Adjuvant or neoadjuvant therapy? Stefano Cascinu Clinica di Oncologia Medica Università Politecnica delle Marche Ancona Adjuvant or neoadjuvant therapy? Andrés Cervantes

Changing incidence of gastric cancers in Western populations Distal esophagus Proximal stomach Distal stomach GE junction More aggressive disease Locally advanced Early hematogenous spread Stomach 1950 1960 1970 1980 1990 1997 Year Blot

Stomach Cancer - Presentation Location at Presentation US Italy (1980) (2000) Upper third: 37% 12% 30% Middle third: 20% 70% 50% Lower third: 30% 15% 10% Diffuse: 12% 3% 10%

Il tipo istologico Intestinale in calo Diffuso in aumento Giovani donne; T. di Krukenberg: Follow up mirato Chirurgia come migliore approccio nelle pazienti senza carcinosi peritoneale

Krukenberg tumours: the treatment Surgical management and outcome of metachronous Krukenberg tumors from gastric cancer. Cheong JH et al, J Surg Oncol 2004 Metastasectomy may improve the overall and progression free survival

La prognosi nel carcinoma gastrico radicalmente resecato Anni 80 Anni 2000 80% 80% 50% 70% 50% 20% 5% 5%

Come migliorare la prognosi dei pazienti radicalmente operati Chemioterapia postoperatoria Chemio-radioterapia postoperatoria Chemioterapia perioperatoria

La terapia adiuvante nel carcinoma gastrico: le linee guida Stati Uniti: CT/RT Europa controllo Italia chemioterapia Giappone S-1

ADJUVANT CHEMOTHERAPY Meta-analyses Studies (n) Patients (n) Odds ratio (CI) Hermans 93 11 2096 0.88 (0.78-1.08) Earle 99 13 1990 0.80 (0.66-0.97) Mari 00 21 3658 0.82 (0.75-0.89) Janunger 02 3962 0.84 (0.74-0.96) Panzini 02 18 3118 0.72 (0.62-0.84)

Adjuvant chemotherapy: new trials De Vita F, Ann Oncol 2007 HR=0.95, 95% CI=0.70-1.29 % 5 years OS 50 52 Cascinu S, JNCI 2007 Di Costanzo F, JNCI 2008 FOLLOW-UP 0.0 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 Overall survival 1 2 3 4 6 5 Patients at risk HR: 0.90 [95% CI 0.64-1.26] Totals 128 130 Events 70 67 c2 (log-rank): 0.4462 (p=0.504) 39 32 Follow-up Chemotherapy 109 114 86 100 72 75 57 55 49 43 Years from randomisation

Experimental arm 5 year OS Post-op CT: statistical endpoints Trial Control arm 5 year OS Experimental arm 5 year OS GOIM 9602 20 35 ITMO 30 45 FFCD 8801 40 55 GISCAD GOIRC 50 15-20% Increase in 5 year OS 4% Survival benefit from meta-analysis

Adjuvant chemotherapy: Rate of pts completing post-CT according to the planned dose and timing PRE-OP PRE-OP POST-OP POST-OP

Absolute benefit at 5 years: 6.3% Adjuvant CT: meta-analysis on individual data. Global Advanced/Adjuvant Stomach Tumor Research International Collaboration (Gastric Project) 16 RCT 3710 pts Absolute benefit at 5 years: 6.3% Overall effort HR: 0.83 (95% CI 0.76-0.91) P<0.0001 0.40 0.50 0.60 0.70 0.80 0.90 1.00 1.10 1.20 1.30 1.40 Any chemotherapy better Hazard ratio Surgery alone better Buyse ME, 2009

Attenzione a polimorfismi enzimatici:

Chemioterapia adiuvante un ruolo nella pratica clinica? 5-fluorouracile: nei pazienti ad alto rischio (pT3 N0; istotipo diffuso o scarsamente differenziato; linfonodi positivi N1) 5-fluorouracile/cisplatino (+/- antraciclina): nei pazienti ad altissimo rischio (N2-3), sostanzialmente metastatici. (ovviamente dipende da eta’ e condizioni generali)

