Translational Research & Phase I Trials. A Critical problem in Italy Prof. Francesco Cognetti Direttore, Dipartimento di Oncologia Medica IRE - Istituto Nazionale Tumori Regina Elena, Roma

Outline Le prospettive della ricerca Gli studi di Fase I La medicina ‘traslazionale’ Gli studi di Fase I ‘The Italian Issue’ Stato delle ricerca e delle SC in Italia Documento AIFA, 7° Rapporto Nazionale 2008 GdL ricerca clinica Fase I, v. Dicembre 2008 Gli scenari ‘futuribili’ in relazione all’introduzione dei nuovi farmaci Le problematiche degli IRCCS

Le prospettive della ricerca: La ‘medicina traslazionale’

Translational Medicine (‘from bench to bedside, and back!) Get back to lab! Translational Medicine (‘from bench to bedside, and back!) 4

Targeted Therapy For Cancer Were we actually able to do that? Did we reach to ‘target’ cancer cells, those cells overexpressing a specific molecular feature? Breast cancer gives us one of the most exciting results of the effect of a monoclonal antibody specifically targeted to those cells overexpressing HER-2. Tumor 5

…tanti pazienti, una sola terapia… Ieri: …tanti pazienti, una sola terapia… Oggi: … a ciascuno la sua terapia!

La Nuova Frontiera: Le Terapie “Targeted”

MRCC Treatment Options Carcinoma del rene: ..‘a change of season – PART 1’…. MRCC Treatment Options 1st Line 2nd Line Good Prognosis Beva+IFN Sunitinib HD IL-2 Sorafenib Temsirolimus/ Everolimus Intermediate Prognosis Poor Prognosis Temsirolimus New Drug

Epatocarcinoma: ..‘a change of season – PART 2’….

PERSONALIZED MOLECULAR MEDICINE BREAST CANCER LUMINAL Hormonal Manipulation HER2 Trastuzumab Lapatinib This attempt to focus upon specific gene signatures has already helped to approach treatment with a more rational method and it really will help to drive the new upcoming molecular drugs (subject of our meeting) upon these characteristics. BASAL Chemotherapy Rich Neve 10

Gli studi di Fase I

Targeting targeted agents: open issues for clinical trial design Molecularly targeted agents for the treatment of solid tumors had entered the market in the last 5 years, with a great impact upon both the scientific community and the society With a few relevant exceptions, this advantage is often small, if not negligible, in absolute terms.

Targeting targeted agents: open issues for clinical trial design These drugs are theoretically tailored upon featured bio-markers expressed by the patients: the clinical trial design should follow new rules based upon stronger hypotheses. Early phases of basic and clinical drug development are crucial in the correct process of target identification (when present). Targeted trial designs can result in easier studies,with less, better selected, and supported by stronger proofs of response evidences, patients, in order to not waste time and resources.

Traditional phase I studies: chemotherapeutics The role of 'early phases': are traditional phase I studies with new drugs reliable? Traditional phase I studies: chemotherapeutics Designed to find: Maximum tolerated dose (MTD) Dose-limiting toxicity (DLT) Assumptions: direct relationship between the dose of a drug, and antitumor effect toxicity. Therefore, toxicity and activity increase with the increasing of the dose of the drug and there is a recommended dose that provides clinical activity with acceptable toxicity. Thus, toxicity has been seen as a surrogate for potentially effective doses.

Biological agents: targeted The role of 'early phases': are traditional phase I studies with new drugs reliable? Biological agents: targeted MTD may not be reached if the drug has a much wider therapeutic ratio: therefore, an increase of the doses to toxic levels may be not necessary to achieve the maximum activity and it may be an irrelevant end point Alternative end points Identification of a 'target effect‘, through pharmacodynamic assays (PD) proof of principle and activity of the drug. Measurement of 'surrogates' for biological activity Assessment of drug plasma levels. PD studies main application: help in the selection of Minimum target inhibiting dose (MTID) Optimal schedule of administration of a drug.

Lo stato delle SC in Italia: Report AIFA ‘THE ITALIAN ISSUE’ Lo stato delle SC in Italia: Report AIFA

Osservatorio Nazionale sulle Sperimentazioni Cliniche 1° gennaio 2000 – 31 dicembre 2007: 1.389 studi nell’area oncologica, 27,8% del totale degli studi in Italia (senza Fasi I). Dopo una lieve flessione osservata nel 2003-2004, gli studi in oncologia hanno segnato: 250 studi (34,3% sul totale) nel 2006 200 studi (27% sul totale) nel 2007 Tomino C, AIFA, 2009

Tomino C, AIFA, 2009

TOP 10 su 520 Tomino C, AIFA, 2009

‘THE ITALIAN ISSUE’ Lo stato delle SC in Italia: GdL ricerca clinica Fase I, v. Dicembre 2008

