Linee guida nel trattamento dell’ipertensione arteriosa Pietro Michele Saporito Dir. I° Livello di Cardiologia Cuorgne’

Quali pazienti, quali trattamenti, con quali obiettivi

Gli studi clinici controllati indicano che, in un periodo di tempo relativamente limitato (3-5 anni), la riduzione DELLA PRESSIONE ARTERIOSA arteriosa è il principale determinante dell’efficacia della terapia farmacologica antipertensiva, soprattutto nei pazienti ad alto rischio.

Un ottimale controllo pressorio richiede strategie che abbassino la pressione efficacemente e uniformemente per tutte le 24 ore del giorno mantengano il fisiologico andamento circadiano della pressione non aumentino la variabilità pressoria

OBIETTIVI DEL TRATTAMENTO IPOTENSIVO L’obiettivo primario del trattamento del pz. iperteso è quello di ottenere la massima riduzione del rischio cardiovascolare globale a lungo termine. E’ perciò richiesto il trattamento di tutti i fattori di rischio reversibili identificati, una gestione appropriata delle condizioni cliniche associate, oltre al trattamento dell’ipertensione stessa

Prima del trattamento farmacologico: consigliare le MODIFICHE DELLO STILE DI VITA L’abolizione del fumo Il calo ponderale La riduzione del consumo di alcolici, se eccessivo L’esercizio fisico La dieta iposodica Incremento di apporto alimentare di frutta e verdura Riduzione dei grassi totali alimentari

Dietary salt intake and blood pressure Kaplan Prevalenza di ipertensione Soglia del sodio Apporto sodico, mEq/die JAMA 1984

PA sistolica mmHg Assunzione di alcool ml/die

Obiettivi del trattamento Linee guida ESH/ESC 2007 Obiettivi del trattamento .Ipertensione non complicata: <140/90 .Ipertensione + diabete, stroke, IMA, IRC, proteinuria <130/80

I cardini della terapia A: ACE-inibitori C: calcio antagonisti B A D C B: b-bloccanti D: diuretici

Numero medio di farmaci antipertensivi È necessario associare numerosi farmaci per ottenere un adeguato controllo pressorio Numero medio di farmaci antipertensivi Studio Target pressorio (mmHg) 1 2 3 4 UKPDS PAD < 85 ABCD PAD < 75 MDRD PAM < 92 HOT PAD < 80 AASK PAM < 92 Gli studi clinici controllati disegnati per ottenere un controllo efficace dei valori pressori hanno dovuto impiegare una media di almeno 3 farmaci. IDNT PAS/PAD 135/85 PAD, pressione diastolica; PAS, pressione sistolica; PAM, pressione arteriosa media; UKPDS, United Kingdom Prospective Diabetes Study; ABCD, Appropriate Blood Pressure Control in Diabetes; MDRD, Modification of Diet in Renal Disease; HOT, Hypertension Optimal Treatment; AASK, African American Study of Kidney Disease; IDNT, Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial

Associazioni PA >140/90 con 3 farmaci

IPERTENSIONE ARTERIOSA Quale terapia?

ASSOCIAZIONI NON RAZIONALI b-bloccanti + ACE-I: sono razionali solo in caso di CAD e/o HF. Nell’ipertensione non hanno effetto ipotensivo additivo perché agiscono su RAS a-bloccanti + clonidina: per interazione negativa su effetto ipotensivo b-bloccanti + clonidina b-bloccanti + CAA non diidropiridinici (verapamil, diltiazem): pericolosa

QUANDO INIZIARE LA TERAPIA COMBINATA? REGOLA DEL 20/10 La terapia combinata è indicata per valori di PA >20/10 mmg rispetto al target pressorio e consente di ottenere: 35-40% eventi cerebrovascolari 20-25% IMA 50% scompenso

IPERTENSIONE RESISTENTE ALLA TERAPIA

Scarsa compliance alla terapia Ipertensione da cause secondarie Scarsa compliance alla terapia Assunzione di farmaci che aumentano la pressione Incapacità di modificare lo stile di vita: . incremento ponderale . elevato consumo di bevande alcoliche Ipervolemia plasmatica: . terapia diuretica inadeguata . insufficienza renale progressiva . elevato introito alimentare di sodio Ipertensione ambulatoriale isolata (da camice bianco) Mancato utilizzo di bracciali di dimensioni adeguate in pazienti con arti voluminosi

Se si verifica un mancato calo notturno della PA (non dippers) CONSIDERARE POSSIBILITA’ DI OSAS

Il grande pericolo di chi russa si chiama Osas (Obstructive Sleep Apnea Sindrome)

STRATEGIE TERAPEUTICHE Nella maggior parte dei casi il trattamento dovrebbe essere iniziato gradualmente e valutato nell’arco di alcune settimane A seconda dei valori pressori di base e della presenza o meno di altri fattori, è ragionevole iniziare la terapia con uno o due farmaci, entrambi a basso dosaggio E’ probabile che per raggiungere il target pressorio sia necessario l’impiego di una terapia di associazione tra due o più farmaci. .

