CHEMIOTERAPIA E CARCINOMA ORALE Andrea Rocca Divisione di Oncologia Medica Istituto Europeo di Oncologia

CARCINOMI SQUAMOCELLULARI LOCALMENTE AVANZATI Stadio III: T3 N0 M0 T1-3 N1 M0 sopravvivenza a 5 anni 40-55% Stadio IVA: T4a N0-1 M0 T1-4a N2 M0 sopravvivenza a 5 anni ~ 30% con RT esclusiva Stadio IVB: T4b ogni N M0 ogni T N3 M0 sopravvivenza a 5 anni < 20% con RT esclusiva

FATTORI CHE INFLUENZANO LA SCELTA DEL TRATTAMENTO sede di malattia operabilità performance status patologie concomitanti volontà del paziente nel caso di interventi mutilanti

CONSENSUS CONFERENCE ITALIANA: INDICAZIONI A CRT NEI CARCINOMI DEL CAVO ORALE secondo la maggioranza dei partecipanti T1 N3 T2 N3 T3 N2-3 T4a N1-3 T4b ogni N

T1 N2-3 T2 N2-3 T3 N1-3 T4a N2-3 T4b ogni N CONSENSUS CONFERENCE ITALIANA: INDICAZIONI A CRT NEI CARCINOMI DELL’OROFARINGE secondo la maggioranza dei partecipanti T1 N2-3 T2 N2-3 T3 N1-3 T4a N2-3 T4b ogni N

TRATTAMENTI COMBINATI CHEMIO-RADIOTERAPICI: OBIETTIVI Incrementare il controllo locale e regionale di malattia: CERT: chemotherapy enhanced radiation therapy Eradicare le micrometastasi Regime chemioterapico a dose piena

TRATTAMENTI SEQUENZIALI CT di induzione o neoadiuvante o primaria: CT  trattamento locoregionale CT adiuvante o precauzionale: trattamento locoregionale  CT (no malattia residua dopo il trattamento locoregionale)

TRATTAMENTI CONCOMITANTI E ALTERNANTI Chemio-radioterapia (CRT) concomitante: somministrazione simultanea di CT e RT chemio-radioterapia alternanti: stretta alternanza di più cicli di CT e periodi di RT

Preservazione d’rogano CHEMIORADIOTERAPIA verso CHIRURGIA + RADIOTERAPIA Soo K-C et al., Br J Cancer 93:278, 2005 Stadi III-IV operabili: Cavo orale 32 Orofaringe 25 Seno mascellare 10 Ipofaringe 14 Laringe 38 Interrotto x scarso arruolamento cisplatino 20 mg/m2/die + fluorouracile 1 g/m2/die i.c. 96 ore, giorni 1 e 28 + RT 66 Gy +/- RND ® Chir.  RT 60 Gy Braccio N DFS a 3 anni OS a 3 anni CRT 59 40% 43% ChirRT 60 50% 54% p n.s. Preservazione d’rogano Cavo orale 4/19 21% Orofaringe 6/11 55% Laringe 10/14 71% Ipofaringe 3/7 43% Mascellare 0/3 0%

STRATEGIE DI PRESERVAZIONE D’ORGANO CHIRURGIA vs CT + RT: STRATEGIE DI PRESERVAZIONE D’ORGANO Studi di fase III CHIR  RT R RP/RC  RT CT ind. SD/PD  CHIR  RT Veteran Affairs Laryngeal Cancer Study Group (VACSG, NEJM 1991, 324:1685): carcinoma laringeo in stadio III e IV Studio EORTC (Lefebvre J-L et al, JNCI 1996, 88:890): carcinoma dell'ipofaringe in stadio II – IV Metaanalisi (Lefebvre): sopravvivenza a 5 anni 45% nel braccio chirurgico, 39% con CT d'induzione (differenza non significativa). 35-40% di lungo-sopravviventi con laringe conservata CRT concomitante è superiore alla sequenza CT  RT per la preservazione della laringe (RTOG 91-11, Forastiere AA et al, NEJM 2003, 349:2091)

