FARMACI ANTI-ANGINOSI: NITRODERIVATI Corso di Farmacologia 2005 FARMACI ANTI-ANGINOSI: NITRODERIVATI Cenni sugli INIBITORI DELLE FOSFODIESTERASI

PATOGENESI DELL’ANGINA DI PETTO

PRINCIPALI PUNTI DI ATTACCO DEI FARMACI ANTI-ANGINOSI

I NITRODERIVATI SONO FARMACI ANTI-ISCHEMICI IN USO DA OLTRE 100 ANNI Ascanio Sobrero (1812-1888) Alfred Nobel (1833-1896) Murrel W: nitroglicerina come rimedio per l’angina Lancet, 1879

IL MECCANISMO D’AZIONE DEI NITRODERIVATI E’ STATO CHIARITO SOLO DOPO LA DIMOSTRAZIONE DEL RUOLO DEL NO NELL’ENDOTELIO

I PRNCIPALI NITRODERIVATI UTILIZZATI IN TERAPIA

tropismo per i diversi tipi di letti vascolari NITRATI ORGANICI: tropismo per i diversi tipi di letti vascolari

CORONARIE EPICARDICHE DIMINUZIONE LAVORO MIOCARDICO NITRODERIVATI RILASCIAMENTO ARTERIE CONDUZIONE RILASCIAMENTO ARTERIOLE RILASCIAMENTO VENE  RESISTENZE PERIFERICHE  RITORNO VENOSO CORONARIE EPICARDICHE CADUTA PRESSORIA DIMINUZIONE PRE-CARICO  SPASMO DIMINUZIONE LAVORO MIOCARDICO DIMINUZIONE CONSUMO O2 AUMENTO PERFUSIONE

MECCANISMO D’AZIONE DEI NITRODERIVATI- 1

MECCANISMO D’AZIONE DEI NITRODERIVATI- 2 miglioramento della perfusione degli strati subendocardici

Effetto di nitrati organici sulla circolazione coronarica: A) situazione di ischemia non trattata. B) i nitrati dilatano i vasi collaterali, permettendo un maggior flusso ematico nelle aree sottoperfuse.

PRINCIPALI MECCANISMI ANTI-ISCHEMICI DEI NITRODERIVATI

EFFETTI BENEFICI E DANNOSI DEI NITRATI NEL TRATTAMENTO DELL’ANGINA RISULTATO Ritorno venoso  Richiesta ossigeno Vasodilatazione coronarie epicardiche Riduzione spasmo arterioso coronarico  flusso collaterale Migliorata perfusione del miocardio ischemico EFFETTI DANNOSI Tachicardia riflessa  Contrattilità riflessa  Richiesta ossigeno  Tempo di perfusione diastolica indotto dalla tachicardia  Perfusione miocardica

INDICAZIONI DEI NITRODERIVATI

NITRATI NELL’ INFARTO MIOCARDICO ACUTO + Nitroglicerina e.v. 5 mg/ml fino a 200 mg/min piccole dosi nelle prime 48h:  zona infartuata  morbilita’ non ipotensione scarso sviluppo di tolleranza NITRODERIVATI. + ACE-I GISSI-3 ISIS-4 EFFETTI EMODINAMICI FAVOREVOLI + RIDUZIONE DEL RIMODELLAMENTO CARDIACO

GISSI-3 e ISIS-4: caratteristiche dei trials   GISSI-3 ISIS-4 La popolazione pazienti con IMA entro le 24 ore dall'inizio dei sintomi I trattamenti Lisinopril vs controllo Nitrato (prime 24h e.v. poi patch per 3 sett.) vs controllo Captopril vs controllo Nitrato (50 mg os) vs controllo Magnesio vs controllo Dimensione della popolazione 20.000 pts 60.000 pts Criteri di valutazione Mortalità totale a 6 settimane e a 6 mesi Mortalità + scompenso clinico+ indicatori di disfunzione del VS (EF <=35%, score di asinergia <=45%) a 6 settimane e a 6 mesi Mortalità totale a 5ettimane

NO-SINTETASI

NO reacts with iron in the active site of the enzyme guanylyl cyclase (GC), stimulating it to produce the intracellular mediator cyclic GMP (cGMP). NO may also be involved in the regulation of protein activity through S-nitrosylation. In the extracellular milieu, NO reacts with oxygen and water to form nitrates and nitrites. NO toxicity is linked to its ability to combine with superoxide anions (O2-) to form peroxynitrite (ONOO-), an oxidizing free radical that can cause DNA fragmentation and lipid oxidation.