Come migliorare la prognosi dei pazienti radicalmente operati Chemioterapia postoperatoria Chemio-radioterapia postoperatoria Chemioterapia perioperatoria

CRT of resected GC: a 10 year follow-up of the INT0116 trial Overall survival Disease-free survival SWOG 9008/INT 0016 OS Hazard ratio 95% CI P-value Median obs Median RX NEJM ‘01 1.32 (1.06-1.64) .005 27 mos 36 mos Update 1.31 (1.09-1.59) 35 mos DFS 1.52 (1.23-1.86) <.001 19 mos 30 mos (1.25-1.83) Macdonald JS, 2009 17 17

CRT of resected GC: a 10 year follow-up of the INT0116 trial Macdonald JS, 2009 18 18

Chemioradioterapia adiuvante quale ruolo nella pratica clinica? Nei pazienti con R1 Nei pazienti che hanno ricevuto una linfoadenectomia insufficiente <15 linfonodi se N negativi e T3 (soprattutto se invasione vascolare) <25 linfonodi se N positivi (ovviamente dipende da eta’ e condizioni generali)

Come migliorare la prognosi dei pazienti radicalmente operati Chemioterapia postoperatoria Chemio-radioterapia postoperatoria Chemioterapia perioperatoria

MAGIC-Trial Chemotherapy: ECF x 3  Resection  ECF x 3 Cunningham D et al. N Engl J Med 2006;355:11-20 Chemotherapy: ECF x 3  Resection  ECF x 3 St. II + III Gastric + Junction + Esophagus N = 503 1994-2002 RANDOM Primary endpoint: 5-y-survival Surgery alone

FFCD 9703 Chemotherapy: CF x 2  Resection  CF x 4 Surgery alone Ychou et al. St. II + III Gastric + Junction N = 224 1995-2003 Primary endpoint: Survival 20%  35% after 5 years, a=5%, b=20% RANDOM Surgery alone

Pre-operative CT: the EORTC 40954 trial Surgery N= 72 144 patients resectable adenoca. of the stomach R Surgery N= 72 PLF x 1 cycle Restaging If NO PD/tox/WHO 2 PLF x 1 cycle Surgery 144 patients randomized /360 in 4 years Study prematurely closed because of poor accrual

Preoperative CT: the EORTC 40954 trial Neoadjuvant Arm Surgery arm p R0 resection 59 (81.9%) 48 (66.7%) 0.036 N0 node 27 (38.6%) 13 (19.1%) 0.018

EORTC 40954: DFS and OS DFS OS

I punti critici I tumori della giunzione esofago-gastrica La sopravvivenza nei due studi

Treatment Effect by Primary Site

2007

Chemotherapy is more active against proximal than distal gastric carcinoma 270 pazienti con carcinoma gastrico avanzato: Risposte Sopravv. su primitivo (giorni) Terzo superiore 91 (33.7%) 51/87 (58.6%) 318 Distale 179 (66.3%) 59/168 (35%) 251 Higuchi, Ajani Oncology 2004

I punti critici I tumori della giunzione esofago-gastrica La sopravvivenza nei due studi

IL PROBLEMA DELLA SOPRAVVIVENZA NEI DUE STUDI 5y DFS 5y OS Magic 20% 23% Studio francese 21% 24% Ricordate gli studi italiani: 5y OS 50% !!!

IL PROBLEMA DELLA SOPRAVVIVENZA NEI DUE STUDI Attenzione: Due popolazioni completamente differenti: Postoperatoria pazienti resecati R0 Preoperatoria pazienti con malattia non resecabile MAGIC D2 in oltre 60% dei casi 19 LN asportati in media D2 nel 40% dei casi N° LN non riportati

Chemoradiotherapy Can radiotherapy add something to chemotherapy? We have no randomised trials to support its use in combination with chemotherapy, but……

Terapia integrata nel cancro gastrico La terapia intraperitoneale La chemioipertermia intraperitoneale

Le nuove frontiere I fattori predittivi di risposta La PET La genomica/proteomica La farmacogenomica

Nel carcinoma gastrico: modificazioni metaboliche dopo 4 settimane