META-ANALYSIS OF CHEMOTHERAPY ON HEAD AND NECK CANCER (MACH-NC) Pignon JP et al, Lancet 2000, 353:949 Aggiornamento: Bourhis J, ProcASCO 2004, 22:5505 Tutti gli studi di terapia locoregionale con o senza chemioterapia Raccolta e aggiornamento dei dati individuali dei pazienti Carcinomi squamocellulari di cavo orale, orofaringe, laringe, ipofaringe 87 studi clinici, oltre 16000 pazienti Rischio relativo di morte: 0.88 (p<.0001) Beneficio assoluto di sopravvivenza: 5% a 5 anni

CT DI INDUZIONE: RAZIONALE E OBIETTIVI Studi preclinici Modelli teorici su farmacoresistenza Somministrazione di CT a dosi piene Ridurre la massa tumorale favorendo l’azione della RT Identificare i pazienti con tumori responsivi, trattabili in maniera conservativa (preservazione d’organo) Utilizzare la CT prima che tumore e vascolatura siano alterati da chirurgia o RT Consentire una chirurgia più limitata Trattamento precoce delle micrometastasi

CT DI INDUZIONE studi di fase III: CTRT vs RT Cisplatino (CDDP) + Fluorouracile (5FU): risposte obiettive globali (ORR) 60-85% Risposte complete (RC) 35-50% (2/3 patologiche) nuovi regimi: ORR fino a ~ 100% RC 60% (forte tossicità) studi di fase III: CTRT vs RT non beneficio di sopravvivenza (solo in sottogruppi) diminuzione dell'incidenza di metastasi a distanza

CT DI INDUZIONE MACH-NC metaanalisi (Pignon et al, Lancet 2000): Studi di confronto CTRT vs. RT (31 trials): rischio relativo di morte: 0.95 (I.C. 95%: 0.88-1.01) sottogruppo di studi con CDDP + 5FU (16 trials) rischio relativo di morte: 0.88 (I.C. 95%: 0.79-0.97) Studi di confronto CRT concomitante vs CTRT: rischio relativo di morte: 0.91 (I.C. 95%: 0.79-1.06)

® CT DI INDUZIONE CON TAXANI Hitt R et al., JCO 2005 RP>80% 382 pazienti: stadio III 16% Stadio IV 84% Operabili 35% Inoperabili 65% PF x 3: cisplatino 100 mg/m2 g. 1 + fluorouracile 1 g/m2/d giorni 1-5 CRT: RT 70 Gy CDDP 100 mg/m2 g. 1, 22, 43 ® RP>80% PPF x 3: paclitaxel 175 mg/m2 g. 1 + cisplatino 100 mg/m2 g. 1 + fluorouracile 500 mg/m2/d giorni 2-6

CT DI INDUZIONE CON TAXANI Hitt R et al., JCO 2005 Regime N. pz ORR (%) CR (%) Mediana TTF (mesi) Mediana OS PF 193 68 14 12 37 PPF 189 80 33 20 43 p <.001 .006 .06 Regime Interrotto x tox. Mucosite G2-4 Neutropenia (febbrile) Alopecia Neuropatia periferica Morti tossiche PF 4% 53% 36% (5%) 2% 3% PPF 16% 37% (8%) 10% 8% p n.s. <.001

PF x 4: cisplatino 100 mg/m2 g. 1 + fluorouracile 1 g/m2/d giorni 1-5 CT DI INDUZIONE CON TAXANI Vermorken JB et al. Proc ASCO 2004, abstr 5508 358 pazienti, tumori non operabili PF x 4: cisplatino 100 mg/m2 g. 1 + fluorouracile 1 g/m2/d giorni 1-5 ® RT (Chirurgia permessa) TPF x 4: docetaxel 75 mg/m2 g. 1 + cisplatino 75 mg/m2 g. 1 + fluorouracile 750 mg/m2/d giorni 1-5 Regime N ORR (%) Median PFS (mesi) Median OS PF 181 54 8.4 14.5 TPF 177 68 12.7 18.6 p <.007 .006 <.016 Nausea, vomito e stomatite G3/4 e morti tossiche più freq. con PF

