LE COMPLICANZE INFETTIVE NEI PAZIENTI CON LEUCEMIA LINFATICA CRONICA (LLC) LE INFEZIONI RIMANGONO UNA DELLE PRINCIPALI CAUSE DI DI MORBIDITA’ E MORTALITA’ NEL PAZIENTE CON LLC LA PATOGENESI E’ CORRELATA A IMMUNODEFICIENZE INERENTI ALLA PATOLOGIA DI BASE E ALLA TERAPIA IMMUNOSOPPRESSIVA LO SPETTRO DELLE INFEZIONI SI E’ MODIFICATO CON L’USO TERAPEUTICO DI ANALOGHI PURINICI E DI ANTICORPI MONOCLONALI COME RITUXIMAB E ALEMTUZUMAB SEBBENE LE INFEZIONI BATTERICHE RIMANGANO LE PIU’ COMUNI, L’USO DI QUESTI AGENTI HA FATTO EMERGERE ANCHE INFEZIONI FUNGINE E DA HERPESVIRUS

Inherent immune defects in patients with V.A.Morrison Hematology 2007 chronic lymphocytic leukemia (CLL). Hypogammaglobulinemia Inhibition in B-cell proliferation Cell-mediated immune defects     Functional abnormalities of T-lymphocytes, nonclonal CD5– B-lymphocytes     Abnormalities in T-cell subsets, with a decreased CD4/CD8 ratio     Excessive T-suppressor and deficient T-helper cell function     Downregulated T-cell function     Defects in NK-cell, lymphocyte-activated killer cell activity     Reduced T-cell colony-forming capacity     Defective antibody-dependent cytotoxicity     Defective delayed hypersensitivity responses Defects in complement activity     Reduction in complement component levels     Defects in complement activation and binding Neutrophil defects     Defects in neutrophil function (phagocytic, bactericidal activity, chemotaxis)     Reduced absolute neutrophil count Monocyte defects (deficiencies in ß-glucuronidase, lysozyme, myeloperoxidase) Potential mucosal immune defects V.A.Morrison Hematology 2007 2

The impact of chronic lymphocytic leukemia (CLL) therapy on the spectrum of infection. Type of treatment Spectrum of infection Single-agent alkylator therapy (+/– corticosteroids) Common bacterial pathogens Purine analogs Candida, Aspergillus, herpesviruses, Pneumocystis Monoclonal antibodies     Rituximab No definitive change in spectrum of infection     Alemtuzumab Herpesviruses, including cytomegalovirus, Candida, Aspergillus, Pneumocystis V.A.Morrison Hematology 2007

GESTIONE DELLE INFEZIONI IN PAZIENTI CON LLC TRATTATI CON ALEMTUZUMAB QUESTO AGENTE PROVOCA UNA PROFONDA NEUTROPENIA ED UNA IMMUNODEFICIENZA CELLULO-MEDIATA CON SIGNIFICATI VA RIDUZIONE DI CELLULE B-T-NK L’INSORGENZA E’ PRECOCE DOPO L’INIZIO DELLA TERAPIA E PERSISTE PER ALMENO 9 MESI DOPO LA SOSPENSIONE NON C’ E’ CORRELAZIONE TRA LA DOSE CUMULATIVA, LA VIA DI SOMMINISTRAZIONE E LA SEVERITA’ DELL’ IMMUNO DEPRES SIONE LA PROFILASSI PER PNEUMOCYSTIS, MICETI ED HERPESVIRUS E’ USATA GENERALMENTE A CAUSA DELL’AUMENTATO RISCHIO DI INFEZIONI OPPORTUNISTICHE LA RIATTIVAZIONE DEL CMV SI VERIFICA IN UNA PERCENTUALE CHE VARIA TRA IL 10% E IL 25%

Qualitative timeline of infections in conjunction with immune cell nadir in patients with relapsed/refractory CLL receiving alemtuzumab T. Elter : Ann Hematol (2009) 88:121–132 5

Infectious events in single-agent alemtuzumab therapy T. Elter : Ann Hematol (2009) 88:121–132

Infectious events in alemtuzumab combination and consolidation therapy T. Elter : Ann Hematol (2009) 88:121–132 7

T. Elter : Ann Hematol (2009) 88:121–132 Prophylaxis strategies for common infections associated with alemtuzumab therapy T. Elter : Ann Hematol (2009) 88:121–132 8

Guidelines for monitoring CMV status during alemtuzumab therapy in CMV IgG-positive patients at baseline T. Elter : Ann Hematol (2009) 88:121–132 9

