PATOGENESI DELL'ANEMIA NEI PAZIENTI AFFETTI DA MIELOMA MULTIPLO Azienda Ospedaliera S. Maria di Terni S.C. Oncoematologia-autotrapianto, Direttore Prof. A.M. Liberati Università degli studi di Perugia Facoltà di Medicina e Chirurgia Sede di Terni PATOGENESI DELL'ANEMIA NEI PAZIENTI AFFETTI DA MIELOMA MULTIPLO Dott.ssa Debora Luzi

ERITROPOIESI E’ un processo dinamico e complesso che mantiene i livelli di HGB entro un intervallo relativamente ristretto nell’ambito di condizioni fisiologiche mutevoli . (Mercadante et al. – 2000)

ERITROPOIESI La ridotta capacità di trasporto dell’ossigeno che si verifica in condizioni di ipossia, normalmente, è compensata da : Risposta cardiovascolare e respiratoria ; Incremento dei livelli intracellulari di 2,3 bis- fosfoglicerato nei GR con conseguente spostamento a destra della curva di dissociazione dell’emoglobina ed aumento del rilascio di ossigeno ; Abbassamento del PH capillare negli organi vitali, con conseguente aumento del rilascio di ossigeno ai tessuti .

ERITROPOIESI L’efficacia di questi meccanismi compensatori può variare nei diversi individui e questo spiega la variabilità nell’espressione dei sintomi e la soggettività dell’esperienza dell’anemia . Biergegard G. et al.Therapeutics and Clinical Risk Management 2008:4(2) 527-539

DEFINIZIONE L’anemia nel paziente affetto da mieloma multiplo è una forma di anemia da disordine cronico, a patogenesi multifattoriale,causata principalmente dalla produzione di citochine che agiscono negativamente sull’eritropoiesi . Biergegard G. et al.Therapeutics and Clinical Risk Management 2008:4(2) 527-539

FISIOPATOLOGIA DELL’ANEMIA IN CORSO DI MIELOMA MULTIPLO

PREVALENZA DELL’ANEMIA NEL MM ALLA DIAGNOSI Studio Definizione Anemia % pt anemici Kyle (1975) Hb<12g/dl 62% Steurer (2001) Hb<12g/dl 77% Beguin (1992) HCT < 45% >50% San Miguel (1995) Hb < 10.5 g/dl 68% Maclennan (1994) Hb <10 g/dl 45% Durie (1975) Hb < 8.5 g/dl 21% Ludwig H et al. Hematol J, 3: 121-130, 2002

EPIDEMIOLOGIA INCIDENZA : 60 – 80% dei pazienti affetti da MM alla diagnosi . 2003- Kyle et al. : 73% su 1027 pz ; 2004- Ludwig et al. : 69,2% su 720 pz . Kyle RA et al. Mayo Clin Proc 2003; 78:7-14 Ludwig H et al. Eur J Haematolog 2006 :77:378-386

CARATTERISTICHE ELEVATI LIVELLI SIERICI DI FERRITINA NORMOCROMICA NORMOCITICA ANEMIA RIDOTTA CONTA RETICOLOCITI RIDOTTA SIDEREMIA

SEGNI E SINTOMI DELL'ANEMIA Sistema nervoso centrale Fatigue debilitante Capogiri, vertigini Depressione Funzione cognitiva compromessa Sistema immunitario Funzionalità compromessa delle cellule T e dei macrofagi Sistema cardiorespiratorio Dispnea da sforzo Tachicardia, palpitazioni Ingrossamento cardiaco, ipertrofia Aumento dei valori pressori, soffio sistolico da eiezione Rischio di scompenso cardiaco mortale Sistema gastrointestinale Anoressia Nausea L'anemia è un problema grave, con conseguenze negative per molti organi. Sintomi e gravità dipendono da vari fattori, tra cui rapidità d'insorgenza, età del paziente e stato fisiologico. Di seguito vengono elencate le complicazioni legate all'anemia in diversi organi. Sistema vascolare Bassa temperatura corporea Pallore di pelle, membrane mucose e congiuntive Tratto genitale Problemi mestruali Perdita della libido Ludwig. Semin Oncol 1998;25 (3 suppl. 7):2–6. 11

IMPATTO DELL'ANEMIA QUALITA' DELLA VITA SINTOMI MORTALITA' FATTORE PROGNOSTICO RISPOSTA ALLA TERAPIA 12

FATTORI DI RISCHIO MALATTIA TERAPIA INFEZIONI Ludwig H. Sem Oncol 25 (Supp 7): 2-6, 1998 13

CAUSE DELL’ANEMIA NEL PAZIENTE AFFETTO DA MM: Anemia da disordine cronico dovuta alle citochine infiammatorie ; Ridotti livelli di eritropoietina sierica ; Terapia con agenti citotossici ; Ridotta risposta midollare alla stimolazione eritropoietica ; Infiltrazione midollare da mieloma multiplo ; Ridotta sopravvivenza degli eritrociti .

