Developing Clinical Recommendations using the GRADE System. A Study From the Programma Ricerca e Innovazione Emilia Romagna Maurizio Belfiglio Unità di Epidemiologia Clinica dei Tumori Consorzio Mario Negri Sud Santa Maria Imbaro (Ch)

Contenimento spesa pubblica Razionalizzazione degli interventi sanitari Garantire gli interventi di provata efficacia Ridurre gli interventi di efficacia dubbia o non documentata

DALLA RICERCA ALLA PRATICA

… e adesso?

GERARCHIA DELLE EVIDENZE Revisioni sistematiche e metanalisi Studi clinici controllati randomizzati con risultati definitivi (es. buon follow-up e con IC significativi) Studi clinici controllati randomizzati con risultati non definitivi (es. breve follow-up e con effetti clinici significativi ma IC non significativi) Studio di coorte Studio caso-controllo Studio osservazionale trasversale Casi clinici

DISEGNO TRASVERSALE Fattore di rischio + Popolazione studiata Malattia/Evento + Fattore di rischio - Malattia/Evento - Fattore di rischio + Fattore di rischio - PRESENTE

DISEGNO CASO-CONTROLLO CASI popolazione con malattia/evento Fattore di rischio + Fattore di rischio - CONTROLLI popolazione senza malattia/evento Fattore di rischio + Fattore di rischio - PRESENTE PASSATO

DISEGNO CASO-CONTROLLO CASI 1357 paz.<75 aa con ca. polmonare Fumo + Fumo - CONTROLLI 1357 paz. <75 aa Senza ca. polmone Fumo + Fumo PRESENTE PASSATO

DISEGNO DI STUDI LONGITUDINALE o di Coorte FUTURO PRESENTE Malattia/Evento + Esposizione + Malattia/Evento - Popolazione studiata Esposizione - Malattia/Evento + Malattia/Evento - Presentano Malattia/Evento

DISEGNO DI STUDI LONGITUDINALE FUTURO PRESENTE Eventi Cardiovascolari + Ipertensione + Eventi Cardiovascolari - Pazienti Diabetici Ipertensione - Eventi Cardiovascolari + Eventi Cardiovascolari - Presentano Malattia/Evento

GERARCHIA DELLE EVIDENZE Revisioni sistematiche e metanalisi Studi clinici controllati randomizzati con risultati definitivi (es. buon follow-up e con IC significativi) Studi clinici controllati randomizzati con risultati non definitivi (es. breve follow-up e con effetti clinici significativi ma IC non significativi) Studio di coorte Studio caso-controllo Studio osservazionale trasversale Casi clinici

Revisione sistematica: riunisce in una misura di efficacia, i risultati di tutti gli studi clinici condotti su di un determinato argomento, ottenendo una stima basata su di un numero maggiore di soggetti. Meta-analisi: tecnica clinico-statistica che consente di assemblare i risultati di più studi, attribuendo ai diversi studi un peso differente a seconda della numerosità del campione.

