IL CARCINOMA DEL COLON-RETTO METASTATICO La terapia di II linea M. Lombardo DIPARTIMENTO DI ONCOLOGIA A.U.S.L PESCARA Chieti, 7 aprile 2011

Quali “Goals of treatments”? Il trattamento della malattia avanzata è multidisciplinare e sfrutta, ove possibile l’apporto della chirurgia e della radioterapia. Ruolo chiave ha la terapia medica (chemioterapia e farmaci biologici) che risulta efficace nel prolungare la sopravvivenza di pazienti e nel migliorare la qualità della vita.  Le strategie terapeutiche disponibili sono molteplici e non poche sono le questioni ancora aperte.   Quali “Goals of treatments”? Distinguiamo 3 possibili scenari clinici con 3 diversi approcci: A) pazienti con malattia disseminata limitata ma non resecabile (situazione potenzialmente curabile)  uso di terapie ad alta percentuale di risposta per “convertire”la malattia a resecabile B) pazienti sintomatici con qualità di vita e prospettive di sopravvivenza compromesse dalla malattia (situazione palliativa)  uso di terapie che consentano un rapida riduzione di massa tumorale C) pazienti asintomatici (situazione palliativa)  strategia che preveda un trattamento sequenziale con i vari farmaci a disposizione con attenzione alla tossicità (concetto di “continuum of care”)

Malattia potenzialmente resecabile Malattia potenzialmente resecabile  35% dell’intera popolazione Problematiche oncologiche: > 4 metastasi Diametro delle metastasi > 5 cm Metastasi epatiche sincrone Linfonodo primario positivo Markers tumorale positivo Problematiche tecniche: Localizzazione delle metastasi in prossimità di tutte le vene epatiche Localizzazione delle metastasi in prossimità di entrambe le branche della vena porta

Malattia non resecabile a) Malattia aggressiva/sintomatica Caratteristiche: Breve intervallo libero dalla terapia adiuvante Malattia estesa Sintomi correlati b) Malattia indolente Lungo intervallo libero Malattia limitata Scarsi o assenti sintomi correlati

Per la scelta del miglior trattamento, punti cruciali sono: * la definizione, sin dall’inizio, della sequenza ottimale e dell’ipotetico numero di linee da impiegare * la stratificazione dei pazienti in base a fattori prognostici e predittivi, clinici genetici e molecolari (tailored therapy) Nella pratica clinica circa il 70% dei pazienti riceve una chemioterapia di seconda linea, il 50% una terza linea, un 20% arriva a ricevere fino ad una quarta linea di trattamento.   Nei pazienti in buone condizioni generali in progressione di malattia dopo un precedente trattamento chemioterapico deve essere sempre preso in considerazione un trattamento di seconda linea (Livello di evidenza I). La scelta del trattamento di “ seconda linea” è condizionata dai trattamenti precedenti, adiuvante e/o di prima linea, dalle risposte ottenute e dal loro profilo di tossicità.

NCCN guidelines for the first- and second-line treatment of mCRC Therapy after first progression FOLFOX ± bevacizumab FOLFIRI FOLFIRI Irinotecan Irinotecan XELOX ± bevacizumab FOLFIRI ± cetuximab* or panitumumab* FOLFOX ± cetuximab* or panitumumab* Patients appropriate for intensive therapy Irinotecan + cetuximab*‡ FOLFIRI + bevacizumab FOLFOX or XELOX or cetuximab* + irinotecan, patients not able to tolerate combination, consider single-agent cetuximab* or panitumumab* FOLFIRI ± cetuximab* or panitumumab* FOLFIRI ± cetuximab* or panitumumab* 5-FU/LV + bevacizumab 5-FU/AF + bevacizumab Previously untreated mCRC FOLFOXIRI‡ FOLFOXIRI‡ Capecitabine ± bevacizumab FOLFOX or XELOX Patients not appropriate for intensive therapy Infusional 5-FU/LV ± bevacizumab Irinotecan Panitumumab*‡ FOLFIRI *KRAS wild-type only ‡Category 2B recommendation National Comprehensive Cancer Network. NCCN clinical practice guidelines in oncology: colon cancer. V.2.2010.