STRATEGIE PER LA PREVENZIONE E LA PROFILASSI DELLE INFEZIONI NEL PAZIENTE CON LLC (1) IMMUNOGLOBULINE: L’USO IN PROFILASSI A DOSI DI 400 MG/KG OGNI 3 SETTIMANE NON SEMBRA FAR DIMINUIRE NE’ IL TASSO DI INFEZIONI MAGGIORI NE’ LA MORTALITA’; L’USO A BASSE DOSI (250 MG/KG O 500 MG/KG OGNI 4 SETTIMANE) RIMANE PROBLEMATICO SPECIALMENTE SE CONFRONTATO COME COSTO-EFFICACIA ALL’USO DI ANTIMICROBICI PER OS

“NO” CON FLUDARABINA + RITUXIMAB “FORSE” CON FLUDARABINA + STEROIDI STRATEGIE PER LA PREVENZIONE E LA PROFILASSI DELLE INFEZIONI NEL PAZIENTE CON LLC (2) ANTIMICROBICI ORALI: DALLA LETTERATURA NON EMERGONO LINEE GUIDA UNIVOCHE SULL’USO DI QUESTI FARMACI, SPECIAL MEN TE IN RAPPORTO AL REGIME TERAPEUTICO UTILIZZATO “SI” CON FLUDARABINA + CICLOFOSFAMIDE, FLUDARABINA + CICLOFOSFAMIDE + RITUXIMAB, ALEMTUZUMAB “NO” CON FLUDARABINA + RITUXIMAB “FORSE” CON FLUDARABINA + STEROIDI

STRATEGIE PER LA PREVENZIONE E LA PROFILASSI DELLE INFEZIONI NEL PAZIENTE CON LLC (3) STRATEGIE VACCINALI: SONO STATI ESAMINATI MOLTI TIPI DI VACCINAZIONI PER LA POPOLAZIONE CON LLC (PNEUMOCOCCO, INFLUENZA, HAEMOPHILUS, TETANO, TIFO, DIFTERITE, MORBILLO) MA PURTROPPO MOLTI DI QUESTI STUDI SONO PICCOLI E QUINDI RISULTANO ANCORA MANCANTI LE RACCOMANDAZIONI IN MERITO; INFINE LA RISPOSTA ALLA VACCINAZIONE POTREBBE ESSERE DIFFERENTE NEI PAZIENTI IN REMISSIONE RISPETTO AI PAZIENTI CON MALATTIA ATTIVA

IL RISCHIO INFETTIVO NEL PAZIENTE CON MIELOMA MULTIPLO LE INFEZIONI SONO UNA SIGNIFICATIVA CAUSA DI MORBILITA’, E LA PRINCIPALE CAUSA DI MORTALITA’ I FATTORI INTRINSECI ALLA PATOLOGIA DI BASE PREDISPONGONO A INFEZIONI CAUSATE DA BATTERI CAPSULATI COME STREPTOCOCCO PNEUMONIAE ED HAEMOPHILUS INFLUENZAE PIU’ RECENTEMENTE L’ INCREMENTO DELLA SUSCETTIBILITA’ ALLE INFEZIONI E’ PROBABILMENTE CAUSATA DAGLI EFFETTI IMMUNOSOPPRESSIVI DELLE SPECIFICHE TERAPIE ANTIMIELOMA IL MIELOMA MULTIPLO E’ DIVENTATA UNA PATOLOGIA CRONICA CON RECIDIVE MULTIPLE E CON TERAPIE DI SALVATAGGIO CHE INCLUDONO ALTE DOSI DI STEROIDI, BORTEZOMID, LENALIDOMIDE E TRAPIANTO DI CELLULE STAMINALI (HSCT) AUTOLOGO O ALLOGENICO QUESTE TERAPIE PRUDUCONO UN’IMMUNODEPRESSIONE CUMULATIVA A LIVELLO DELLE VARIE COMPONENTI DEL SISTEMA IMMUNITARIO CON L’ EMERGENZA DI INFEZIONI COME CMV,VZV, ASPERGILLO E FUSARIUM spp.