® CT DI INDUZIONE E CHIRURGIA Licitra L. et al. JCO 2003 +/- Carcinoma squamoso del cavo orale, T2(>3 cm)-4 N0-2 M0 ® PF x 3 cicli +/- Chirurgia RT 3 morti tossiche nel braccio CT Braccio N. pz Resezione mandibola (%) RT post-chir. (%) Sopravv. a 5 anni (%) PFchir. 99 31 33 55 Chir. 52 46 p <.05 n.s.

CHEMIOTERAPIA CONCOMITANTE A RADIOTERAPIA: BASI BIOLOGICHE interferenza con la riparazione dei danni subletali da radioterapia prevenzione dell'emergenza di cellule resistenti ad una delle due modalità citotossicità e/o radiosensibilizzazione sulle cellule ipossiche inibizione della ricrescita della popolazione neoplastica tra due frazioni di radioterapia sincronizzazione del ciclo cellulare delle cellule tumorali affinché possano trovarsi contemporaneamente in una fase radiosensibile induzione di riossigenazione tumorale

CHEMIORADIOTERAPIA CONCOMITANTE (CRT): AGENTI SINGOLI Methotrexate, idrossiurea, bleomicina, fluorouracile, mitomicina, taxani, gemcitabina: risultati discordanti; provocano mucosite Cisplatino: scarsa mucosite 100 mg/m2 ogni 21 giorni settimanale: 20-50 mg/m2, risultati non univoci 6 mg/m2/die aumento significativo di OS rispetto a sola RT Carboplatino: 100 mg/m2 o AUC 1.5 settimanali efficacia analoga al CDDP (due studi di confronto)

CRT: POLICHEMIOTERAPIA Vari studi di fase III CRT vs RT: vantaggio di sopravvivenza Regimi CT: cisplatino + fluorouracile carboplatino + fluorouracile mitomicina + fluorouracile Il vantaggio è dimostrato per: tumori sia operabili che inoperabili regimi contenenti o meno cisplatino RT sia monofrazionata che bifrazionata CRT sia simultanea che alternante Tossicità maggiore

CRT vs RT NEL CARCINOMA OROFARINGEO Calais G et al, JNCI 1999, 91:2081 RT monofrazionata 70 Gy ® 226 pazienti, carcinoma orofaringe stadio III-IV RT monofrazionata 70 Gy + carboplatino 70 mg/m2/die i.c. g. 1-4 + fluorouracile 600 mg/m2/die i.c. giorni 1-4 Regime N Sopravv. globale a 3 anni libera da malattia Controllo locoregionale RT 115 31% 20% 42% CRT 111 51% 66% p .02 .04 Più freq. con CRT: stomatite G3/4, mielotossicità calo ponderale ≥G2

CHEMIORADIOTERAPIA CONCOMITANTE (CRT) MACH-NC metaanalisi (Pignon et al, Lancet 2000, 355:949) 26 studi di CRT vs RT, 1965-93 (3727 pazienti): rischio relativo di morte di 0.81 (I.C. 95%: 0.76-0.88) per CRT concomitante rispetto a RT beneficio assoluto di sopravvivenza del 7% a 2 anni e dell'8% a 5 anni 12 studi più omogenei (2516 pazienti), con stessa dose di RT nei due bracci di trattamento: rischio relativo di morte di 0.89 (I.C. 95%: 0.81-0.97)

CHEMIORADIOTERAPIA CONCOMITANTE (CRT) Aggiornamento MACH-NC metaanalisi (Proc ASCO 2004, 22:5505) 50 studi di CRT concomitante vs RT Studi di CRT vs RT Rischio relativo di morte p tutti 0.81 <.0001 RT convenzionale 0.83 <.05 RT iperfrazionata 0.73 RT postoperatoria 0.80 mono-CT 0.84 poli-CT 0.77 con platino 0.75 senza platino 0.86 vantaggio da schemi con platino > altri schemi (p<.01) vantaggio con mono-CT non diverso da poli-CT vantaggio della CRT diminuisce con l’età (p=.01)

