Synthetic Genome Brings New Life to Bacterium (Gibson DG et Al., Science, 20 May, 2010)

Targeted therapy nella terapia del cancro del colon retto metastatico. A che punto siamo? Prof. Roberto Mazzanti Direttore, Oncologia Medica 2 AOUC. Firenze

Targeted therapy has proven efficacy in colorectal cancer: BevacizumabCetuximabPanitumumab BevacizumabCetuximabPanitumumab

Normal tissue Normal tissue Tumor tissue Jain: Science; 307: 58-62, 2005 Neo-angiogenesi tumorale

Il controllo dello switch angiogenetico dipende dallequilibrio tra fattori PRO- ed ANTI-ANGIOGENETICI

Bevacizumab (Avastin): rhuMAb VEGF Recombinant Humanized Monoclonal Antibody to VEGFRecombinant Humanized Monoclonal Antibody to VEGF 93% human, 7% murine93% human, 7% murine Recognizes all isoforms of VEGF, Kd = 8 x MRecognizes all isoforms of VEGF, Kd = 8 x M Terminal half life daysTerminal half life days Somministrato e.v. insieme a chemioterapci Somministrato e.v. insieme a chemioterapci Approvato per il trattamento dei pazienti con carcinoma del colon- retto avanzato Approvato per il trattamento dei pazienti con carcinoma del colon- retto avanzato

Sopravvivenza libera da progressione: IFL + placebo, 6,2 mesi; IFL + bevacizumab, 10,6 mesi (p<0,001) Risposta obiettiva: IFL + placebo, 34,8%; IFL + bevacizumab, 44,8% (p=0,004) Bevacizumab + chemioterapia vs. Placebo + chemioterapia Hurwitz e coll. New Engl J Med, 2004

Effect of Avastin on treatment of metastatic colon cancer BICC-C study. J Clin Oncol 2008;26:689–690.

Punt CJ, 2009

Bevacizumab in 3rd line C.T. in mCRC Kang BW et al. Med Oncol. 2009;26(1):32-7

TK Survival (anti-apoptosis) PI3-K STAT3 AKT PTEN MEK Gene transcription MAPK Proliferation/ maturation Chemotherapy / radiotherapy resistance Angiogenesis Metastasis pY RASRAF SOS GRB2 pY G1G1 S M G2G2 Anticorpi monoclonali Piccole molecole anti-TK Strategie anti-EGFR

MonoCombo N No. events92152 Median HR (95% CI): 0.54 (0.42; 0.71) log rank p-value < MonoCombo N No. events75140 Median HR (95% CI): 0.91 (0.68; 1.21) log rank p-value = 0.48 Cetuximab vs. CPT-11+Cetuximab in CPT-11 refractory CRC Patients surviving (%) Patients free of progression (%)

Phase III CRYSTAL study: Design Stratification factors: RegionRegion ECOG performance statusECOG performance statusPopulations: Randomized patients (n=1217)Randomized patients (n=1217) Safety population (n=1202)Safety population (n=1202) ITT population (n=1198)ITT population (n=1198) FOLFIRI Irinotecan 180 mg/m FU/LV every 2 weeks ERBITUX + FOLFIRI ERBITUX + FOLFIRI ERBITUX IV 400 mg/m 2 on day 1, then 250 mg/m 2 weekly + irinotecan 180 mg/m FU/LV every 2 weeks R EGFR-expressingmCRC Van Cutsem E, et al. New Engl J Med 2009;360:1408–1417

Phase II OPUS study: Design ERBITUX + FOLFOX4 a 400 mg/m 2 initial IV infusion (day 1) then 250 mg/m 2 weekly + oxaliplatin 85 mg/m FU/LV every 2 weeks FOLFOX4 a Oxaliplatin 85 mg/m FU/LV every 2 weeks EGFR-detectablemCRC R Stratification by: ECOG PS 0/1, 2 ECOG PS 0/1, 2 Bokemeyer C, et al. J Clin Oncol 2009;27:663–671 a Treatment until progression, symptomatic deterioration or unacceptable toxicity 93,5% of the patient evaluated for the KRAS status

FOLFOX (n=97) ERBITUX + FOLFOX ( n=82) ERBITUX + FOLFOX ( n=82) Response rate (%) Erbitux + chemioterapia Chemioterapia da sola 57,3 34,0 39,7 57,3 Erbitux ® improves Response Rate in I st line KRAS wild-type patients Crystal 1 P<0.0001p= Van Cutsem E, et al. ECCOESMO 2009 Abs 6077 Opus 1 FOLFIRI (n=350) ERBITUX + FOLFIRI (n=316) ERBITUX + FOLFIRI (n=316)

FOLFOX (n=97) ERBITUX + FOLFOX ( n=82) ERBITUX + FOLFOX ( n=82) mOS (months) Erbitux + chemioterapia Chemioterapia da sola 23,5 18, ,8 Erbitux ® improves Overall Survival in I st line KRAS wild-type patients Crystal 1 p=0.0094p= Van Cutsem E, et al. ECCOESMO 2009 Abs 6077 Opus 1 FOLFIRI (n=350) ERBITUX + FOLFIRI (n=316) ERBITUX + FOLFIRI (n=316)

Punt, CJ, 2009

Panitumumab Vectibix® è indicato come monoterapia per il trattamento di pazienti con carcinoma colorettale metastatico esprimenti il recettore per il fattore di crescita epidermico (EGFR) dopo fallimento di regimi chemioterapici contenenti fluoropirimidine, oxaliplatino e irinotecan, nel caso in cui i tumori presentino il gene KRAS non mutato (wild-type).

Conclusioni (I) Ad eccezione di Vectibix (3° linea) la targeted therapy nel mCRC è efficace solo insieme a C.T. tradizionale. Ove disponibili EGRF e Kras (non mutato) è possibile luso di cetuximab. Bevacizumab è meno tossico ed agisce anche nei Kras mutati

Conclusioni (II) Le triplette (CT+bevac.+cetux) non aggiungono efficacia ma tossicità e costi. Idealmente è buona pratica clinica in 1° linea associare CT e bevac. per passare in 2° al cetuximab (se Kras non mutato). Panitumumab trova indicazione ad oggi in 3° linea o 2° se Kras mutato.