STRATEGIE TERAPEUTICHE Considerare: i livelli pressori in assenza di terapia L’assenza o presenza di TOD e FR Un solo farmaco a basso dosaggio Farmaco precedente a pieno dosaggio Nuovo farmaco a basso Combinazione di 2-3 farmaci Monoterapia a pieno dosaggio Combinazione di due farmaci precedente a piena dose Aggiungere un terzo farmaco a bassa dose Combinazione di 3 farmaci alle dosi efficaci Obiettivo non raggiunto Obiettivo non raggiunto

La riduzione della pressione arteriosa riduce, ma non normalizza, il rischio cardiovascolare.

Eventi nei pazienti dello studio HOT divisi secondo la stratificazione del rischio fatta dall’OMS/ISH RR CI p 1,58 1,45-1,72 <0,0001 1,38 1,18-1,61 <0,0001 1,60 1,41-1,82 <0,0001 1,79 1,56-2,05 <0,0001 1,51 1,38-1,66 <0,0001 20 15 Rischio Medio Alto Molto alto Mortalità totale Eventi per 1.000 pazienti/anno 10 Tutti gli ictus Mortalità cardiovascolare 5 Tutti gli infarti cardiaci Lo studio HOT dimostra che a parità di controllo dei valori pressori, i pazienti a rischio CV elevato o molto elevato presentano sempre una maggiore incidenza di eventi cardiovascolari rispetto ai pazienti con rischio CV minore. Eventi cardiovascolari maggiori A parità di controllo pressorio i pz a rischio CV elevato hanno una maggior incidenza di eventi Zanchetti A et al. J Hypertens 2001; 19: 819-825

QUINDI Nella terapia a lungo termine la riduzione dei valori pressori non è la sola misura terapeutica necessaria per ridurre il rischio CV del paziente iperteso MA Bisogna considerare sempre il danno d’organo e le patologie associate

Danno d’organo ed eventi clinici nell’ipertensione Vasculopatie Disfunzione endoteliale (ATS) Ipertrofia & fibrosi vascolare Ipertensione Ipertrofia del ventricolo sinistro, rimodellamento, fibrosi, infarto, scompenso L’ipertensione arteriosa causa danno agli organi bersaglio ed eventi clinici cardiovascolari. GFR, creatininemia, microalbuminuria, proteinuria, insufficienza renale GFR = tasso di filtrazione glomerulare

Rimodellamento ventricolare Ipertrofia ventricolare sinistra Mortalità Eventi coronarici Stroke Insufficienza cardiaca Tutti gli eventi cardiovascolari

Eventi cardiovascolari in rapporto alle variazioni della geometria del ventricolo sinistro N° pazienti 424; Follow-up 2-18 anni, media 6,4 anni 1° terzile (IMVS < 91 g/m2) 2° terzile (IMVS 91-117 g/m2) 3° terzile (IMVS > 117 g/m2) 40 * ** 30 Eventi cardiovascolari (%) 20 ** * ** 10 L’ipertrofia del ventricolo sinistro (soprattutto di tipo concentrico) è un determinante indipendente di mortalità cardiovascolare. * 75 ± 11 g/m2 79 ± 9 g/m2 104 ± 7 g/m2 104 ± 8 g/m2 141 ± 21 g/m2 149 ± 32 g/m2 RWT < 0,44 RWT ≥ 0,44 * vs geometria eccentrica; ** vs 1° terzile di geometria eccentrica RWT: ispessimento relativo della parete IMVS: indice di massa ventricolare sinistra Muiesan et al. Hypertension 2004

Gli ipertesi in cui si ottiene una regressione dell’IVS mostrano una riduzione del 59% del rischio di future complicanze CV maggiori, che è indipendente dai valori di PA

Quali farmaci sono più efficaci nel ridurre l’Ipertrofia ventricolare sx?