Riassunto delle principali raccomandazioni relative alla terapia adiuvante. Stadio Tumorale SIGNNICE Adjuvant therapy for stage II colon cancer following complete resection. Ontario. Recommendatio ns on Adjuvant Chemotherapy for Stage II Colon Cancer. ASCO 2004 Colorectal cancer Singapore Ministry of Health Feb Stadio B di Dukes Colon Retto Chemioterapia adiuvante: Non ci sono benefici nelleseguirla nei pazienti in questo stadio di malattia (evidenza 1 + ). Chemioterapia adiuvante: Non ci sono benefici nelleseguirla in questo stadio di malattia (evidenza 1 + ). La radioterapia preoperatoria può essere presa in considerazione per i pazienti con tumore del retto operabile (evidenze 1 + ; 1 ++ ). La radioterapia postoperatoria deve essere considerata per i pazienti che non hanno ricevuto un trattamento radiante preoperatorio e che hanno un rischio aumentato di ripresa locale (evidenza 1 + ). Insufficienti dati sul beneficio della chemioterapia adiuvante per i pazienti in tale stadio (raccomandazione di grado A). I pazienti ad alto rischio (es. invasione vascolare o perforazione o ostruzione ecc.) possono essere considerati per un trattamento. Insufficienti dati sul beneficio della chemioterapia adiuvante per i pazienti in tale stadio (raccomandazione di grado A). I pazienti ad alto rischio (es. invasione vascolare o perforazione o ostruzione ecc.) possono essere considerati per un trattamento. La radioterapia preoperatoria produce un maggior controllo delle riprese locali rispetto alla postoperatoria (raccomandazione di grado A). La radioterapia postoperatoria riduce il rischio di ripresa locale ma non riduce la mortalità (raccomandazione di grado A). La chemioterapia adiuvante non è raccomandata come terapia di routine per i pazienti con tumore del colon- retro in questo stadio di malattia. Comunque, i pazienti ad alto rischio (es. invasione vascolare o perforazione o ostruzione ecc.) possono essere considerati per un trattamento. Tali pazienti ad alto rischio dovrebbero essere incoraggiati a partecipare a RCT. Luso della chemioterapia adiuvante nei pazienti in questo stadio non è raccomandato. Le evidenze derivanti da RCTs non supportano luso della chemioterapia adiuvante nel pazienti ad alto rischio. La chemioterapia adiuvante non è raccomandata (Grado A, livello Ia). La chemioterapia adiuvante non è raccomandata (Grado A, livello Ia). Nel tumore del retto T3-T4, N+ (stadio II o III) la radioterapia post-operatoria migliora il controllo locale e se associata a chemioterapia migliora la sopravvivenza (Grado A, livello Ib).

Schema di grading SIGN – Scottish Intercollegiate Guidelines Network Liv. di evidenza 1++: evidenza ottenuta da meta-analisi, revisioni sistematiche di trial clinici, o trial clinici con bassissimo rischio di bias; Liv. di evidenza 1+:evidenza ottenuta da meta-analisi, revisioni sistematiche di trial clinici, o trial clinici con rischio di bias; Liv. di evidenza 1-:evidenza ottenuta da meta-analisi, revisioni sistematiche di trial clinici, o trial clinici con alto rischio di bias; Liv. di evidenza 2++:evidenza ottenuta da revisioni sistematiche di studi caso-controllo o di coorte di alta qualità. Studi di coorte o caso-controllo di buona qualità con basso rischio di bias o fattori di confondimento e con alta probabilità che la relazione sia causale. Liv. di evidenza 2+:Studi di coorte o caso-controllo con basso rischio di bias o fattori di confondimento e con una probabilità moderata che la relazione sia causale. Liv. di evidenza 2-:Studi di coorte o caso controllo con un alto rischio di bias o fattori di confondimento e con un significativo rischio che la relazione non è causale. Liv. di evidenza 3:studi non analitici (es. case-report o serie di casi). Liv. di evidenza 4:Opinione di esperti. Grado di raccomandazione. A = deriva da studi classificati 1++ o 1+; B = deriva da studi classificati 2++ o evidenze estrapolate da studi classificati 1++ o 1+; C = deriva da studi classificati 2+ o evidenze estrapolate da studi classificati 2++; D = deriva da livelli di evidenza 3 o 4 o estrapolazioni di studi classificati 2+

Schema di grading NICE – National Institute for Health and Clinical Excellence A Evidenze da studi clinici randomizzati o da revisioni sistematiche di studi randomizzati B Evidenze da studi non randomizzati odosservazionali C Consenso di professionisti.

Schema di grading Singapore Ministry of Health Livello Ia = evidenza ottenuta da meta-analisi di trial clinici randomizzati (supportano raccomandazioni di grado A); Livello Ib = evidenza ottenuta da almeno un Trial Clinico Randomizzato (supportano raccomandazioni di grado A); Livello Iia = evidenza ottenuta da almeno uno studio controllato ben disegnato senza randomizzazione (supportano raccomandazioni di grado B); Livello Iib = evidenza ottenuta da almeno uno studio quasi sperimentale ben disegnato (supportano raccomandazioni di grado B); Livello III =evidenza ottenuta da studi dscrittivi non sperimentali ben disegnati, come studi comparativi, studi di correlazione e studi caso-controllo (supportano raccomandazioni di grado B); Livello IV = evidenza ottenuta da opinione di esperti e/o esperienza clinica di di autorità riconosciute (supportano raccomandazioni di grado C).