NO-SINTETASI ENDOTELIALE (eNOS) CALCIO-DIPENDENTE

AZIONI NON-EMODINAMICHE DI NO: Vessel Lumen platelet T cell Monocyte LDL NO Dendritic cell Recruitment Adhesion Molecule Migration   NO ECs TNF, IL-1 Tissue factor, ROS MMPs NO Matrix oxLDL INF IL-10, IL-4 Macrophage Foam cell VSMCs AZIONI NON-EMODINAMICHE DI NO: EFFETTI ANTI-INFIAMMATORI, ANTI-AGGREGANTI, IMMUNOMODULATORI e CONTROLLO DEL RIMODELLAMENTO VASCOLARE

NO NO NITRODERIVATI: effetti emodinamici e cellulari inibizione della sintesi di molecole di adesione e citochine infiammatorie inibizione dell’aggregazione piastrinica RILASCIAMENTO VENOSO RILASCIAMENTO ARTERIOLE inibizione della proliferazione delle cellule muscolari lisce della parete vascolare DIMINUZIONE PRE-CARICO  RESISTENZE PERIFERICHE LAVORO MIOCARDICO RICHIESTA OSSIGENO

NO-SINTETASI INDUCIBILE (iNOS) NO-SINTETASI NEURONALE CALCIO-INDIPENDENTE NO-SINTETASI NEURONALE (nNOS)

iNOS – RUOLO NELLO SHOCK citochine glicocorticoidi R Cellula endoteliale induzione iNOS NO citochine glicocorticoidi Cellula muscolare liscia induzione iNOS R NO GCs rilasciamento +++

NO COME NEUROTRASMETTITORE UN ESEMPIO DI TRASMISSIONE NITRERGICA Stimolazione sessuale cellula endoteliale nervo cavernoso cellula muscolare liscia NO Proteinchinasi cGMP-specifiche diminuzione livelli di Ca2+ Guanilato- ciclasi cGMP GTP Rilassamento Muscolo liscio Erezione PDE5 K+ 5'GMP Ca2+

Ruolo biologico delle fosfodiesterasi

Le principali famiglie di isoenzimi delle fosfodiesterasi

MECCANISMO D’AZIONE DEL SILDENAFIL NO GC GMPc GTP PDE 5 prodotti inattivi inibitori fosfodiesterasi rilasciamento (risposta erettile)

MECCANISMO DI AZIONE DEI NITRODERIVATI: LIBERAZIONE DI MONOSSIDO DI AZOTO (NO•) Il monossido d’azoto: è il più importante mediatore vasodilatante fisiologico  è un gas, instabile con emivita di 2-3 secondi  rilasciato in modo continuo nel torrente circolatorio in quantità picomolari in risposta alla turbolenza, regola l’omeostasi del tono e della pervieta’ vascolare.

NO rilasciamento vascolare NO cGMP PKG Myosina-P Ca2+ MECCANISMO DI AZIONE DEI NITRODERIVATI: LIBERAZIONE DI MONOSSIDO DI AZOTO (NO) CELLULA ENDOTELIALE VASCOLARE NO sGuanilato ciclasi cGMP NO CELLULA MUSCOLARE LISCIA cGMP fosfodiesterasi PKG Myosina-P Ca2+ rilasciamento vascolare

R-O-NO2 NaNP MECCANISMO DI AZIONE DEI NITRODERIVATI: GENERATORI O LIBERATORI DI MONOSSIDO DI AZOTO (NO) R-O-NO2 NO Guanilato Ciclasi solubile NaNP R-SH R-SSR RSNO Sodio nitroprussiato (SNP ) DENITRIFICAZIONE IN CELLULE VASCOLARI (tranne che per SNP)

Tetranitrato-pentaeritrolo RAPIDO, INTENSO, BREVE (E1/2 10 min) NITRODERIVATI: FARMACOCINETICA Sono somministrati per INALAZIONE, VIA SUB- LINGUALE, CEROTTI TRANSDERMICI O COMPRESSE A LENTO RILASCIO. La durata d’azione è influenzata dalla velocità di metabolismo AZIONE BREVE: nitroglicerina (os, s.l., e.v.) AZIONE PROTRATTA: ISDN, IS-5-MN (os) Tetranitrato-pentaeritrolo VASO-RILASCIAMENTO RAPIDO, INTENSO, BREVE (E1/2 10 min) VASO-RILASCIAMENTO PROLUNGATO (E1/2 1-5h)