Risk Factors for and Strategies to Prevent Infection in Patients With Multiple Myeloma M. Nucci : Seminars in Hematology (2009) 46,3:277–288

M. Nucci : Seminars in Hematology (2009) 46,3:277–288 Type and Pattern of Infection Among Patients With Multiple Myeloma According to Treatment Regimen M. Nucci : Seminars in Hematology (2009) 46,3:277–288 15

VALUTAZIONE DEL RISCHIO E PREVENZIONE DELLE INFEZIONI PRIMA E DURANTE LA TERAPIA DI INDUZIONE LA VALUTAZIONE DEL RISCHIO DI INFEZIONI NEI PAZIENTI NAIVE, INCLUDE UNA ATTENTA ANAMNESI PER LE “VECCHIE” INFEZIONI CHE POTREBBERO RIATTIVARSI (TBC,HSV,CMV,HBV,HCV,SINUSITE CRONICA, MICOSI, ECT.) E LA SIEROLOGIA ( HERPES SIMPLEX, VZV, CMV) LA CUTIREATTIVITA’ TUBERCOLINICA ANDREBBE TESTATA PRIMA DI INIZIARE LA TERAPIA DI INDUZIONE: SE POSITIVA E/O CON PASSATA STORIA DI TBC SI DOVREBBE PROFILASSARE CON ISONIAZIDE PAZIENTI CON REGIMI DI INDUZIONE CHE PREVEDONO STEROIDI DOVREBBERO ESSERE PROFILASSATI PER PNEUMOCISTOSI CON COTRIMOXAZOLO PAZIENTI SIEROPOSITIVI PER HSV E/O VZV O CON STORIA DI EPISODI ERPETICI RICORRENTI DOVREBBERO ESSERE PROFILASSATI (ACYCLOVIR, VALACYCLOVIR O FAMCYCLOVIR), SPECIALMENTE SE CD4TOT.<50 PER LA CANDIDIASI E’ CONSIGLIABILE UNO STRETTO MONITORAGGIO CLINICO, PER NON SELEZIONARE CEPPI DI CANDIDA RESISTENTI AGLI AZOLICI PER LA PREVENZIONE DELLE INFEZIONI BATTERICHE, LE ALTERNATIVE SONO LE IMMUNGLOBULINE EV. (ALTO COSTO) O UN CHINOLONICO PER OS ( BASSO COSTO)

Initial management of fever in MM patients M. Nucci : Seminars in Hematology (2009) 46,3:277–288

PREVENZIONE E TERAPIA EMPIRICA DURANTE UN HSCT AUTOLOGO LA PROFILASSI ANTIBATTERICA CON UN CHINOLONICO POTREBBE ESSERE PRESA IN CONSIDERAZIONE MA E’ OBBLIGATORIO LO STRETTO MONITORAGGIO PER LA POTENZIALE INDUZIONE DI RESISTENZE LA PROFILASSI ANTIFUNGINA (CANDIDA spp) CON IL FLUCONAZOLO NON E’ UNIVERSALMENTE RACCOMAN DATA NEI PAZIENTI AD ALTO RISCHIO ( HSCT DOPO RIPETUTI CICLI DI CHEMIOTERAPIA O AL SECONDO HSCT) DOVREBBE ESSERE DATA SPECIALE CONSIDERAZIONE ALLO SVILUPPO DI INFEZIONI FUNGINE INVASIVE (ASPERGILLOSI, ZYGOMICOSI, FUSARIOSI) E QUINDI SI POTREBBE CONSIDERARE LA PROFILASSI CON POSACONAZOLO O VORICONAZOLO.

LA GESTIONE DELLE INFEZIONI DOPO LA RICOSTITUZIONE DEL MIDOLLO OSSEO DOPO UN HSCT AUTOLOGO PREDOMINA UNA IMMUNODEFICIENZA DA CELLULE T CMV: SE L’ ANTIGENEMIA E/O LA PCR E’ POSITIVA, E’ RACCOMANDATA LA TERAPIA (GANCICLOVIR O VALGANCICLOVIR O FOSCARNET) CLOSTRIDIUM DIFFICILE: ALMENO TRE CAMPIONI DI FECI CONSECUTIVI PER LA RICERCA DELLA TOSSINA A, B; SE POSITIVI TRATTARE CON METRONIDAZOLO POLMONITE: PAZIENTE COMUNITARIO NON IPOSSIEMICO, TRATTARE PER COMUNI PATOGENI RESPIRATORI PAZIENTE OSPEDALIZZATO IPOSSIEMICO, AGGIUNGERE COTRIMOXAZOLO E GANCICLOVIR

Recent Advances in Antifungal Prevention and Treatment A.H. Groll : Seminars in Hematology (2009) 46,3:212–229 20

Advances in Antibacterial Therapy Against Emerging Bacterial Pathogens S. Pournaras : Seminars in Hematology (2009) 46,3:198-211 21

Advances in Antibacterial Therapy Against Emerging Bacterial Pathogens S. Pournaras : Seminars in Hematology (2009) 46,3:198-211 22

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