid gland (H&E, original magnification |[times]| 40) Same view of C-cell hyperplasia with calcitonin staining (immunostain, original magnification |[times]| 40). MOLTO RARE FORME MISTE DI CMT CON CA FOLLICOLARE, IMMUNOSTAINING PER TG TUMORI DA COLLISIONE? CELLULE STAMINALI TOTIPOTENTI ?

Caratteristiche genetiche e fenotipiche del carcinoma midollare (Schlumberger e Pacini 2003) autosomal dominant and age-related penetrance

al al alto rischio Tx prima dei 5 anni al altissimo rischio Tx entro i 6 mesi di vita intermedio rischio Tx fra i 5 e 10 anni dopo PG 8

Qualunque età (picco 40-60 anni) CMT SPORADICO Qualunque età (picco 40-60 anni) Nodulo palpabile Linfonodi 50% Metastasi < 20% Familiarità neoplastica FNAB CALCITONINA (0-4% 10.000 noduli) III superiore del lobo Dolente ? solido ipoecogeno con calcificazioni falsi negativi fino a 50% falsi positivi fino a 60% Tireopatie autoimmuni IRC Etilismo/Tabagismo ? Esercizio fisico estremo

MARKERS BIOLOGICI DEL CMT CALCITONINA (CT) 32 AA Gene (braccio corto cromosoma 11) CGRP codificato dallo stesso gene CT e CGRP prodotti e secreti in eccesso nel CMT CEA prodotto da cellule C trasformate CEA non è aumentato nel CMT pre-clinico CEA non aumenta dopo PG CEA rapidamente aumentato indica progressione 10

TEST ALLA PENTAGASTRINA Iniezione e.v. lenta di pentagastrina al mattino a digiuno e in decubito supino (0.5µg/kg diluita in 5 ml di soluzione fisiologica nell’arco di 3’) Prelievo per CT ai tempi 0 +3’ e + 5’ Controindicazioni Effetti collaterali Falsi positivi 1.Gravidanza 1.vertigini 1 Iperplasia cellule C 2.Asma 2.tachicardia 3.Malattie coronariche 3.bradicardia 4.Ipertensione severa 4.nausea 5.Ulcera duodenale 5.oppressione retrosternale

Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2008 Dec;22(6):941-53. Routine serum calcitonin measurement in the evaluation of thyroid nodules. Rossella Elisei Increased serum Calcitonin levels are highly suggestive of medullary thyroid carcinoma (MTC). The clinical manifestation of MTC is a thyroid nodule, either single or in the context of a multinodular goitre. The routine measurement of serum Calcitonin in the evaluation of thyroid nodule(s) facilitates the diagnosis of MTC. serum Calcitonin measurement is indeed more sensitive than cytology in finding MTC. There are two major benefits from this clinical practice: the surgeon is alerted to the need to perform total thyroidectomy and central compartment lymphadenectomy, which is the minimal surgical treatment for MTC; and the outcome of MTC is favourably affected because it is usually identified at a less advanced stage. However, other non-MTC causes of hypercalcitoninaemia and false serum Calcitonin positivity do exist and must be recognized. The differential diagnosis is possible using previously validated assays against possible sources of interference, and performing stimulation tests with pentagastrin or, eventually, calcium infusion.

REGISTRO SICILIANO DEI TUMORI DELLA TIROIDE (Vigneri,Pellegriti (unict),Giordano,Richiusa(unipa),D’Azzò,Attard (PA),Dardanoni (Regione Sicilia),Vermiglio,Violi(unime) ,Trimarchi (responsabile scientifico ,unime) Casi registrati dal 2002 al 2007 = 3.800 F: 2.950 M: 872 Tasso incidenza standardizzato ( popolazione italiana, 2001) TOTALE 13.6/100.000/anno F 21,0 M 5,0 Carcinomi midollari n = 64 Sporadici n = 58 (?) Incidentali n = 54 Prediagnosticati n = 19

REGISTRO SICILIANO DEI TUMORI DELLA TIROIDE (Vigneri,Pellegriti (unict),Giordano,Richiusa(unipa),D’Azzò,Attard (PA),Dardanoni (Regione Sicilia),Vermiglio,Violi(unime) ,Trimarchi (responsabile scientifico ,unime) Calcitonina preoperatoria 4000 ng/ml 2000 ng/ml 500 ng/ml su FNAB 100 ng/ml MEN 2A 10 ng/ml Dati preliminari di Pellegriti su 28 pazienti selezionati

122 raccomandazioni clinico-pratiche che includono Diagnosi iniziale della malattia pre-clinica ( analisi RET e tiroidectomia profilattica ) Diagnosi iniziale e terapia della malattia clinicamente evidente (test pre-operatori, imaging, estensione della tiroidectomia e linfadenectomia e rispamio paratiroidi) Valutazione iniziale post chirurgica (totalizzazione) e uso dei markers Trattamento della malattia persistente o recidivata ( markers tumorali , trattamento delle metastasi a distanza e delle metastasi secernenti) Follow up a lungo termine e trattamento ( frequenza dei controlli clinici e di imaging)

mutazione germinale Età e tipo di chirurgia MEN o FMTC

Calcitonina e imaging Chirurgia e terapie aggiuntive e palliative Valutazione iniziale

Terapie aggressive/palliative Metastasi si/no CT e CEA Terapie aggressive/palliative

DIAGNOSI E TRATTAMENTO DEL CMT Nodulo tiroideo (solitario/dolente) CT ≥ 10 ng/ml con metodica validata CT dopo Pentagastrina Tiroidectomia totale con linfadenectomia centrale e ipsilaterale Stretto follow up (markers [CT,CEA], imaging) SI Terapia radiometabolica (non sense) Chemioterapia (10-20%) in ripresa Radioimmunoterapia con MAb (fino al 62%?) NO? Terapia radiante esterna (e trattamenti palliativi) Inibitori delle tirosino-chinasi !?