Metaanalisi di Browman et al, Head Neck 2001, 23: 579 CRT: QUALE REGIME? Metaanalisi di Browman et al, Head Neck 2001, 23: 579 l’effetto della CRT è maggiore se si utilizzano: RT non convenzionale (Odds ratio - OR - 0.51, I.C. 95%: 0.36-0.71) regimi contenenti platino, in particolare CDDP + 5FU (OR 0.53, I.C. 95%: 0.41-0.69) l'uso di agenti singoli comporta un vantaggio (OR 0.63, I.C. 95%: 0.48-0.81) dello stesso ordine di quello offerto dalle combinazioni di più farmaci (OR 0.63, I.C. 95%: 0.48-0.83) regimi basati su platino o su mitomicina hanno mostrato un effetto significativo, quelli basati su bleomicina e fluorouracile no.

® CRT: QUALE REGIME? RT 70 Gy P P P RT 70 Gy 30 + 40 Gy PF Adelstein DJ et al. JCO 2003, 21:92 Carcinomi squamosi o indifferenziati localmente avanzati inoperabili RT 70 Gy ® P P P RT 70 Gy 30 + 40 Gy PF PF ( chir.) PF Braccio N Remissioni complete Sopravvivenza a 3 anni Tossicità G3/4 RT 102 27% 23% 52% RT + P 97 40% 37%* 89%* RT + PF 96 49%* 77%* * Significativamente diversi rispetto al braccio RT

RUOLO DELLA CT D’INDUZIONE PRIMA DI CRT Studio multicentrico coordinato dall’Università di Chicago Stadi N2c/N3, M0 CRT: docetaxel fluorouracile idrossiurea RT iperfraz. ® Dissezione laterocervicale (chirurgia su T se residuo) CT d’induzione: docetaxel fluorouracile cisplatino x 2 cicli CRT: docetaxel fluorouracile idrossiurea RT iperfraz.

RT vs RT + CETUXIMAB Bonner J et al, ProcASCO 2004, 22:5507 - 424 pazienti - carcinoma orofaringe, ipofaringe, laringe - stadio III-IV RT ® RT: - monofrazionata 70 Gy - bifrazionata 72-76.8 Gy - boost concomitante 72 Gy RT + cetuximab (400 mg/m2  250 mg/m2/settimana) Regime N Controllo locoreg. a 2 anni Sopravv. globale a 3 anni Tossicità cutanea G3/4 RT 213 48% 44% 18% Cet.+RT 211 56% 57% 34% p .02 .0003 Pari incidenza di: mucositi G3/4, disfagia xerostomia

RT + TIRAPAZAMINA Rischin D. et al, JCO 2005, 23:79 Tirapazamina: citotossicità preferenziale per le cellule ipossiche Fase II randomizzato, stadi III-IV RT + CDDP 75 mg/m2 sett. 1, 4, 7 + TPZ 290 mg/m2 sett. 1, 4, 7 e 160 mg/m2 x 3/sett, sett. 2 e 3 ® RT + CDDP 50 mg/m2 g.1, sett. 6 e 7 + 5FU 360 mg/m2/d g.1-5, sett. 6 e 7 Regime N Controllo locoreg. a 3 anni Sopravv. libera globale RT/CDDP/TPZ 63 84% 55% 60% RT/CDDP/5FU 58 66% 44% 46% p .069 .16 .28 Con CDDP + TPZ: > neutropenia > mucositi G3/4, Con CDDP + 5FU: > toss. cutanea