LA BIOTRASFORMAZIONE DELL’ISOSORBIDE DINITRATO (cerchi) PORTA ALLA FORMAZIONE DEI METABOLITI: 5-ISOSORBIDE MONONITRATO ATTIVO (stelle) e 2-ISOSORBIDE MONONITRATO INATTIVO (triangoli)

NITRODERIVATI: FARMACOCINETICA ISOSORBIDE DINITRATO: 20-50% DELLA DOSE SOMMINISTRATA BIOLOGICAMENTE DISPONIBILE ISOSORBIDE-5-MONOTRITATO: OTTIMA BIODISPONIBILITA’ E METABOLISMO PIU’ LENTO SODIO NITROPRUSSIATO: RAPIDAMENTE METABOLIZZATO IN CIANURO E NO. TOSSICITA’ DA CIANURO RARA PER RAPIDO METABOLISMO EPATICO IN TIOCIANATO. EFFETTO RAPIDO (IN TERAPIA INTENSIVA)

cefalea, confusione mentale NITRODERIVATI: EFFETTI COLLATERALI ipotensione cefalea, confusione mentale nausea irrequietezza TOLLERANZA il fenomeno della TOLLERANZA ai nitrati è di origine multi-fattoriale (deplezione di gruppi –SH, ormonale, desensibilizzazione della sGC, ..) si verifica con tutti i nitroderivati ed è dose-dipendente; regredisce dopo sospensione del trattamento per almeno 24h. si può ridurre significativamente adottando un schema terapeutico intermittente e usando i dosaggi minimi efficaci.

NITRO-ASPIRINE

DIAPOSITIVE NON UTILIZZATE PER LA LEZIONE

Attivazione di enzimi e vie che danneggiano il DNA cellulare oppioidi DOLORE ISCHEMIA MIOCARDIO Farmaci trombolitici Aspirina, Nitrati Ossigeno ACE-I Attività simpatico Lavoro cardiaco Efficienza cardiaca b-bloccanti Attivazione di enzimi e vie che danneggiano il DNA cellulare Attivazione proteasi  Ca2+ Danno membrane Aritmie apoptosi necrosi MORTE CELLULARE

SINDROMI ISCHEMICHE CARDIACHE INFARTO MIOCARDIO ACUTO NITRATI: IMPIEGO CLINICO SINDROMI ISCHEMICHE CARDIACHE INFARTO MIOCARDIO ACUTO Regno Unito4 100 200 300 400 Incidenza annua per 100,000 abitanti 170 130 120 180 350 150 250 USA1 Francia2,3 Italia2 IMA Stroke ischemico

CUORE ISCHEMICO ANGINA PECTORIS TIPICA (Stabile-Instabile) VARIANTE Risultato di uno stato avanzato di aterosclerosi VARIANTE Spasmo improvviso dell’arteria coronarica L’angina Pectoris è una malattia delle arterie coronariche caratterizzata da dolore intenso ed improvviso (non sempre nell’angina atipica) espressione di un insufficiente apporto di O2 in alcune regioni cardiache L’arteria coronarica risulta meno efficiente nel rifornire il cuore di sangue ed ossigeno CUORE ISCHEMICO

ASSOCIAZIONE CON NITRATI NITRODERIV + b-BLOCCANTI ANGINA Tachicardia Indotta da nitro-derivati Ca-ANTAGONISTI Eccessa ipotesione con diidropiridine TROMBOLITICI INFARTO Migliore recupero Miocardio ische-mico

Control vehicle-treated old rat. Vehicle-treated adult rat. Napoli et al., Volume 99 Number 3, 1689–1694,  2002 Efficacy and age-related effects of nitric oxide-releasing aspirin on experimental restenosis Control vehicle-treated old rat. Vehicle-treated adult rat. Treatment with ASA (30 mg/kg) in an old rat did not significantly reduce restenosis. In contrast, NCX-4016 (55 mg/kg) showed a significant reduction of neointimal hyperplasia and restenosis in an old rat Plasma NOx levels in vehicle-, ASA- (30 mg/kg), and NCX-4016-treated (55 mg/kg) old rats. Mean ± SEM of 5 animals (3 replicates). **, P = 0.0048 NCX-4016 vs. vehicle; ***, P = 0.0006 ASA vs. vehicle.