Terapia farmacologica del diabete

Introduzione Diabete mellito Tipo 1 – da distruzione immunomediata delle cellule b del pancreas Tipo 2 – patologie eterogenee caratterizzate da gradi variabili di insulino-resistenza, alterata secrezione insulinica e aumentata produzione di glucosio Secondario a malattie del pancreas esocrino, a pancreasectomia, a malattie endocrine (es. Cushing), all’uso di farmaci Gestazionale (complica il 4% delle gravidanze e di solito si risolve dopo il parto) Diagnosi Glicemia a digiuno <100 normale; >120-130 mg/dl (almeno 2 rilievi) diabete Curva da carico di glucosio

Scopi della terapia farmacologica del diabete Scopi della terapia del diabete: Alleviare i sintomi Raggiungere un buon compenso metabolico Prevenire le complicanze acute e croniche La terapia del diabete si basa su: Monitoraggio Autocontrollo della glicemia, Hb glicata, fruttosamina, chetonuria Educazione Il paziente deve imparare ad autogestirsi Dieta Esercizio fisico Migliora la sensibilità all’insulina, riduce la glicemia a digiuno e postprandiale, assicura effetti positivi metabolici, cardiovascolari e psicologici Farmaci

Suddivisione delle calorie nell’arco della giornata Dieta (1) 40-45 cal/kg/dì: magro o giovane in crescita o che svolge attività fisica 30-35 cal/kg/dì: non obeso di media età 25 cal/kg/dì: sovrappeso o ospedalizzato Suddivisione delle calorie nell’arco della giornata 2/11 colazione 3/11 pranzo 3/11 cena tre spuntini da 1/11 Suddivisione delle calorie fra i vari costituenti 50-60% zuccheri (4 cal/g) 80% complessi (polisaccaridi: amidi di cereali e leguminose) 20% semplici 10-20% proteine (4 cal/g) 50% di origine vegetale <30% grassi (9 cal/g) privilegiare grassi di origine vegetale (ricchi di polinsaturi) grassi saturi <30%

Fibre alimentari (crusca con almeno 40% di fibre) Dieta (2) Alcool (9 cal/g) Ridurre l’apporto: favorisce acidosi lattica, può aggravare neuropatia e ipertrigliceridemia, ostacola gliconeogenesi Fibre alimentari (crusca con almeno 40% di fibre) Aggiungerne alla dieta 40 g/dì: riducono colesterolo, trigliceridi e, con meccanismo non chiaro, l’assorbimento dei carboidrati Sali minerali e vitamine Sulla base del fabbisogno Dolcificanti Saccarina Aspartame (ac. aspartico e fenilalanina)

Diabete mellito tipo 1 Obiettivi ottimali da raggiungere Insulina s.c. Glicemia pre-prandiale 80-120 mg/dl Glicemia prima di coricarsi 100-140 mg/dl Hb glicata <7% Insulina s.c. Fabbisogno teorico 0.5-0.75 U/kg/dì Iniziare con dosaggio minore del fabbisogno previsto 2/3 al mattino e 1/3 alla sera 2/3 intermedia e 1/3 rapida Successivo adattamento del dosaggio sulla base di autocontrollo della glicemia preprandiale e prima di coricarsi Se somministrazioni multiple 40-50% insulina intermedia o protratta in 1-2 somministrazioni (insulinizzazione) 50-60% insulina rapida suddivisa prima dei tre pasti (empiricamente o sulla base del contenuto di carboidrati)

Oggi un nuovo trattamento deve iniziare con insulina umana o analoga Umana e analoghe Semisintetica: ottenuta dalla suina sostituendo l’alanina con la treonina al termine della catena b Biosintetica: prodotta con la tecnica del DNA ricombinante da E. coli e, più recentemente, dal lievito del pane Lispro: prodotta con la tecnica del DNA ricombinate con una lisina e una prolina in posizione 28-29 invertita; azione rapida e breve Aspart: insulina pronta; differisce dalla umana per la sostituzione in posizione 28 della catena b della prolina con acido aspartico Glargine: prodotta con la tecnica del DNA ricombinante; azione inizia dopo 1.5 h, la durata è di 20 h Suina Differisce da quella umana per un AA della catena b Bovina Differisce per tre AA da quella umana La risposta anticorpale è massima con l’insulina bovina e minima con quella umana Oggi un nuovo trattamento deve iniziare con insulina umana o analoga