CHEMIORADIOTERAPIA CONCOMITANTE: CONCLUSIONI La CRT concomitante migliora la sopravvivenza globale rispetto alla sola RT Trattamento standard nei tumori localmente avanzati inoperabili o in alternativa alla chirurgia (preservazione d’organo) la poli-CT (quanto meno se comporta interruzioni pianificate nella RT) non è meglio del cisplatino da solo CT di induzione (es. cisplatino + fluorouracile ± taxano x 3 cicli) seguita da CRT concomitante: appare la più promettente modalità di integrazione fra CT e RT, il cui ruolo dovrà essere stabilito mediante studi clinici randomizzati. RT + cetuximab: proponibile a pazienti con PS non idoneo per CRT concomitante

CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE Globalmente nessun beneficio in sopravvivenza globale rispetto al solo trattamento locoregionale Possibile vantaggio nel sottogruppo di pazienti ad alto rischio di ricaduta (resezione a meno di 5 mm, ca. in situ sul margine di resezione, interessamento linfonodale extracapsulare)

CHEMIORADIOTERAPIA ADIUVANTE Bernier J et al, NEJM 2004, 350:1945 Cooper JS et al, NEJM 2004, 350:1937 Studio Trattamenti Criteri inclusione N Rischio Rel. progressione (I.C.95%) morte Bernier (EORTC) RT ± CDDP 100 mg/m2 g.1,22,43 T3-4, ogni N (no T3N0 laringe) ogni T, N2-3 ogni T e N con fattori di rischio* 334 0.75 (0.56-0.99) 0.70 (0.52-0.95) Cooper (RTOG, ECOG, SWOG) ogni T e N con fattori di rischio** 459 0.78 (0.61-0.99) 0.84 (0.65-1.09) * Interessamento linfonodale extracapsulare Margini di resezione positivi Infiltrazione perineurale Embolizzazione vascolare Cavo orale – orofaringe N+ IV-V livello ** Interessamento ≥ 2 linfonodi Interessamento linfonodale extracapsulare Margini di resezione positivi

CARCINOMI SQUAMOCELLULARI RECIDIVATI O METASTATICI sopravvivenza mediana: 6 mesi percentuale di pazienti vivi a un anno: 20% moderatamente responsivi alla CT ruolo solamente palliativo miglioramento di sopravvivenza rispetto a pazienti non trattati ma non vi è un impatto sensibile sulla storia naturale

CARCINOMI SQUAMOCELLULARI RECIDIVATI O METASTATICI Percentuali di risposta a CT in studi di fase II selezione dei pazienti pregressi trattamenti difficoltà nella valutazione obiettiva della risposta l'attività potrebbe variare nelle diverse sottosedi tumori all'esordio clinico: 80-90% (35-50% di risposte complete -RC-) ripresa locoregionale o a distanza dopo CHIR o RT: 30-50% (10-15% di RC) responsività maggiore dopo sola CHIR rispetto ai casi pretrattati con RT

CARCINOMI SQUAMOCELLULARI RECIDIVATI O METASTATICI MONOCHEMIOTERAPIA Farmaci attivi: cisplatino (carboplatino e oxaliplatino), methotrexate, bleomicina, fluorouracile, ifosfamide (attività comprovata) antracicline, ciclofosfamide, idrossiurea (meno ben documentata) mitomicina: in associazione a RT (azione radiosensibilizzante e attività su cellule ipossiche) paclitaxel e docetaxel (buona attività) vinorelbina , gemcitabina, topotecan, irinotecan, pemetrexed (moderatamente attivi)

CARCINOMI SQUAMOCELLULARI RECIDIVATI O METASTATICI MONOCHEMIOTERAPIA risposte globali (ORR): 10% - 40% metaanalisi di Browman e Cronin: Cisplatino > Methotrexate (trend non statisticamente significativo) come ORR e sopravvivenza globale (OS) trattamento palliativo, pazienti con basso PS: methotrexate (MTX) 30-40 mg/m2/settimana se funzionalità renale normale e assenza di edemi/versamenti.