Un Metodo Innovativo per produrre raccomandazioni per il Governo Clinico

Il progetto AFO del PRI ER Il progetto AFO del PRI ER Gli Obiettivi Produrre raccomandazioni di comportamento relativamente a: –Uso di specifici farmaci –Impiego di particolari protocolli terapeutici Identificare le aree prioritarie per studi di efficacia PRI E-R Programma Ricerca e Innovazione Emilia-Romagna

Il progetto AFO del PRI ER La metodologia Identificazione di panel di esperti relativamente a 4 aree tematiche: –Terapie adiuvanti: Mammella, Polmone Colon-retto –Farmaci innovativi Valutazione della qualità e rilevanza clinica degli studi disponibili Valutazione del rapporto rischio/beneficio Giudizio pro/contro luso dello specifico trattamento per i singoli quesiti Tutte le raccomandazioni espresse con grado > o < di certezza secondo la metodologia GRADE

Il progetto AFO del PRI ER Il progetto AFO del PRI ER La metodologia GRADE 1.Definire il quesito 2.Definire limportanza relativa degli outcome 3.Ricercare le prove di effetto (revisioni sistematiche, studi randomizzati) 4.Valutare la qualità delle prove per ciascuno degli outcome 5.Riassumere le prove per ciascun outcome essenziale 6.Valutare la qualità globale delle prove 7.Fare un bilancio dei benefici e degli eventi avversi 8.Definire la raccomandazione e la sua forza 9.IMPLEMENTAZIONE E VERIFICA

Il progetto AFO del PRI ER Il progetto AFO del PRI ER La metodologia GRADE 1.Definire il quesito 2.Definire limportanza relativa degli outcome 3.Ricercare le prove di effetto (revisioni sistematiche, studi randomizzati) 4.Valutare la qualità delle prove per ciascuno degli outcome 5.Riassumere le prove per ciascun outcome essenziale 6.Valutare la qualità globale delle prove 7.Fare un bilancio dei benefici e degli eventi avversi 8.Definire la raccomandazione e la sua forza 9.IMPLEMENTAZIONE E VERIFICA

SCHEDA DI VALUTAZIONE GRADE PER PANEL TERAPIA ADIUVANTE COLON RETTO Quesito: Nei pazienti con tumore del colon in stadio Dukes C è raccomandata laggiunta di oxaliplatino ai regimi a base di 5 FU?

Il progetto AFO del PRI ER Il progetto AFO del PRI ER La metodologia GRADE 1.Definire il quesito 2.Definire limportanza relativa degli outcome 3.Ricercare le prove di effetto (revisioni sistematiche, studi randomizzati) 4.Valutare la qualità delle prove per ciascuno degli outcome 5.Riassumere le prove per ciascun outcome essenziale 6.Valutare la qualità globale delle prove 7.Fare un bilancio dei benefici e degli eventi avversi 8.Definire la raccomandazione e la sua forza 9.IMPLEMENTAZIONE E VERIFICA

Da utilizzare per la valutazione dell importanza relativa dei singoli outcome Quesito: Nei pazienti con tumore del colon in stadio Dukes C è raccomandata laggiunta di oxaliplatino ai regimi a base di 5 FU? Nome componente panel: _______________________________________________ Indichi limportanza relativa da Lei attribuita a ciascun outcome (scegliendo il valore numerico che meglio vi rappresenta). Sopravvivenza ________________________________________________________ Non importante Assolutamente critico per la decisione per la decisione Intervallo libero da malattia ____________________________________________ Non importante Assolutamente critico per la decisioneper la decisione Qualità di vita ________________________________________________________ Non importante Assolutamente critico per la decisioneper la decisione Importante ma no essenziale Non Importante Importante ed essenziale

Il progetto AFO del PRI ER Il progetto AFO del PRI ER La metodologia GRADE 1.Definire il quesito 2.Definire limportanza relativa degli outcome 3.Ricercare le prove di effetto (revisioni sistematiche, studi randomizzati) 4.Valutare la qualità delle prove per ciascuno degli outcome 5.Riassumere le prove per ciascun outcome essenziale 6.Valutare la qualità globale delle prove 7.Fare un bilancio dei benefici e degli eventi avversi 8.Definire la raccomandazione e la sua forza 9.IMPLEMENTAZIONE E VERIFICA