Confronto tra diversi Paesi europei nella distribuzione delle SC per fase (anno 2006)

L’Italia continua a giocare un ruolo marginale nelle ricerche “early phase”, soprattutto per quanto concerne gli studi di Fase I su soggetti volontari sani o pazienti Finora il numero di sperimentazioni di fase I è stato molto ridotto rispetto a quelle della fase più avanzata <2% del totale Gli investimenti totali delle industrie farmaceutiche sono stati relativamente bassi rispetto al fatturato. circa 1%

Ne consegue la necessità: Individuare soluzioni e disposizioni normative che, nel breve-medio periodo, possano: mutare questo stato di cose rendendo l’Italia un paese “attrattivo” per gli investimenti da parte Aziende farmaceutiche Enti di ricerca pubblici Enti di ricerca privati

Questa tipologia di studi necessita di strutture cliniche: Altamente qualificazione Competenze multidisciplinari Infrastrutture dotate almeno dei requisiti minimi aggiornati rispetto alla normativa vigente (DM 19/3/1998 e allegato 1)

Intervento & Obiettivi Programmando una revisione normativa di semplificazione delle procedure attuali (12-24 mesi) tramite un confronto con le Regioni, è possibile individuare una serie di interventi: breve (6 mesi) medio termine (6-12 mesi) L’auspicata ripresa in questo settore potrà avvenire solo se si lavorerà congiuntamente per migliorare tutti gli aspetti che ruotano intorno alle seguenti direttrici: efficienza scientifica efficienza strutturale efficienza regolatoria

Efficienza Strutturale Efficienza Scientifica - 1 In questi anni l’Italia si è distinta nel panorama scientifico per il livello delle sue pubblicazioni sulle riviste ad alto “impact factor” e per la qualità delle sperimentazioni cliniche nelle quali spiccano almeno 3 aree terapeutiche d’eccellenza (ampie reti di collaborazione tra IRCCS, Enti e Aziende): Oncologia Neuroscienze Malattie infettive. L’oncologia è il settore in cui più è evidente lo svolgimento degli studi “early phase” Prevalenza assoluta negli studi di Fase I.

Efficienza Strutturale Efficienza Scientifica - 2 Sviluppo di un network funzionale altamente qualificato: Sinergia nel campo degli studi farmacologici tra: Istituzioni Aziende Centri di ricerca pubblici e privati FONDAMENTALE: continua formazione dei ricercatori coinvolti in questo settore strategico della ricerca clinica per: Acquisizione e il mantenimento del “know-how” indispensabile per svolgere al meglio gli studi clinici Utilizzare correttamente i nuovi farmaci a vantaggio della comunità dei pazienti.

Efficienza Strutturale - 1 PRINCIPIO: Assicurare un rapido trasferimento dei nuovi farmaci dai laboratori di ricerca alla valutazione sui pazienti, garantendone parallelamente la sicurezza, Normativa sulle ricerche di Fase I: A livello internazionale si inizia a parlare di studi di ‘Fase O’ per studiare le “microdosi” del nuovo prodotto farmaceutico Creazione di strutture cliniche dotate di particolari requisiti alle quali affidare lo studio delle nuove molecole.

Efficienza Strutturale - 2 Per l’effettuazione di studi di fase I, soprattutto su patologie gravi, è necessario poter disporre: Letti di degenza, Aree ambulatoriali, Farmacia clinica, Laboratori diagnostici Stanze di isolamento protettivo e contumaciale, Laboratori altamente specializzati (con metodiche di bioimaging, genomica e proteomica) Personale altamente professionale Unità di coordinamento clinico e biostatistico Solo il funzionamento coordinato di tutte queste componenti può garantire in maniera sistematica l’assistenza nell’arco delle 24 ore per la raccolta, la gestione e il monitoraggio dei dati clinici.

Efficienza Strutturale - 3 Studi di Fase I su volontario sano, processo necessario: Identificare e sviluppare centri dedicati dotati delle infrastrutture necessarie allo svolgimento di tali studi. Le aziende farmaceutiche, vista la carenza strutturale nazionale, finora hanno quasi sempre preferito eseguire questa tipologia di studi all’estero; esistono tuttavia alcune realtà che, in tempi recenti, si sono organizzate per offrire questa tipologia di servizi il loro sviluppo dovrebbe essere maggiormente supportato dagli enti locali.

Efficienza Strutturale - 4 Per la gestione clinica degli studi di fase precoce, processo necessario: Dedicare adeguate risorse e realizzare una o più strutture/infrastrutture cliniche multicentriche per: Progettazione di sperimentazioni cliniche Esecuzione di studi fase I (o anche 0), fase II, biodisponibilità e bioequivalenza (sia nel soggetto volontario sano che nel paziente) Valutazioni su campioni biologici del profilo farmacocinetico e farmacodinamico delle nuove molecole.