Terapia antipertensiva e ipertrofia vsx RECENTI TRIALS clinici RACE ( ramipril vs atenololo ) PRESERVE ( enalapril vs nifedipina ) LIVE ( indapamide vs enalapril ) LIFE ( losartan vs atenololo ) SILVHIA ( irbesartan vs atenololo ) CATCH ( candesartan vs enalapril ) GOAT ( idroclorotiazive vs candesartan)

Terapia antipertensiva e ipertrofia ventricolare sinistra 20 * 15 * * Riduzione della massa ventricolare sinistra (%) 10 5 Diuretici Beta-bloccanti Calcio antagonisti ACE inibitori Antagonisti dei recettori dell’angiotensina II * p < 0,05 vs Beta-bloccanti Klingbeil et al. Am J Med. 2003

Sistema-renina-angiotensina-aldosterone Angiotensinogeno Vie non-ACE (e.g., chimasi) Vasocostrizione Proliferazione cellulare Ritenzione di Na/H2O Attivazione simpatica Aldosterone renina Angiotensina I Angiotensina II ACE Bradichinina Frammenti inattivi Vasodilatazione Inibizione della proliferazione Chinine AT2 AT1

Angiotensin II Direct and indirect effects in target-organ damage Death  Glomerular filtration rate Proteinuria/albuminuria Glomerulosclerosis  Aldosterone release Renal failure LVH Fibrosis Remodelling Apoptosis Vasoconstriction Vascular hypertrophy Endothelial dysfunction Atherosclerosis Stroke Hypertension Thrombosis Arrhythmia Heart failure MI AT1 receptor Vascular remodelling

Ipertensione arteriosa e continuum cardiovascolare Disfunzione diastolica I V S Scompenso cardiaco Danno Morte Fumo Dislipidemia Diabete Obesità Disfunzione sistolica I M A Disfunzione ventricolare subclinica Scompenso clinicamente manifesto Rimodellamento VS normale La storia del paziente lungo il Continuum Cardiovascolare prende avvio con la comparsa dei fattori di rischio, tra i quali l’ipertensione arteriosa e la dislipidemia giocano un ruolo di primario rilievo. La presenza di questi fattori di rischio determina, a livello vascolare, la comparsa inizialmente di un’alterazione funzionale (la disfunzione endoteliale), che rappresenta il presupposto per la comparsa delle lesioni tipiche dell’aterosclerosi (la placca), il danno d’organo e gli eventi clinici. Dalla progressione di queste condizioni prende origine una serie di modificazioni strutturali a carico del ventricolo sinistro indicate col termine generale di rimodellamento ventricolare. Nel tempo tale rimodellamento porta ad una progressiva dilatazione e a una compromissione di grado crescente della funzione sistolica sino alla comparsa dello scompenso cardiaco. Una volta instauratasi, la condizione di scompenso evolve progressivamente sino alla morte. Nell’ambito di questo Continuum Cardiovascolare il sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA) svolge un ruolo patogenetico progressivamente crescente. Anni Anni o mesi C O N T I N U U M C A R D I O V A S C O L A R E Sistema RAA Dzau, Braunwald et al, 1991 (mod.)

Farmaci a confronto

Confronto tra Trattamento Basato su ACE-I con quello Basato su Diuretici o Beta-bloccanti A favore degli ACE-I A favore di diuretici o beta-bloccanti RR (IC 95%) 1,05 (0,92-1,19) 1,00 (0,88-1,14) 0,92 (0,77-1,09) 1,00 (0,93-1,08) 1,00 (0,87-1,15) 1,03 (0,93-1,14) Evento Ictus Coronaropatia Scompenso cardiaco Eventi CV Decessi CV Mortalità totale Dai risultati della metanalisi di Lancet viene anche evidenziata la simile efficacia terapeutica (prevenzione di eventi) degli Ace-inibitori nei confronti della terapia antipertensiva classica (Diuretici/Beta-Bloccanti). 0,5 1,0 2,0 Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration, Lancet 2000

Confronto tra Trattamento Basato su Calcio-Antagonisti con quello Basato su Diuretici o Beta-Bloccanti Evento Ictus Coronaropatia Scompenso cardiaco Eventi CV Decessi CV Mortalità totale A favore dei Ca-antagonisti A favore di diuretici o beta-bloccanti RR (IC 95%) 0,87 (0,77-0,98) 1,12 (1,00-1,26) 1,12 (0,95-1,33) 1,02 (0,95-1,10) 1,05 (0,92-1,20) 1,01 (0,92-1,11) La stessa analisi, effettuata per i calcio-antagonisti, ha evidenziato risultati sostanzialmente sovrapponibili ai precedenti, anche se i calcio-antagonisti si evidenziano più "protettivi" nei confronti degli eventi cerebrovascolari acuti rispetto ai diuretici e beta-bloccanti, e dotati di una minore efficacia terapeutica nei confronti della patologia coronarica o da scompenso cardiaco. 0,5 1,0 2,0 Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration, Lancet 2000