Il progetto AFO del PRI ER Il progetto AFO del PRI ER La metodologia GRADE 1.Definire il quesito 2.Definire limportanza relativa degli outcome 3.Ricercare le prove di effetto (revisioni sistematiche, studi randomizzati) 4.Valutare la qualità delle prove per ciascuno degli outcome 5.Riassumere le prove per ciascun outcome essenziale 6.Valutare la qualità globale delle prove 7.Fare un bilancio dei benefici e degli eventi avversi 8.Definire la raccomandazione e la sua forza 9.IMPLEMENTAZIONE E VERIFICA

Il progetto AFO del PRI ER Il progetto AFO del PRI ER La metodologia GRADE Valutare la qualità delle prove per ciascuno degli outcome Appropriatezza disegno dello studio Limiti nella qualità di conduzione Incoerenza dei risultati (eterogeneità) Incertezze su diretta trasferibilità dei risultati nella pratica clinica Imprecisione o dati insufficienti

Valutazione analitica della qualità delle prove disponibili per ogni singolo outcome (ESSENZIALE ed IMPORTANTE) Quesito: Nei pazienti con tumore del colon in stadio Dukes C è raccomandata laggiunta di oxaliplatino ai regimi a base di 5 FU? Outcome: Intervallo libero di malattia da almeno 2 anni StudiDisegnoQualitàEterogeneitàDiretta applicabilità MOSAIC StudyRCTNulla da segnalare Non ApplicabileSì Outcome: Sopravvivenza ad almeno 5 anni MOSAIC Study ASCO 2005 Abstract n° 3501 (aggiornamento MOSAIC) RCT RCT Il dato si riferisce ad una mediana FUP 37,9 mesi Mediana di FUP 48.6 mesi Non ApplicabileSì Outcome: Qualità della vita Non valutabile. Non ci sono in letteratura articoli pertinenti --

Per ciascuno dei seguenti outcome indichi il suo giudizio relativamente alla qualità delle prove presentate negli studi analizzati: Sopravvivenza _________________________________________________________ Alta Intermedia Bassa Molto bassa Intervallo libero da malattia ___________________________________________________________ Alta Intermedia Bassa Molto bassa Qualità di vita ___________________________________________________________ Alta Intermedia Bassa Molto bassa

Il progetto AFO del PRI ER Il progetto AFO del PRI ER La metodologia GRADE 1.Definire il quesito 2.Definire limportanza relativa degli outcome 3.Ricercare le prove di effetto (revisioni sistematiche, studi randomizzati) 4.Valutare la qualità delle prove per ciascuno degli outcome 5.Riassumere le prove per ciascun outcome essenziale 6.Valutare la qualità globale delle prove 7.Fare un bilancio dei benefici e degli eventi avversi 8.Definire la raccomandazione e la sua forza 9.IMPLEMENTAZIONE E VERIFICA

Outcome Fluorouracil + leucovorin con Oxaliplatino Fluorouraci l + leucovorin Effetto Qualità HR (95% CI) NNT Intervallo libero da malattia da almeno 2 anni (Stadio II-III) Solo Stadio III 237/ / / / (95% CI ) 0.76 (95% CI ) Sopravvivenza ad almeno 5 anni 133/ % 146/ % 0.90 (95% CI ) N. B. Il dato si riferisce ad una mediana di FUP 37,9 mesi Probabilità di sopravvivenza ad un FUP di 48.6 mesi § Neurotossicità92%15.6%RR 5.9 Neutropenia di grado IV 12,3%1,0%RR 12,3 Mortalità in corso di trattamento 6/1123 pari allo 0,5% 6/1123 pari allo 0,5% Nel gruppo FL+ Oxal. 4 morti per sepsi (due di essi con neutropenia) Nel gruppo FL 1 morte per sepsi Sintesi quantitativa dei risultati per singolo outcome Ref: Oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin as adjuvant treatment for colon cancer. N Engl J Med Jun 3;350(23):

Il progetto AFO del PRI ER Il progetto AFO del PRI ER La metodologia GRADE 1.Definire il quesito 2.Definire limportanza relativa degli outcome 3.Ricercare le prove di effetto (revisioni sistematiche, studi randomizzati) 4.Valutare la qualità delle prove per ciascuno degli outcome 5.Riassumere le prove per ciascun outcome essenziale 6.Valutare la qualità globale delle prove 7.Fare un bilancio dei benefici e degli eventi avversi 8.Definire la raccomandazione e la sua forza 9.IMPLEMENTAZIONE E VERIFICA

