Digitale e Farmaci inotropi

Contractile dysfunction Myocardial remodeling Molecular events involved in myocardial remodeling Remodeling Stimuli Hypertrophy Matrix Fetal phenotype Apoptosis Chamber dilation Contractile dysfunction Myocardial remodeling Hypertrophy and death of cardiac myocytes, re-expression of fetal gene programs, and alterations in the composition of the extracellular matrix may promote changes in wall stiffness, myocyte slippage, or both. The net result of this events, which are stimulated by mechanical strain and secondary biologic responses, is dilation of the ventricular chamber and reduced contractile function

Classificazione dello scompenso secondo la New York Heart Association (NYHA). Classe I Nessuna limitazione: l’attività fisica abituale non provoca astenia, dispnea, ne’ palpitazioni. Classe II Lieve limitazione dell’attività fisica: benessere a riposo, ma l’attività fisica abituale provoca affaticamento, dispnea, palpitazioni o angina. Classe III Grave limitazione dell’attività fisica: benessere a riposo, ma attività fisiche di entità inferiore a quelle abituali provocano sintomi. Classe IV Incapacità a svolgere qualsiasi attività senza disturbi: sintomi di scompenso sono presenti anche a riposo, con aumento dei disturbi ad ogni minima attività. NB: I pazienti in classe NYHA I devono avere segni obiettivi di disfunzione cardiaca, avere nell’anamnesi sintomi di scompenso ed essere in terapia con farmaci utili per lo scompenso secondo la definizione riportata nella tabella I.

Myocardial remodeling Myocardial dysfunction Central role of myocardial remodeling in the pathophysiology of heart failure Hemodynamic overload Secondary biologic response Myocardial remodeling Myocardial dysfunction Hemodynamic overload (e.g., due to myocardial injury) serves as the primary stimulus for myocardial remodeling. With the development of myocardial dysfunction, there is an activation of secondary biologic responses, including the stimulation of systemic neurohormonal systems (e.g., renin-angiotensin and sympathetic nervous systems) and expression of myocardial peptides (e.g., endothelin, angiotensin, inflammatory cytokines) that can act directly on the myocardium to cause further remodeling

Depressed Myocardial Performance Vicious Cycle of CHF Myocardial lesion Depressed Myocardial Performance Peripheral Resistance Vascular Compliance Wall Stress Sympathetic Drive Renin-Angiotensin-Aldosterone Arginine vasopressin A working hypothesis: congestive heart failure is characterized by a series of compensatory responses that ultimately may contribute to the pathogenesis of the syndrome by setting the stage for a vicious cycle 8

Lactone ring Steroid nucleus Sugar residues Digoxin structure

Fig. 4.25. – Formule di struttura dei principali glicosidi digitalici. © F. ROSSI – V. CUOMO – C. RICCARDI FARMACOLOGIA EDIZIONI MINERVA MEDICA

Schematic summary of the mechanisms leading to contraction and relaxation in the mammalian heart Dig Ca2+ 3Na+ Cathecolamines Plasma membrane ATP Ex 3Na+ 2K+ PLB G protein PKA AC cAMP AKAP Ca2+ ATP Ca2+ Ca2+ SR Sarcomere T tubule Z line Zaccolo et al., Curr Opin Cell Biol 2002

Molecular basis of digoxin-induced positive inotropic effect Control Therapeutic Toxic A B C mV 50 10-4 10 L/Lmax nA 3 mg 100ms

Causes of low serum digoxin level

Factors altering digitalis sensitivity to apparently therapeutic levels

Drug interactions: pharmacokinetic Mechanism Change in digoxin level Cholestyramine, antiacids, bran  absorption -25% Macrolides (Eubacterium Lentum) ↑ absorption +40-100% Chinidine, propafenone, verapamil  tubular excretion +70-100% Cyclosporine  GFR and tubular excretion +variable NSAIDs  GFR

Drug interactions: pharmacodynamic Mechanism β-Adrenergic antagonists verapamil, diltiazem  SAN automaticity and AV conduction ↑ risk of AV block Kaliuretic diuretics  Serum and tissue K+ ↑ therapeutic & toxic effect

Therapeutic effect toxicity 0.5 1 1.5 2 2.5 Serum digoxin Level ng/ml

Molecular basis of digoxin-induced arrhythmias Control Therapeutic Toxic A B C mV 50 10-4 10 L/Lmax nA 3 mg 100ms