Efficienza Strutturale - 5 Il necessario supporto economico per lo sviluppo dei centri sopraindicati potrebbe essere individuato tramite quota parte del finanziamento offerto alle imprese (Legge 23 dicembre 2005 n.266 – art.1, commi 313-317 – “Accordi di programma”). Appare importante, quindi, che non solo questo finanziamento sia riproposto nelle prossime Finanziarie ma addirittura incrementato al fine di consentire lo sviluppo nel breve-medio periodo di una “massa critica” di centri di ricerca clinica analogamente a quanto già presente negli altri Paesi europei.

Efficienza Regolatoria - 1 La normativa collegata alla sperimentazione clinica è stata oggetto di profonda trasformazione negli ultimi anni. ASSENZA DI PRECEZIONE a livello locale, di questo cambiamento. Possibili settori di intervento: corretta comunicazione degli avvenuti cambiamenti legislativi. Le strutture coinvolte nel processo valutativo (Comitati etici, Autorità competenti locali) DISATTENDONO in larga misura le procedure e i tempi previsti dalla norma per le valutazioni delle sperimentazioni cliniche

Efficienza Regolatoria - 2 RAPIDO ALLINEAMENTO alle procedure autorizzative previste nel resto dell’Unione Europea. La proliferazione di Comitati Etici in Italia ha portato ad una disomogeneità di valutazioni, difficilmente spiegabili in un contesto scientifico. Una riorganizzazione della rete di Comitati etici è sicuramente opportuna anche per dimensionare il loro numero in rapporto alla popolazione.

Obiettivi perseguibili a breve termine (entro 6 mesi) Definizione dell’unità di coordinamento per l’avvio alla realizzazione di una o più strutture/infrastrutture multicentriche Programma di comunicazione sulle procedure e sulle normative di settore comunitarie ai Comitati Etici, alle Direzioni Generali delle strutture sanitarie e alle Regioni Comunicazione internazionale degli strumenti normativi e strutturali messi in campo nel settore della sperimentazione clinica dei farmaci al fine di attrarre maggiori investimenti

Obiettivi perseguibili a breve termine (entro 6-12 mesi) Definizione delle procedure operative standard per la partecipazione alle differenti reti operative al fine di partecipare attivamente a programmi di ricerca clinica “early phase” Previsione in finanziaria degli adeguati stanziamenti (oppure la previsione di utilizzo di parte di quanto già previsto negli accordi di programma con le aziende) per supportare il mantenimento delle reti esistenti e organizzarne delle nuove (es. cardiologia).

Obiettivi perseguibili a breve termine (entro 12-24 mesi) Supporto alla creazione di nuove infrastrutture dedicate alla sperimentazione clinica su “volontario sano”; Riorganizzazione delle “rete” dei Comitati Etici con la previsione dell’espressione del parere da parte di un solo CE per ogni sperimentazione clinica (con la verifica della sola fattibilità locale da parte degli altri centri coinvolti) Ristrutturazione e potenziamento dell’Autorità Competente centrale (AIFA) per l’autorizzazione degli studi clinici definiti “critical” (studi pediatrici, studi su malattie rare e farmaci orfani, farmaci biotecnologici, terapie avanzate).

Laboratorio pre-clinico Centro clinico Bioimaging core Unità operative a supporto delle strutture coinvolte nella ricerca clinica “early phase” Laboratorio pre-clinico Centro clinico Bioimaging core Laboratorio di farmacocinetica Laboratorio di farmacodinamica Genomica e Proteomica

Cause del paradosso - 1 Scarsa integrazione tra il laboratorio e la clinica, con la pressoché totale assenza di figure di passaggio a cavallo tra la ricerca sperimentale e quella clinica ‘physician/scientists’ presenti, ancorché in maniera insufficiente, nel sistema statunitense Lenta evoluzione della metodologia clinica verso modelli più moderni in grado di integrare la valutazione di ‘endpoints’ molecolari e clinici nell’ambito di studi disegnati ad hoc

Le problematiche degli IRCCS 40

I.R.C.C.S. ITALIANI Punti essenziali 9 Istituti che si dedicano esclusivamente alla ricerca nel campo dei tumori Ricerca Traslazionale: Trasferire i risultati della ricerca di laboratorio alla clinica Eccellenza Diagnostico-Terapeutica: Istituti pilota per le innovazioni e l’avanzamento terapeutico Validazione di nuove strategie diagnostiche e terapeutiche attraverso la sperimentazione clinica IRCCS spiegare l’acronimo 41 41

I.R.C.C.S Oncologici* No. di Letti ~ 1800 Dipendenti ~ 7000 Impact Factor ~ 8000 Dipendenti/letto 3.9 I.F./dipendente 1.1 * Modificato dal Report del Ministero della Sanità (2005) 42 42