Durata di azione delle diverse insuline Rapide: lispro, aspart, regolare – Intermedie: NPH, Lenta Protratte: Glargine, ultralenta Insuline Inizio (h) Picco Durata effetto (h) Durata massima (h) Lispro 0,1-0,5 0,5-2,5 3-4 Aspart 0,1,-0,3 0,5-1,5 4-6 Glargine 2-4 nessuno 20-24 Regolare 0,5-1 2-3 8-10 NPH 4-10 12-18 14-18 Lenta 4-12 12-20 16-20 Ultralenta 6-10 10-16 18-24 20

Schemi di trattamento con insulina rapida rapida NPH/lenta NPH/lenta C P Ce rapida rapida rapida Glargine C P Ce Pc

Alcuni problemi particolari - Iperglicemia del mattino Troppo cibo o basso dosaggio serale: aumentare dose serale NPH Effetto Somogy: iperglicemia del mattino dopo ipoglicemia notturna: graduale riduzione del dosaggio serale Sindrome dell’alba: ridotta sensibilità tissutale all’insulina nelle prime ore del mattino (5-8) Fattori che aumentano la richiesta di insulina Aumento del peso Aumento del cibo Gravidanza Infezioni Ipertiroidismo, acromegalia, ipersurrenalismo Farmaci iperglicemizzanti: cortisone, estroprogestinici, difenilidantoina, diuretici Fumo

Diabete mellito tipo 2 Obiettivi ottimali da raggiungere Glicemia pre-prandiale 80-120 mg/dl Glicemia prima di coricarsi 100-140 mg/dl Hb glicata <7% Calo ponderale in pazienti in sovrappeso Antidiabetici orali Insulina Se iperglicemia refrattaria alla terapia orale Se complicanze In gravidanza In condizioni in cui sono controindicati gli antidiabetici orali

Inibitori degli enzimi intestinali Glitazoni Meglitinidi Ipoglicemizzanti orali – Antidiabetici orali - Solfaniluree Biguanidi Inibitori degli enzimi intestinali Glitazoni Meglitinidi

Solfaniluree (derivati sulfamidici) Meccanismo d’azione Stimolano la liberazione di insulina da parte del pancreas attraverso il blocco dei canali del potassio ATP-dipendenti delle cellule dipendenti delle cellule beta- pancreatiche. (SECRETOGOGHI); Diminuiscono la liberazione di glucosio dal fegato; Trattamenti protratti aumentano il numero dei recettori periferici all’insulina.

Stimolazione della secrezione di insulina ad opera del glucosio e dei derivati delle sulfaniluree In stato di riposo, i canali K+ regolati dall’ATP sono aperti e quindi è elevato il potenziale di membrana. Non vi è secrezione di insulina. ) Le solfaniluree si legano ad un recettore di membrana a livello della cellula beta situato in prossimità dei canali del potassio. Tale interazione determina un arresto del flusso di ioni potassio verso l'esterno della cellula con conseguente depolarizzazione della cellula beta e attivazione e apertura dei canali del calcio voltaggio-dipendenti. L'aumentato afflusso degli ioni calcio nel citosol induce la liberazione di insulina.

Solfaniluree – 1° generazione Tolbutamide cp 0.5 g: 1-4 cp/dì Clorpropamide cp 0.25 g: 1-2 cp/dì Solfaniluree – 2° generazione [sono solfaniluree con lunga durata d’azione per cui basta una sola dose (durante la prima colazione) ed è preferibile in caso di insufficienza renale lieve-moderata.] Glibenclamide cp 5 mg: 1-2 cp/dì Glipizide cp 5 mg: 1-2 cp/dì Glicazide cp 80 mg: ½ - 1 cp prima dei pasti Glimepiride cp 2 mg: 1 cp/dì Effetti collaterali Crisi ipoglicemiche, anoressia, nausea, vomito, dolori addominali, iposodiemia, potenziamento azione insulinica, aumento di peso. Interferenze farmacologiche - Farmaci che antagonizzano l’effetto ipoglicemizzante Diuretici tiazidici, corticosteroidi, estrogeni, fenilidantoina. - Farmaci che potenziano l’effetto ipoglicemizzante Cumarinici, salicilati, fenilbutazone, propanololo, clofibrato, etanolo.