CARCINOMI SQUAMOCELLULARI RECIDIVATI O METASTATICI POLICHEMIOTERAPIA Cisplatino (CDDP) 100 mg/m2 ev giorno 1 + fluorouracile (5FU) 1000 mg/m2/die ev in infusione continua 96 - 120 ore, ogni 21 - 28 giorni (Al-Sarraf) ORR: 50% (16% di RC) (12 studi, 365 pazienti con malattia recidivata o metastatica); studi più recenti: 20-30% metaanalisi di Browman e Cronin: CDDP + 5FU > agenti singoli (e a combinazioni non contenti CDDP), come ORR; vantaggio in sopravvivenza trascurabile, tossicità maggiore Associazione di altri farmaci (lederfolin, bleomicina, MTX, alcaloidi della vinca, -interfron, interleuchina-2) a CDDP + 5FU: aumento di tossicità, senza migliorare l'efficacia

CARCINOMI SQUAMOCELLULARI RECIDIVATI O METASTATICI POLICHEMIOTERAPIA Paclitaxel (Taxolo) + CDDP (o carboplatino): ORR 30-40%, RC < 10% (studi di fase II su tumori recidivati o metastatici) studio di fase III CDDP + 5FU vs CDDP + paclitaxel: non differenze in ORR e OS, paclitaxel + CDDP minor tossicità mucosa e midollare Paclitaxel + CDDP + 5FU: ORR 60% Ifosfamide + paclitaxel + CDDP (TIP) o carboplatino (TIC): ORR 55-58%, RC 17-18%

CARCINOMI SQUAMOCELLULARI RECIDIVATI O METASTATICI POLICHEMIOTERAPIA Docetaxel (Taxotere) + CDDP: ORR 40-50%, RC 10% (studi di fase II su tumori recidivati o metastatici) studio randomizzato di fase II: attività della combinazione CDDP + docetaxel analoga a quella di CDDP + 5FU, con migliore tollerabilità Docetaxel + CDDP + 5FU: ORR 44% in pz pretrattati In corso studi di fase III per confrontare tale regime con CDDP + 5FU

CARCINOMI SQUAMOCELLULARI RECIDIVATI O METASTATICI INIBITORI DELL’EGFR (EPIDERMAL GROWTH FACTOR RECEPTOR) CETUXIMAB: da solo ORR 11-14%, SD 33% in associazione a CDDP: ORR 26% (vs 10% con CDDP) e  non significativo di PFS in associazione a platino in pz refrattari: ORR ~ 10%, SD 20-40%. GEFITINIB, ERLOTINIB: ORR 5-10%, SD ~ 40%

CARCINOMI SQUAMOCELLULARI RECIDIVATI O METASTATICI CT di II linea Non noto l'impatto su sopravvivenza e qualità di vita MTX (più per la facilità d'uso e la tollerabilità che per la sua attività) Vinorelbina, taxani, ifosfamide: ORR 10% carboplatino + 5FU in pazienti in precedenza responsivi a CDDP + fluorouracile: ORR 23% Paclitaxel + carboplatino: ORR 25-30% Docetaxel: ORR 11%, miglioramento sintomatico 44% Vinorelbina + docetaxel: ORR 44%, forte mielotossicità Vinorelbina + methotrexate + bleomicina: ORR 27% Cetuximab, gefitinib, erlotinib: ORR~10%, SD 20-40%

CARCINOMI SQUAMOCELLULARI RECIDIVATI O METASTATICI CONCLUSIONI CDDP + 5FU (Al-Sarraf) rimane il regime di riferimento riservato ai pazienti con buon PS, senza importanti patologie associate, alla prima linea di terapia palliativa In pazienti con basso PS, importanti comorbidità o età molto avanzata: monochemioterapia CT di II linea in pz. responsivi a CDDP + 5FU: stesso schema o carboplatino + 5FU CT di II linea in pz. resitenti a CDDP + 5FU: regime contenente un taxano (es. carboplatino + paclitaxel, paclitaxel + ifosfamide, docetaxel +/- vinorelbina) se buon PS; monochemioterapia con methotrexate, capecitabina o vinorelbina, o terapia di supporto, se basso PS.