Linfoma di Hodgkin Dal miglioramento della prognosi nei pazienti ad alto rischio alla minima terapia efficace nei pazienti a basso rischio Alessandro Levis SOC Ematologia

Linfoma di Hodgkin: malattia curabile in un’elevata percentuale di casi

Efficacia terapeutica Problemi aperti Bilanciare l’effetto positivo di una terapia molto efficace con la sua tossicità Tossicità Tossicità Efficacia terapeutica

Il problema della tossicità tardiva. (da Aleman et al. JCO 21, 3431, 2003)

Utilità di una terapia personalizzata in base a fattori prognostici validi

I fattori prognostici tradizionali degli stadi IA e IIA Gisselbrecht et al. Eur J Haemat 2005, 75 (S66), 111-114

I fattori prognostici tradizionali degli stadi IA e IIA VES elevata Bulky Localizzazioni ilari Più di 3 sedi linfonodali coinvolte Presentazione sottodiaframmatica ? Localizzazioni “E” ? … ?

Nei gli stadi avanzati è possibile individuare pazienti a vera cattiva prognosi ?

Risultati dello score di Hasenclever (da Hasenclever et al. NEJM 339, 1506, 1998)

(da Hasenclever et al. NEJM 339, 1506, 1998) Risultati dello score di Hasenclever (da Hasenclever et al. NEJM 339, 1506, 1998)

Ruolo prognostico del CD30 solubile (da Nadali et al. Blood 91, 3011, 1998)

Ruolo della risposta dopo 4 cicli di chemioterapia casistica HD09 GHDSG : freedom from treatment failure (da Carde al. Ann. Oncol. 13, Suppl 1, 86-91, 2002) COPP/ABVD BEACOPP

L’esperienza IIL sulla risposta dopo 2 cicli Da Gallamini et al Haematologica 2006

Altre esperienze analoghe Da Hutchings et al. Blood 2006, 107, 52-59 Da Zinzani et al. Ann Oncol 2006, 17, 1296-1300

Forse abbiamo a disposizione uno strumento efficace per dividere i casi a prognosi ottima da quelli ad alto rischio !

Problemi aperti La terapia meno tossica possibile negli stadi: IA e IIA favorevoli IA e IIA sfavorevoli La terapia più efficace negli stadi avanzati La terapia della predominanza linfocitaria Il salvataggio dei fallimenti La terapia degli anziani

La terapia degli stadi IA e IIA Ottimi risultati di 3 o 4 ABVD + radioterapia Argomenti aperti: Si può fare una chemioterapia meno tossica ? Quale è la dose minima di radioterapia ? Quale è il campo minimo di radioterapia ? E’ necessaria la radioterapia ? Quale é la combinazione meno tossica ?

I e II Stadi A favorevoli non laparotomici trial EORTC-GELA H8-F Terapia N° casi RC F.F.S. (4 anni) SURV. STNI 272 94 % 77 % 96 % 3 MOPP/ABV-Rt If 271 99 % p value n.s. <0.01 =0.06

Una strategia di sola radioterapia trova difficilmente applicazione anche nelle forme più favorevoli

Lo studio tedesco per gli stadi IA e IIA favorevoli

Stadi I e IIA sfavorevoli

I e II Stadi A sfavorevoli : trial tedesco HD8 (Engert et al I e II Stadi A sfavorevoli : trial tedesco HD8 (Engert et al. JCO 21, 3601, 2003)

I e II Stadi A sfavorevoli : trial tedesco HD8 (Engert et al I e II Stadi A sfavorevoli : trial tedesco HD8 (Engert et al. JCO 21, 3601, 2003)

I e II Stadi A sfavorevoli : trial tedesco HD8 (Engert et al I e II Stadi A sfavorevoli : trial tedesco HD8 (Engert et al. JCO 21, 3601, 2003)

Risultati dell’ABVD+STNI vs ABVD+RtIF: dati del gruppo di Milano negli stadi IA e IIA (da Bonadonna et al. JCO 22, 2835, 2004) F.F.P.

I e II Stadi A sfavorevoli trial EORTC-GELA H8-U Terapia N° casi RC F.F.S. (4 anni) SURV. 6 MOPP/ABV+Rt If 335 84 % 88 % 90 % 4 MOPP/ABV+Rt If 333 92 % 94 % 4 MOPP/ABV+STNI 327 87 % 93 % p value n.s.

Negli stadi I e II A la radioterapia IF dopo l’ABVD è sufficiente

Si può fare una chemioterapia meno aggressiva dell’ABVD o ABVD like ?

Risultati del VBM + Rt EF dati di Stanford negli stadi IA e IIA (da Horning et al. JCO 15, 1736, 1997) Problema della tossicità : polmonare ? da radioterapia ?

Schema VMB modificato ? (da Gobbi et al. Cancer 98, 2393, 2003) Farmaci giorni via VBM mg/mq VbMp Vinblastina 1, 8 Ev 6 Bleomicina 10 6 o 4 Metotrexate 30 Prednisone 1-5, 8-12 Os - 25 Radiotererpia Ef-Rt If-RT Intervallo 28 g. (87 casi) (50 casi) 21 g.

Risultati del VBM+RtEF vs VbMp+RtIF: dati del GISL negli stadi IA e IIA (da Gobbi et al. Cancer 98, 2393, 2003) F.F.S.