Solfaniluree Di scelta nei pazienti normopeso Controindicate in gravidanza, allattamento, insufficienza renale, cirrosi epatica, allergie, condizioni acute di “stress” (infezioni, episodi cardiovascolari acuti, interventi chirurgici)

Biguanidi Aumentano la penetrazione intracellulare del glucosio a livello periferico Diminuiscono la gluconeogenesi epatica Diminuiscono l’assorbimento intestinale del glucosio Aumentano la glicolisi anaerobica intracellulare e la lipolisi dei tessuti adiposi Inibiscono il glucagone Di scelta nei pazienti in sovrappeso Non provocano ipoglicemie Agiscono solo nei diabetici Vanno sospese prima di interventi chirurgici o indagini con mezzo di contrasto (angiografie, urografie, ecc) che possono ridurre temporaneamente la funzione renale e predisporre all’acidosi lattica

Biguanidi Farmacocinetica Effetti collaterali Metformina cp 500 mg: 2-4 cp/dì Fenformina (in commercio solo in associazione a solfaniluree) Farmacocinetica La metformina viene assunta per via orale e viene assorbita a livello intestinale e nel plasma circola in forma libera. Il farmaco non viene metabolizzato ed è eliminato come tale attraverso le urine. La sua emivita è di circa 1,5-3 ore. Effetti collaterali Nausea, astenia, vomito, stipsi, diarrea (nel 3-5% dei casi la diarrea può essere persistente e di fronte a ciò bisogna sospendere l'uso del farmaco), sapore metallico in bocca, dimagrimento. L'uso cronico della metformina può limitare l'assorbimento di vitamina B12, (supplementazione parenterale). Acidosi lattica letale.

Controindicazioni all’impiego delle biguanidi Insufficienza epatica o renale, ipossia tissutale, abuso di alcoolici (aumentato rischio di acidosi metabolica), pancreatite, dopo interventi chirurgici, terapia intensiva, anziani, gravidanza, storia di acidosi lattica, impiego di mezzi di contrasto ev. Interazioni È bene non eccedere con l'alcol in quanto può aumentare il rischio di acidosi metabolica. Gli inibitori delle monoammino ossidasi (iMAO, farmaci ad azione antidepressiva) possono aumentare gli effetti ipoglicemizzanti della metformina. La cimetidina (un antagonista del recettore H2 per l‘istamina usato nella terapia dell'ulcera peptica) è in grado di diminuire l'escrezione renale della metformina provocandone un aumento dei livelli ematici

Inibitori degli enzimi intestinali Acarbosio cp 100 mg In monoterapia, associati alla dieta o in associazione ad una solfanilurea riducono la glicemia post-prandiale e l’Hb glicata Meccanismo d’azione: Oligosaccaride (pseudotetrasaccaride) di origine microbica, rallenta l’assorbimento degli zuccheri inibendo gli enzimi intestinali alfa-glicosidasi che degradano i polisaccaridi a livello della mucosa del tenue. Il farmaco possiede un effetto antiiperglicemico ma non ipoglicemizzante; infatti con l'inibizione di questi enzimi (competitiva e reversibile) si determina un ritardo dose-dipendente nella digestione dei carboidrati, per cui il glucosio viene liberato e assorbito più lentamente nel circolo sanguigno. In tal modo l'acarbosio riduce gli incrementi glicemici post-prandiali e determina un calo dei livelli glicemici medi e delle loro escursioni giornaliere.

Effetti collaterali : Controindicazioni: Dolore addominale, flatulenza, diarrea, meteorismo. [In uno studio clinico controllato, in circa 1.100 pazienti trattati con acarbosio (50-150-300 mg/die), l'incidenza di dolore addominale, diarrea e flatulenza risultava rispettivamente pari al 21%, 33% e 71%] Ridotto assorbimento del Fe. Può essere associato a solfaniluree, ma non a metformina. Controindicazioni: Gravidanza, enteropatie

Glitazoni Rosiglitazone Pioglitazone Unico approvato dalla FDA per l’uso in associazione all’insulina Troglitazone [ritirato dal commercio per tossicità epatica (90) e grave tossicità epatica (63 casi fatali)]

Glitazoni Meccanismo di azione Effetti collaterali Riduce le resistenze all’insulina, la gluconeogenesi, la liberazione di glucosio, la sintesi di trigliceridi nel fegato, la liberazione di acidi grassi nel tessuto adiposo, aumenta la captazione e l’utilizzazione di glucosio nel muscolo scheletrico Riduce glicemia e ipertrigliceridemia, non provoca ipoglicemia, può determinare aumento ponderale Effetti collaterali Generalmente ben tollerati Aumento di peso, edema, anemia e riduzione della pressione arteriosa. Tossicità epatica (farmaci di recente uso clinico) non dovrebbero essere utilizzati in pazienti con insufficienza epatica. Indicazione L’uso dei glitazoni in monoterapia solo come seconda scelta.

