Istituto di Ematologia e Oncologia Medica “Seràgnoli” La terapia con bisfosfonati nella malattia ossea in pazienti affetti da mieloma multiplo Patrizia Tosi Istituto di Ematologia e Oncologia Medica “Seràgnoli” Università di Bologna

Malattia ossea nel MM Cellule stromali Osteoclasti Osteoblasti 1960-1970 1985-1998 Nr pazienti 869 1027 Osteoporosi 6% 4% Osteolisi 13% 27% Fratture 60% 48% Negativo 21% Kyle et al, Mayo Clinic Proceedings 1975 e 2003 Plasmacellule Osteoblasti Cellule stromali Osteoclasti

Bisfosfonati O OH P pirofosfato

Meccanismo d’azione dei bisfosfonati di prima generazione

Meccanismo d’azione degli aminobisfosfonati UPTAKE PERDITA DI FUNZIONE APOPTOSI HMG-CoA mevalonato fosfomevalonato mevalonato difosfato dimetilallil difosfato isopentenil-difosfato geranil difosfato Proteine farnesilate colesterolo farnesil difosfato Proteine geranilgeranilate geranil geranil difosfato

Attività inibente il riassorbimento osseo Potenza relativa in vitro in vivo Etidronato 1 1 Clodronato 8 10 Pamidronato 550 100 Alendronato 700 700 Ibandronato 5000 4000 Acido zoledronico 10000 10000 16

Meccanismo d’azione degli aminobisfosfonati Coxon et al, Bone 2008

Acido zoledronico e osteoblastogenesi Ebert et al, Bone 2009

Attività antineoplastica di acido Zoledronico Apoptosi Sinergismo Tassone et al, Leukemia 2000;14:841-844 Aparicio et al, Leukemia 1998;12:220-229 Modulazione dell’adesione Anti-angiogenesi Corso et al, Cancer 2005;104:118-125 Wood et al, JPET 2002;302:1055-1061

Meccanismo d’azione degli aminobisfosfonati Reazioni di fase acuta HMG-CoA mevalonato IPP>> fosfomevalonato Linfociti T gd mevalonato difosfato IPP dimetilallil difosfato isopentenil-difosfato IPP monociti geranil difosfato Proteine farnesilate colesterolo farnesil difosfato Proteine geranilgeranilate geranil geranil difosfato

Attivazione dei linfociti T da parte di acido zoledronico Induction of gd T lymphocyte effector function by bisphosphonate zoledronic acid in cancer patients in vivo Dieli et al Blood, 2003

Attività antineoplastica di acido Zoledronico Gnant et al, N Engl J Med 2008 Event-free survival Overall survival P < .01 Aviles et al, Med Oncol 2007

Cochrane review 1113 pazienti trattati con bisfosfonati 11 studi randomizzati 1070 pazienti non trattati (controllo) Nessun effetto dei bisfosfonati sulla sopravvivenza Significativa riduzione dell’incidenza delle fratture vertebrali Riduzione non significativa delle fratture non vertebrali Riduzione del dolore Djulbegovich et al, 2001

Studi successivi alla Cochrane Review 12mo 1648 Pamidronato vs Acido Zoledronico Rosen 2001 10mo 280 Berenson 2001 Durata Nr pz Bisfosfonato Au/anno Nel MM: Comparabile incidenza di eventi scheletrici Significativa riduzione del tempo al primo trattamento radiante nel braccio “Acido Zoledronico”

Linee guida basate sull’evidenza Mieloma multiplo ASCO Berenson et al J Clin Oncol 2002 SIE/SIES/GITMO Barosi et al Haematologica 2003 Tutti i pazienti con lesioni osteolitiche o con osteopenia devono essere trattati con bisfosfonati Il trattamento deve essere prolungato (almeno 12 mesi o finché è tollerato)

Effetti collaterali Pamidronato Ac. Zoledronico Flu-like sd 3.9% 4.3% Insufficienza renale 1.3% 1.5% Rosen LS, et al. Cancer. 2003;98:1735-1744. Saad F, et al. J Natl Cancer Inst. 2004;96:879-882. Rosen LS, et al. Cancer 2004;100:2613-2621.

Acido Zoledronico Dosaggio raccomandato in funzione della clearance della creatinina Cl cr basale (ml/min) Dosaggio raccomandato >60 50-60 40-49 30-39 4 mg 3.5 mg 3.3 mg 3.0 mg

Osteonecrosi della mandibola Complicanza rara, descritta in pazienti trattati con chemio-radioterapia per neoplasie testa-collo post-estrazione: mancata riparazione dell’ alveolo dentale lesione esposta di osso mandibolare Non c’è consenso sui criteri diagnostici

Incidenza 7/9 precedenti interventi dentali “Bologna 2002” Durata di trattamento Numero di pazienti Numero di ONJ % < 6m 33 6-11m 117 3 2.5 12-17m 41 2 4.8 18-23m 23 1 4.3  24m 45 6.6 7/9 precedenti interventi dentali “Bologna 2002”

Fattori di rischio Interventi dentali Scarsa igiene orale Protesi inadeguate Terapia prolungata Radioterapia Associazioni con DEX o farmaci anti-angiogenesi?

Ipotesi patogenetiche Mucosa e periostio sono molto sottili e separano le ossa da un ambiente Suscettibile ai traumi ripetuti Spesso infetto L’osso mandibolare è ipodinamico L’osso mandibolare ha una vascolarizzazione terminale

Ipotesi patogenetiche Sarasquete et al, Blood 2008

ONJ: trattamenti proposti Trattamento Efficacia Antibioticoterapia Essenziale per ridurre la sovrainfezione Terapia iperbarica Limitata Ozonoterapia Promettente per lesioni limitate YAG laser Promettente Chirurgia Sconsigliate ampie resezioni

Biopsia? Luglio 2005 Settembre 2005 11 Ottobre 2005 31 Ottobre 2005

Terapia di salvataggio con Tali-Dex Giugno 2006

Efficacia della profilassi Dimopoulos et al, Ann Oncol 2009

Successive raccomandazioni Mieloma multiplo ASCO Kyle et al J Clin Oncol 2007 EMN Terpos et al Annal Oncol 2009 Tutti i pazienti con lesioni osteolitiche o con osteopenia devono essere trattati con bisfosfonati Il trattamento non deve essere prolungato oltre i 2 anni