PRECEDENTE TERAPIA CONTENENTE OXALIPLATINO ± TARGET TERAPHY FOLFIRI FOLFOX ± bevacizumab Irinotecan XELOX ± bevacizumab FOLFIRI ± cetuximab* or panitumumab* FOLFOX ± cetuximab* or panitumumab* Irinotecan + cetuximab*‡ I pazienti in progressione dopo un regime con Oxaliplatino/fluoropirimidine, la scelta di II linea va su un regime contenente Irinotecan Le opzioni sono Irintecan in monochemioterapia e/o FOLFIRI Lo studio FOCUS ha dimostrato che l’associazione FOLFIRI ha un’efficacia solo lievemente superiore ma una migliore tollerabilità rispetto al solo irinotecan Seymour et al Lancet, 2007

Cetuximab Cetuximab, associato a FOLFIRI, nei pazienti wild-type, ha evidenziato migliori RR e PFS, rispetto al solo FOLFIRI nel trattamento di I Linea. Tali vantaggi sono presenti anche nella II linea. Lo studio EPIC, studio di fase III, dopo fallimento di fluoropirimidine/oxaliplatino, ha ramdomizzato i pazienti a ricevere cetuximab + irinotecan vs solo irinotecan. L’aggiunta di Cetuximab ha mostrato incrementare RR (16% vs 4%) e PFS (4 mesi vs 2,6 mesi). Non si sono evidenziati vantaggi sulla OS (10,7 vs 10,0 mesi), probabilmente perché, circa il 50% dei pazienti assegnati al braccio con solo irinotecan, successivamente avevano ricevuto l’anti-EGFR Sobrero et al JCO, 2008

EPIC Study of Cetuximab in Second-Line mCRC: PFS 100 Cetuximab + irinotecan (n = 648) Irinotecan (n = 650) 80 60 Median PFS: 4.0 months Progression Free (%) HR: 0.69 (95% CI: 0.62-0.78) P ≤ .0001 Median PFS: 2.6 months 40 20 3 6 9 12 15 18 Months Sobrero AF, et al. EPIC: Phase III Trial of Cetuximab Plus Irinotecan After Fluoropyrimidine and Oxaliplatin Failure in Patients With Metastatic Colorectal Cancer.J Clin Oncol. 2008;26:2311-2319. Reprinted with permission from the American Society of Clinical Oncology

Panitunumab Panitunumab, nei pazienti wild type, ha dimostrato un incremento della PFS in I linea in associazione con FOLFOX. Peeters e coll, hanno valutato FOLFIRI ± panitunumab in II linea, dopo progressione con FOLFOX. La PFS (5,9 vs 3,9 mesi; p = 0.004) e la OS (14,5 vs 12,5 mesi; p = 0,12) mostrano un vantaggio del braccio con anti-VEGF. Anche l’obiettivo secondario dello studio, RR (35% vs 10%) è a favore del braccio con panitunumab Non esistono dati disponibili di studi di fase III in grado di comparare direttamente l’efficacia di Bevacizumab, Cetuximab e Panitunumab nei pazienti wyld type. Gli anticorpi anti-EGFR non devono essere associati a Bevacizumab (Livello di evidenza I, B) Peeters et al. JCO, 2010

PRECEDENTE TERAPIA CONTENENTE IRINOTECAN + TARGET TERAPHY FOLFOX or XELOX or cetuximab* + irinotecan, For patients not able to tolerate combination, consider single-agent panitumumab* FOLFIRI ± bevacizumab FOLFIRI ± cetuximab* or panitumumab* FOLFOX ± bevacizumab Dopo una I linea con FOLFIRI, la seconda linea raccomandata, ove possibile, è uno schema contenente oxaliplatino Bevacizumab, associato a schemi contenenti fluoropirimidine e oxaplatino o irinotecan ha ampiamente dimostrato la sua efficacia (PFS) in I linea, dove rappresenta il trattamento standard. (ECOG E3200) : n. pz RR (%) PFS (mesi) OS (mesi) FOLFOX 291 9 4,7 10,8 FOLFOX + BEV 286 23 7,3 12,9 (Giantonio et al. JCO, 2007)

Souglakos et al Br J Cancer 2006 FOLFOXIRI‡ Questa tripletta in I linea ha dato risultati contrastanti: incremento di OS, PFS, RR e percentuali di resecabilità sulle metastasi epatiche nello studio italiano, non confermati nello studio greco. Inoltre, il fatto che mediane di OS di circa 21 mesi vengano ottenute in numerosi altri studi che impiegano schemi con minori profili di tossicità, non ne raccomanda l’uso routinario. La tripletta può essere presa in considerazione solo in alcuni casi selezionati: pazienti perfettamente “fit”, giovani e con metastasi epatiche potenzialmente resecabili. Falcone et al. JCO 2007 Souglakos et al Br J Cancer 2006