Meglitinidi Repaglinide Meccanismo di azione Pur essendo strutturalmente diversa dalle sulfaniluree, come queste ultime abbassa il livello di glucosio nel sangue stimolando il rilascio di insulina dal pancreas; la sua attività dipende perciò dalla presenza di cellule beta pancreatiche funzionanti. Meccanismo di azione Sia la repaglinide che le sulfaniluree si legano ad un recettore di membrana a livello della cellula beta situato in prossimità dei canali del potassio. Tale interazione determina un arresto del flusso di ioni potassio verso l'esterno della cellula con conseguente depolarizzazione della cellula beta e attivazione e apertura dei canali del calcio voltaggio-dipendenti. L'aumentato afflusso degli ioni calcio nel citosol induce la liberazione di insulina. La differente lipofilia dei due tipi di farmaci, con una conseguente diversa affinità per il sito recettoriale, potrebbe rendere conto della più rapida azione ipoglicemizzante della repaglinide. Può essere impiegato solo o in associazione alla metformina

Repaglinide Farmacocinetica (1) Il farmaco va assunto 15 minuti prima dei pasti ma l'intervallo può oscillare da 30 minuti a immediatamente prima; il dosaggio iniziale per pazienti non precedentemente trattati o con emoglobina glicosilata (HbA1c ) < 8% è in genere di 0,5 mg prima di ogni pasto. Per quelli già in trattamento con ipoglicemizzanti orali o con HbA1c > o = 8% il dosaggio iniziale è di 1-2 mg prima di ogni pasto. Con aggiustamenti progressivi in base al monitoraggio del glucosio ematico il dosaggio può arrivare ad un massimo di 4 mg per 4 pasti al giorno. Dopo ogni variazione di dose deve intercorrere almeno 1 settimana prima di valutare la risposta. Se si salta un pasto, la compressa non va assunta. La dose iniziale e le modalità di aggiustamento progressivo sono le stesse anche per la terapia di associazione con metformina.

Farmacocinetica (2) Repaglinide Dopo somministrazione orale il farmaco viene rapidamente e completamente assorbito; le concentrazioni plasmatiche di insulina cominciano ad aumentare dopo 30 minuti, con un aumento massimo dopo un'ora, in concomitanza con il picco plasmatico del farmaco, e ritornano ai valori basali dopo 4-6 ore (prima del pasto successivo). Stesso andamento ha la diminuzione del glucosio plasmatico. La repaglinide viene rapidamente metabolizzata nel fegato e i metaboliti sono escreti per lo più con la bile. Il farmaco ha un'emivita plasmatica di circa un'ora. Nei pazienti anziani la farmacocinetica del farmaco non cambia. In caso di insufficienza epatica le concentrazioni plasmatiche sono risultate più elevate.

Repaglinide Effetti indesiderati Gli effetti indesiderati della repaglinide sono rari e comprendono: ipoglicemia, dolori addominali, stitichezza, diarrea, nausea, vomito, disturbi della vista, reazioni da ipersensibilità quali prurito e rash, mal di schiena, artralgie, mal di testa, parestesie. Fra i pazienti che hanno assunto il farmaco per 3-6-12 mesi (circa 1500 pazienti fra i vari studi condotti), il 13% ha interrotto il trattamento per la comparsa di effetti indesiderati (vs 14% delle sulfaniluree di confronto, glibenclamide e glipizide).

Repaglinide Controindicazioni Il farmaco è controindicato in caso di chetoacidosi diabetica e diabete di tipo 1. Resta da accertare l'innocuità in gravidanza (elevati livelli glicemici in gravidanza sono associati ad una più elevata incidenza di malformazioni congenite ma per mantenere la glicemia più vicino possibile alla norma viene raccomandato l'impiego dell'insulina). La repaglinide è sconsigliata anche durante l'allattamento per la potenziale comparsa di ipoglicemia nel bambino.

Repaglinide Interazioni Induttori enzimatici come rifampicina e carbamazepina possono accelerare il metabolismo della repaglinide; Inibitori del citocromo P450 come il ketoconazolo, il miconazolo e l'eritromicina possono inibirlo; La somministrazione concomitante di gemfibrozil (farmaco utilizzato per diminuire i livelli ematici dei lipidi per stimolazione della lipoprotein lipasi) può provocare un aumento e un prolungamento dell'effetto ipoglicemizzante della repaglinide in seguito all'inibizione del metabolismo da parte del CYP2C8 ( aumento del rischio di ipoglicemia); L'azione della Repaglinide può essere inoltre potenziata da numerosi farmaci (es. FANS, salicilati, sulfamidici, cumarinici, MAO-inibitori) con perdita del controllo glicemico. La somministrazione contemporanea di farmaci che provocano iperglicemia (diuretici tiazidici, corticosteroidi, fenotiazine, ormoni tiroidei, contraccettivi orali, simpaticomimetici) determina perdita del controllo glicemico.