Patogenesi dell’anemia nel MM Tumor cells Activated immune system AIS RBCs Macrophages Erythrophagocytosis Dyserythropoiesis TNF IL-1 ,  TNF IFN- IL-1 TNF 1-antitrypsin IFN- IL-1 TNF Shortened survival Reduced EPO production Suppressed BFU-e CFU-e Impaired iron utilization ANEMIA Nowrousian M, et al. In: Smyth J, et al, eds. rhErythropoietin in Cancer Supportive Treatment. New York, NY: Marcel Dekker Inc.; 1996:13–34. 15

Anemia da disordine cronico dovuta alle citochine infiammatorie Le citochine infiammatorie IL-6 e IL1 inducono l’espressione del più importante regolatore della distribuzione del Fe : l’HEPCIDINA .

Anemia da disordine cronico dovuta alle citochine infiammatorie ORMONE PEPTIDICO PRODOTTO A LIVELLO EPATICO Il ruolo dell’Hepcidina nel metabolismo del Ferro è stato suggerito nel 2001 da Pigeon et al ., il quale, nel corso di una ricerca sui geni iperespressi in condizioni di sovraccarico di Ferro, scoprì che l’espressione dell’mRNA murino per l’Hepcidina è aumentata in corso di sovraccarico di Ferro e ridotta in caso di sua deplezione . PROTEINA DI FASE ACUTA

REGOLAZIONE DELL’ESPRESSIONE DI HEPCIDINA

MECCANISMO D’AZIONE DELL’HEPCIDINA Hepcidina si lega alla ferroportina (FPN), proteina di membrana deputata al trasporto del ferro al di fuori delle cellule . Tale legame comporta l’inibizione della proteina con conseguente diminuzione del rilascio di ferro da parte degli enterociti e dei macrofagi tessutali .

MECCANISMO D’AZIONE DELL’HEPCIDINA La diminuzione del livello plasmatico di ferro,conseguente al blocco del riassorbimento intestinale del Fe e della riutilizzazione del ferro eritrocitario attraverso i macrofagi, riduce la quota di Fe disponibile per la maturazione degli eritrociti ed è verosimilmente responsabile dell’anemia da disordine cronico.

RUOLO DELL’HEPCIDINA NEL METABOLISMO DEL FERRO

OBIETTIVO : studio del ruolo dell’hepcidina nell’anemia in corso di mieloma multiplo . DISEGNO DELLO STUDIO : 44 pazienti con nuova diagnosi di mieloma multiplo, stadio III e 8 pz con MGUS sono stati studiati attraverso la determinazione dei livelli urinari di hepcidina e dei livelli sierici di IL-6, ferritina, PCR, TNFalfa e IL-1 . I risultati ottenuti in questo gruppo di pazienti sono stati confrontati con i dati ottenuti in 105 controlli normali, analizzati precedentemente .

RISULTATI : livelli urinari di hepcidina

RISULTATI : correlazione tra livelli urinari di hepcidina, ferritina sierica(A), PCR(B), IL-6(C), TNFalfa(D) e IL-1(E)

RISULTATI : correlazione tra i livelli urinari di hepcidina ed i valori di HGB .

CONCLUSIONI : Pz affetti da MM hanno concentrazioni urinarie di hepcidina più elevate rispetto ai soggetti sani ; Esiste una correlazione inversa significativa tra la severità dell’anemia alla diagnosi ed i livelli urinari di hepcidina ; Lo sviluppo della patologia mielomatosa è accompagnata da un’incremento dell’espressione di IL-6 e di altre citochine che inducono l’espressione dell’hepcidina da parte delle cellule epatiche . I livelli elevati di hepcidina circolanti bloccano il rilascio del Fe dagli epatociti, dagli enterociti e dai macrofagi, comportando una deplezione della quota di Fe disponibile e lo sviluppo di anemia .

CAUSE DELL'ANEMIA NEL PAZIENTE AFFETTO DA MM Anemia da disordine cronico dovuta alle citochine infiammatorie ; Ridotti livelli di eritropoietina sierica ; Terapia con agenti citotossici ; Ridotta risposta midollare alla stimolazione eritropoietica ; Infiltrazione midollare da mieloma multiplo ; Ridotta sopravvivenza degli eritrociti.

Ridotti livelli di eritropoietina sierica Figure 1. Putative regulation of hepcidin in chronic kidney disease. The combined effect of the various pathways determines hepcidin levels.

Terapia con agenti citotossici

Terapia con agenti citotossici

Terapia con agenti citotossici

Terapia con agenti citotossici CONCLUSIONI : L’ANEMIA è un problema importante nei pz con MM, per l’elevata incidenza e prevalenza ; In circa la metà dei pz affetti da MM l’anemia è di grado relativamente severo (HB<10gr/dl) ; Bassi livelli di HGB si associano ad un basso WHO performance status ; La chemioterapia citotossica somministrata è il principale fattore che contribuisce allo sviluppo dell’anemia ; Molto spesso l’anemia non viene trattata adeguatamente .

Ridotta risposta midollare alla stimolazione eritropoietica Le cellule eritroidi esprimono debolmente il fattore di trascrizione GATA-1, che conduce la maturazione degli eritroblasti inibendo l’apoptosi attraverso molecole antiapoptotiche come EPO e Bcl-xL .

Infiltrazione midollare da mieloma multiplo

Sovraespressione nelle plasmacellule maligne di fattori inducenti l’apoptosi degli eritroblasti

GRAZIE PER L'ATTENZIONE!