NUOVI FARMACI: PERIFOSINA La perifosina è un nuovo farmaco sintetico appartenente alla classe degli alchilfosfolipidi, si tratta di un analogo dei fosfolipidi di membrana che presenta un residuo ciclico alifatico alchilico legato al gruppo fosfato. La perifosina, così come altri analoghi dei fosfolipidi (eldefosina e miltefosina), ha dimostrato di avere effetti pro-apoptotici in quanto interferisce con il turnover e la sintesi dei fosfolipidi di membrana e blocca la sopravvivenza delle cellule tumorali La perifosina, a differenza della maggior parte dei farmaci antitumorali che agiscono sul DNA, ha effetto sui processi di segnalazione a livello delle membrane cellulari [Vink et all.., 2005]. Il network di segnalazione PI3K/AKT è di fondamentale importanza per la regolazione del ciclo cellulare, la proliferazione ed l’apoptosi e la sua attivazione costitutiva è associata con numerose neoplasie maligne [Nyåkern et all.., 2006].

P-CAP vs CAP: perifosine + capecitabine in second- or third-line mCRC therapy Perifosine 50mg PO QD Capecitabine 825mg/m2 b.i.d days 1–14 Placebo PO QD Capecitabine 825mg/m2 Patients with second- or third-line mCRC No prior radiotherapy with CAP in metastatic setting Prior Rx with 5-FU or 5-FU based regimen RANDOMIZATION Cycle = 21 days Prospective, randomized, phase II study Primary objective: to compare TTP of P-CAP vs CAP as second- or third-line treatment Secondary objectives: to compare overall response rate (CR + PR) and overall survival to evaluate the safety of P-CAP vs CAP Richards, et al. ASCO 2010

P-CAP vs CAP: significant TTP benefit with perifosine + capecitabine in second- or third-line mCRC All evaluable patients 5-FU refractory patients Capecitabine + perifosine Capecitabine + placebo 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 Median TTP: P-CAP: 28 weeks (95% CI: 12– 48) Median TTP: CAP: 11 weeks (95% CI: 9–15.9) Median TTP: P-CAP: 18 weeks (95% CI: 12–36) Median TTP: CAP: 10 weeks (95% CI: 6.6–11) HR=0.284 (0.127–0.636) p=0.0012 HR=0.186 (0.066–0.521) p=0.0004 TTP estimate TTP estimate 0 24 48 72 96 120 144 168 0 24 48 72 96 120 144 168 Weeks Weeks Richards, et al. ASCO 2010

P-CAP vs CAP: significant OS benefit with perifosine + capecitabine in second- or third-line mCRC All evaluable patients 5-FU refractory patients Capecitabine + perifosine Capecitabine + placebo Median OS: P-CAP: 15.1 months (95% CI: 7.3–22.3) Median OS: CAP: 6.6 months (95% CI: 4.7–11.7) p=0.0112 HR=0.313 (0.122–0.802) Median OS: P-CAP: 17.7 months (95% CI: 8.5– 24.6) Median OS: CAP: 10.9 months (95% CI: 5–16.9) p=0.0161 HR=0.410 (0.193–0.868) OS estimate 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 Months 0 12 24 36 Richards, et al. ASCO 2010

P-CAP vs CAP: increase in grade 3–4 hand-foot syndrome and anemia Grade 3–4 adverse events >10%, n (%) Capecitabine + perifosine (n=20) Capecitabine + placebo (n=18) Hand and foot 6 (30) Anemia 3 (15) Abdominal pain 1 (5) 2 (11) Fatigue Bowl obstruction Median time to onset of grade 3–4 hand-foot syndrome for patients in perifosine arm: 19 weeks Median time to onset of hand-foot syndrome for patients in capecitabine arm: 11 weeks Richards, et al. ASCO 2010

RIFLESSIONI …………… Nel CCR METASTATICO: - Fondamentale stabilire un strategia terapeutica tenendo conto: del paziente della tipologia della malattia dei farmaci disponibili e della possibilità di effettuare 3-4 linee del costo dei farmaci e del loro “reale” beneficio - Sarebbero necessari studi clinici randomizzati di “confronto diretto” tra le varie Target Teraphy

Grazie per l’attenzione