Valutazione della funzionalità polmonare e cardiaca RANDOM 4 ABVD 4 EVE Radioterapia involved field Radioterapia involved field Valutazione di RC e RFS Valutazione della funzionalità polmonare e cardiaca a un anno

Failure free survival dei 170 casi ABVD EVE ABVD: 83 casi EVE: 87 casi p value <0.01

Terapia N° casi RC chemio F.F.P. (10 anni) E.F.S. 4 ABVD + Rt Ef 200 I e II Stadi sfavorevoli trial francese GOELAMS H90-NM (Le Maignan et al. Blood 103, 58, 2004) Terapia N° casi RC chemio F.F.P. (10 anni) E.F.S. 4 ABVD + Rt Ef 200 79 % 91 % 85 % 4 EBVM + Rt Ef 186 70 % 80 % 75 % P value =0.04 < 0.01

Schemi meno aggressivi dell’ABVD, anche se potenzialmente meno tossici possono essere gravati da un alto relapse rate.

Può essere abolita la radioterapia ?

Risultati di 6 ABVD vs 6 ABVD+STNI 36 Gy: dati dello Sloan-Kettering stadi IA-IIIA (da Straus et al. Blood 104, 3483, 2004)

PFS: i casi sfavorevoli Studio canadese + ECOG PFS: i casi sfavorevoli (da Meyer et al. JCO 23, 4634, 2005)

Stadi I e II A Sfavorevoli 4 cicli di schemi efficaci come ABVD o ABVD-like sono sovrapponibili a 6 cicli. Se associata a 4-6 cicli di chemioterapia ABVD-like, la radioterapia extended field può essere sostituita, senza peggioramento della prognosi, dalla radioterapia involved field. L’abolizione della radioterapia è probabilmente possibile, pur rimanendo un problema aperto Standard: 4 ABVD + Rt IF

Nuovo protocollo EORTC-GELA-IIL

Problemi aperti La terapia meno tossica possibile negli stadi: IA e IIA favorevoli IA e IIA sfavorevoli La terapia più efficace negli stadi avanzati La terapia della predominanza linfocitaria Il salvataggio dei fallimenti La terapia degli anziani

Superiorità di ABVD e MOPP-ABVD su MOPP (Da Canellos et al. NEJM 327, 1478, 1992)

La terapia degli stadi avanzati: problemi aperti I cicli più recenti (Stanford V, MEC, BEACOPP ecc.) sono superiori ? Che ruolo ha la radioterapia ? Hanno senso le alte dosi all’esordio ?

advanced stage: IIB-IV random ABVD 6 courses Stanford V 3 months MOPPEBVCAD 6 courses Response evaluation N.R. - progression C.R. – P.R. Radiotherapy bulky areas residual 67Ga+ masses high dose salvage therapy calculated number of patients per arm: 110

failure free survival MOPPEBVCAD ABVD Stanford V P<0.01

Schema BEACOPP Farmaci giorni via Standard mg/mq Intensificato Bleomicina 8 Ev 10 Etoposide 1-3 100 200 Adriamicina 1 25 35 Ciclofosfamide 650 1250 Vincristina 1,4 Procarbazina 1-7 Os Prednisone 1-14 40

Trial tedesco HD09 Quale tossicità per la totalità dei casi ? COPP-ABVD : 288 casi BEACOPP : 498 casi BEACOPP int. : 496 casi (Diehl et al NEJM 348, 2386, 2003)

BEACOPP intensificato x 4 Studio randomizzato I.I.L. Stadi avanzati IPS  3 BEACOPP intensificato x 4 + BEACOPP standard x 4 8 ABVD restaging restaging RC, RCU, RP>80% NR, RP<80% RC, RCU, RP>80% CT alte dosi di salvataggio Radioterapia Bulky – aree residue Radioterapia Bulky – aree residue

E’ utile la radioterapia negli stadi avanzati ?

Stadi avanzati (III-IV): ruolo di Rt trial EORTC 20884 (Aleman et al NEJM 348, 2396, 2003) 739 casi MOPP/ABV x 4 RC RP MOPP/ABV x 2 MOPP/ABV x 2 RC RC RP MOPP/ABV x 2 Random niente (161) vs RT IF (172) RT IF (227)

Stadi avanzati (III-IV): ruolo di Rt trial EORTC 20884 (Aleman et al NEJM 348, 2396, 2003)

Ruolo della radioterapia negli stadi avanzati Non vi sono dati a favore !

Ha senso un consolidamento con ABMT in fase precoce almeno in certi pazienti ad alto rischio ?

Autotrapianto verso chemioterapia convenzionale di consolidamento nel Linfoma di Hodgkin in stadio avanzato ad alto rischio (da Federico et al. JCO 21, 2320, 2003)

Autotrapianto verso chemioterapia convenzionale di consolidamento nel Linfoma di Hodgkin in stadio avanzato ad alto rischio (da Proctor et al. Eur. J. Cancer 38, 795-806, 2002)

L’ABMT di consolidamento precoce sulla base di fattori prognostici evidenziati all’esordio non trova indicazione.

L’esperienza IIL sulla risposta dopo 2 cicli Da Gallamini et al Haematologica 2006

Lo studio tedesco per gli stadi avanzati

Nuova ipotesi di studio IIL Staging con PET LH stadio IIB-IV 2 ABVD - PET + 4 ABVD salvataggio random Rt bulky No Rt

Un ringraziamento a tutti i gruppi e i centri che collaborano agli studi dell’IIL