Blocco AV Postdepolarizzazioni tachicardia Bis-trigeminismo aritmine atriali/ventricolari fibrillazione ventricolare Ipertono vagale Bradicardia sinusale Blocco AV

Features of digitalis toxicity

Inotropic drugs

Altri farmaci inotropi

Catecholamines

Catecholamines

Catecolamine

Altri farmaci inotropi

Ibopamina epinina D1= vasodiltazione renale splancnica D2= riduzione rilascio CA

Structures of several PDE-inhibitor cardiotonics Milrinone Amrinone

Pharmacokinetics

Altri farmaci inotropi

Levosimendan PDE III troponina C canali K+

Classes of drugs used to treat chronic heart failure Digitalis derivatives -Adrenergic receptor agonists Phosphodiesterase inhibitors Phosphodiesterase inhibitors with calcium-sensitizer action Pure calcium sensitizer Renin-angiotensin-aldosterone system inhibitors Antiadrenergic compounds Endothelin antagonists Neutral endopeptidase inhibitors Tumor necrosis factor- (TNF- ) inhibitors Positive Inotropic Agents Signaling Molecole Inhibitors

a. Diuretici I diuretici sono essenziali nel trattamento dei sintomi quando è presente un sovraccarico di volume (congestione polmonare o edemi periferici). Gli antagonisti dell’aldosterone sono indicati nello scompenso avanzato (classe NYHA III-IV) b. Ace inibitori Gli ACE inibitori sono indicati come terapia di prima linea in tutti i pazienti con ridotta funzione sistolica del VS espressa da una ridotta frazione di eiezione (<40-45 %) con o senza sintomi, indipendentemente dalla presenza o assenza di segni di sovraccarico di volume. ARB possono essere usati nei pazienti che non tollerano gli ACE-I.

c. Glicosidi cardiaci I glicosidi cardiaci sono indicati nella fibrillazione atriale e in ogni grado di scompenso cardiaco sintomatico da disfunzione sistolica. La combinazione digossina - beta bloccante è superiore ai singoli farmaci non associati. In pazienti in ritmo sinusale, la digossina è indicata per migliorare lo stato clinico in pazienti sintomatici nonostante la terapia con ACE-I e diuretici. Quando le concentrazioni plasmatiche sono nel range di normalità, i segni e sintomi di intossicazione sono estremamente rari.

d. Beta bloccanti I betabloccanti sono indicati per il trattamento dei pazienti affetti da scompenso cardiaco sintomatico, in classe funzionale NYHA II-IV, che siano stabili in terapia con digitale, diuretici e ACE inibitori. Sono indicati nei pazienti con Infarto recente in aggiunta agli ACE-I con o senza sintomi di scompenso.

e. Vasodilatatori Non vi è un ruolo specifico per i vasodilatatori, compresi i calcioantagonisti nello scompenso, benchè possano essere utilizzati come terapia aggiuntiva per la terapia dell’angina e dell’ipertensione. Sono di utilità nel trattamento di alcune condizioni di scompenso cardiaco. Idralazina e isosorbide dinitrato costituiscono una possibile alternativa per i pazienti in cui l’ACE –I sia controindicato o non tollerato.

g. Anticoagulanti e antiaggreganti f. Antiaritmici Nei pazienti con fibrillazione atriale è fondamentale un efficace controllo della frequenza ventricolare, a questo scopo possono essere necessari più farmaci, quali digossina, amiodarone, betabloccante, o, come seconda scelta, calcioantagonisti (diltiazem, verapamil). g. Anticoagulanti e antiaggreganti Aspirina Nella maggior parte dei paesi europei l’aspirina è ampiamente usata nei pazienti con malattia coronarica, causa più frequente di scompenso. Non vi sono evidenze relative ad un effetto positivo dell’aspirina sulla sopravvivenza dei pazienti con scompenso cardiaco. L’utilizzo dell’aspirina rimane quindi discrezionale. In caso di sviluppo di insufficienza renale in paziente trattato con ACE inibitore ed aspirina, quest’ultima va sospesa.

h. Farmaci da evitare o usare con cautela I seguenti farmaci dovrebbero essere usati con cautela o, se possibile evitati, quando prescritti in pazienti che assumono un concomitante trattamento per scompenso cardiaco: 1. Farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS) Antiaritmici di classe I Calcio-antagonisti (verapamil, diltiazem, derivati diidropiridinici di prima generazione) Antidepressivi triciclici 5. Corticosteroidi 6. Litio (?) 7. Aspirina (vedi prec.)

Pharmacokinetics

Digoxin Pharmacokinetics