Come valuta la qualità delle prove tenendo in considerazione complessivamente tutti gli outcomes che Lei ha considerato assolutamente critici per la decisione (cioè quelli per i quali ha dato una valutazione compresa tra 7 e 9)? ______________________________________________________________ Alta Intermedia Bassa Molto bassa Quale è la sua personale valutazione del bilancio tra benefici e effetti avversi? Prevalgono chiaramenti i benefici Si tratta di decidere caso per caso I benefici appaiono incerti Non ci sono benefici Quale delle seguenti raccomandazioni è, secondo Lei, appropriata per questa specifica decisione clinica: il trattamento deve essere utilizzato; il trattamento potrebbe essere utilizzato; le prove non permettono né di raccomandare né di escludere il trattamento il trattamento non dovrebbe essere utilizzato il trattamento non deve essere utilizzato.

Il progetto AFO del PRI ER Il progetto AFO del PRI ER La metodologia GRADE A giudizio degli esperti, le prove scientifiche permettono di: Fare una forte raccomandazione pro o contro una determinata terapia Fare una debole raccomandazione pro o contro una determinata terapia

Il progetto AFO del PRI ER Il progetto AFO del PRI ER la presentazione della raccomandazione La formulazione delle raccomandazioni Forte raccomandazione: Il trattamento è raccomandato non è raccomandato o non deve essere utilizzato

Il progetto AFO del PRI ER Il progetto AFO del PRI ER la presentazione della raccomandazione La formulazione delle raccomandazioni Debole raccomandazione Debole raccomandazione: Il trattamento dovrebbe essere considerato oppure potrebbe essere utilizzato non dovrebbe essere utilizzato

I quesiti clinici nel tumore del colon retto Nei pazienti con tumore del colon in stadio II è raccomandata la chemioterapia adiuvante? Nei pazienti con tumore del colon in stadio III possono essere utilizzati regimi contenenti oxaliplatino in aggiunta al 5FU ed ac.folinico? Nei pazienti con tumore del colon in stadio III è raccomandata la capecitabina invece del 5 FU e acido folinico? Nei pazienti con tumore del retto in stadio II e III la chemio- radioterapia deve essere raccomandata in fase pre- operatoria invece che in fase post-operatoria?

Raccomandazioni tumore del colon retto Nei pazienti con tumore del colon in stadio II è raccomandata la chemioterapia adiuvante? Nessuna raccomandazione a favore o contro Nei pazienti con tumore del colon in stadio III possono essere utilizzati regimi contenenti oxaliplatino in aggiunta al 5FU ed ac.folinico? Raccomandazione positiva debole Nei pazienti con tumore del colon in stadio III è raccomandata la capecitabina invece del 5 FU e acido folinico? Raccomandazione positiva debole Nei pazienti con tumore del retto in stadio II e III la chemio- radioterapia deve essere raccomandata in fase pre-operatoria invece che in fase post-operatoria? Raccomandazione positiva forte

MEDICINA BASATA SULLE EVIDENZE Trasformare il bisogno di informazioni del medico in quesiti che possano avere una risposta (formulare la domanda) Trovare, nel miglior modo, la migliore evidenza con cui rispondere a tale quesito Valutare criticamente la validità (aderenza alla verità) e lutilità (applicabilità clinica) di tale evidenza Trasferire nella pratica clinica le conclusioni tratte dai risultati Valutare la propria prestazione Sackett et all.

CLINICIQdV USORISORSE Applicazione RCT EVIDENZE OUTCOMES Caratteristiche paziente Età, sesso, stato socio-economico Severità clinica Complicanze, comorbidità Attitudini/conoscenze dei clinici e dei pazienti Caratteristiche strutturali e organizzative

RCT M. Attal N Engl J Med 1996;335:91-7 vs. SDO

Attal vs. SDO POPOLAZIONE aa 2001 n= 160 Alcuni criteri di esclusione Attal Caratteristiche popolazione SDO Pregresse patologie tumorali Presenza di significativa comorbidità (cardiaca, polmonare ed epatica) Età >65 anni 9% dei pazienti con diagnosi di patologie tumorali Età 65 anni: 74% 23% comorbidità cardiaca 12% comorbidità polmonare 0.3% comorbidità epatica