IRCCS - IFNORMALIZZATO 2007 * Modificato da‘Il Sole 24 ore’ - Sanità, 17 Marzo 2009; FONTE: Ministero della Salute 43

I.R.C.C.S Oncologici Ostacoli Soluzioni Supremazia regionale nell’indirizzo, gestione ed “auditing” Grave discriminazione tra IRCCS privati e pubblici Mancanza di un coordinamento Scarsità di risorse pubbliche (previsione di ulteriori riduzioni) Soluzioni Modifiche legislative Coordinamento e integrazione all’interno di un network nazionale (Alleanza contro il Cancro) Accesso a fondi privati attraverso Alleanza contro il Cancro 44

Creazione di Unità Operative Semplici Dipartimentali di Sviluppo di Programmi Terapeutici (UOSD-SPT) nell’ambito del Dipartimento di Oncologia Medica (DOM) In coerenza con la missione degli IRCCS, la creazione di una UOSD di Sviluppo di Programmi Terapeutici (UOSD-SPT) risponde: Esigenza di fornire ai pazienti un’eccellenza assistenziale possibilità di accesso privilegiato e precoce alla sperimentazione clinica di nuovi farmaci, Costituisce un modello assolutamente innovativo di integrazione tra accademia ed industria un’indipendenza scientifica ed operativa nella gestione di studi clinici/traslazionali di fase precoce garantisce un maggiore capacità di innovazione ed una maggiore obiettività nella valutazione di strategie di sviluppo in fasi di sperimentazione successiva.

Creazione di Unità Operative Semplici Dipartimentali di Sviluppo di Programmi Terapeutici (UOSD-SPT) nell’ambito del Dipartimento di Oncologia Medica (DOM) STRATEGIA: l’organizzazione dell’Unità proposta è costruita sull’ottimizzazione dei punti di forza, piuttosto che sulla correzione dei punti deboli del sistema

STRATEGIA - 1 Da un lato l’efficienza dell’industria nell’identificare ed ottimizzare nuove ‘leads’ farmacologiche, un processo che consta di numerosi passaggi high-throughput screening computational chemistry structural biology library design/parallel chemistry medicinal chemistry Pharmacodynamic/metabolism drug safety/toxicology formulation*) …ma richiede massicci investimenti da 8 a 10 anni di tempo con un costo superiore agli 800 milioni di dollari per portare un farmaco alla registrazione per l’uso clinico) …………….improponibili per una istituzione pubblica a vocazione clinica *Keighley and Sewing, Drug Discovery Today 2009, 14:625

STRATEGIA - 2 Dall’altro: Esperienza dei Dipartimenti di Oncologia Medica degli IRCCS nella conduzione di studi clinici di nuovi farmaci in collaborazione con l’industria La necessaria conoscenza delle problematiche clinico/assistenziali di maggior rilievo La presenza, all’interno del Dipartimento, di ‘expertise’ clinico/traslazionali supportate da una vasta pubblicistica a da un verificabile ‘track record’ nella conduzione di studi riguardanti i nuovi farmaci a bersaglio molecolare.

Organizzazione - 1 Creazione di un team di ‘physician/scientists’: Esperienza clinica e di laboratorio Integrazione con figure professionali di supporto (biologi, biostatistici, tecnici di laboratorio, infermieri di ricerca) Capacità di gestire il processo di sviluppo di nuovi farmaci senza soluzione di continuità. Aree principali: Laboratorio preclinico Laboratorio di farmacocinetica/farmacogenomica Area Clinica, in attiva e stretta collaborazione con: altre unità del Dipartimento di Oncologia Medica Centro Dati Sperimentazioni Cliniche

Organizzazione - 2 L’organizzazione in termini di spazi fisici e dotazione di personale, così come la strutturazione delle attività cliniche e di laboratorio sarà sottoposta a Precise procedure (SOP) di periodico aggiornamento Controllo di qualità da parte di personale dedicato Rispetto delle normative in termini di requisiti minimi per le strutture che conducono studi di fase I attualmente in corso di elaborazione da parte della D.G. dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA).

Modello di Integrazione Dipartimentale

Conclusioni Facilitare il trasferimento delle tecnologie ‘from bench to bedside’ Supportare e promuovere investimenti sulla ricerca e sviluppo (R&D) nel settore dell’oncologia Promuovere gli approcci multidisciplinari Elaborare nuove strategie terapeutiche e contribuire allo sviluppo di terapie innovative fin dalle fasi più precoci (Fasi I) Favorire una sana competizione tra gruppi, promuovendo e supportando la collaborazione e l’aggregazione dei maggiori Istituti Oncologici attraverso un network Nazionale (Rete) Promuovere la raccolta di fondi pubblici e privati a favore di un Piano Globale Nazionale contro il cancro (Fondazione) 52