Confronto di terapie aggressive verso terapie standard Obiettivo PAD < 85 mmHg vs PA più elevate A favore PAD < 85 mmHg A favore PAD >85 mmHg ictus 247 / 13521 247 / 13521 137 / 6887 137 / 6887 0.94 (0.76-1.15) 0.94 (0.76-1.15) CHD 249 / 13521 249 / 13521 172 / 6887 172 / 6887 0.78 (0.65-0.94) 0.78 (0.65-0.94) scompenso 55 / 13521 55 / 13521 48 / 6887 48 / 6887 0.65 (0.45-0.96) 0.65 (0.45-0.96) Eventi CV 641 / 13521 641 / 13521 386 / 6887 386 / 6887 0.88 (0.78-0.99) 0.88 (0.78-0.99) Morti CV Questa analisi mostra il confronto tra una terapia più aggressiva (che abbia come obiettivo una PA Distolica <85 mmHg,) rispetto alla terapia standard (PA Diastolica <90 mmHg). L’analisi conferma una tendenza generale a esiti migliori con la terapia aggressiva specie nei riguardi di scompenso cardiaco ed eventi coronarici 272 / 13521 272 / 13521 156 / 6887 156 / 6887 0.90 (0.75-1.10) 0.90 (0.75-1.10) Mortalità totale 545 / 13521 545 / 13521 293 / 6887 293 / 6887 0.96 (0.84-1.11) 0.96 (0.84-1.11) 0.25 0.25 0.5 0.5 1.0 1.0 2.0 2.0 4.0 4.0 Rischio Relativo Relative risk Trials: ABCD, HOT, UKPDS

VALUE: studio condotto su 14 VALUE: studio condotto su 14.400 pazienti ipertesi di età >50 anni con CAD o FR per CAD, trattati con valsartan vs amlodipina Fattori di rischio associati Patologie associate Creatininemia aumentata IVS 3,6 6,1 IVS 12,2 Arteriopatia periferica 13,9 Proteinuria 22,5 Fumatore ICTUS 24,0 19,8 Diabete 31,6 Coronaropatia Ipercolesterolemia 45,8 I pazienti arruolati nello studio VALUE sono caratterizzati da ipertensione associata ad elevato rischio cardiovascolare. 33,3 10 20 30 40 10 20 30 40 50 Pazienti (%) Pazienti (%) IVS = Ipertrofia Ventricolare Sinistra Kjeldsen SE, Julius S et al. Blood Press 2001; 10: 83-91

Studio VALUE: PAS nel tempo, per gruppo di trattamento Andamento della Pressione Arteriosa Julius S et al. Lancet Giugno 2004; 363 PAS nel tempo, per gruppo di trattamento 155 150 4,3 mmHg Valsartan (N= 7649) Amlodipina (N= 7596) mmHg 145 140 135 Basale 1 2 3 4 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 (o visita finale) Mesi PAD nel tempo, per gruppo di trattamento 90 2,5 mmHg Nello studio VALUE l’obiettivo di una analoga riduzione pressoria non è stato raggiunto. Infatti alla fine dello studio (72 mesi) o alla visita finale, la PA presentava valori medi di 139,3  17,6 / 79,2  9,8 mmHg nel gruppo trattato con valsartan e di 137,5  15,0 / 77,7  9,0 mmHg nel gruppo di amlodipina. La differenza tra i due gruppi è risultata particolarmente rilevante nei primi 6 mesi. 85 Valsartan (N= 7649) Amlodipina (N= 7596) mmHg 80 75 Basale 1 2 3 4 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 (o visita finale) Mesi

Valsartan/Amlodipina VALUE: Hazard Ratios per le analisi prespecificate Hazard Ratio Valsartan/Amlodipina Eventi cardiaci combinati Mortalità cardiaca Morbidità cardiaca Infarto Scompenso cardiaco Ictus Mortalità totale Incidenza di diabete Sebbene l’endpoint primario sia risultato sovrapponibile nei 2 gruppi, i pazienti trattati con amlodipina hanno presentato una minor incidenza di infarto del miocardio e ictus cerebrale. 0,5 1 2 A favore di Valsartan A favore di Amlodipina Julius S et al. Lancet 2004

VALUE: infarto miocardico fatale e non fatale Il 79% della differenza nell’incidenza di infarto miocardico si è manifestata nei primi due anni Valsartan Amlodipina È interessante osservare come la differente efficacia di amlodipina rispetto a valsartan sia stata osservata soprattuto nei primi 2 anni, suggerendo così un ruolo primario svolto dal più efficace controllo dei valori pressori ottenuto con il calcio-antagonista. HR = 1,19; 95% Cl = 1,02-1,38; p = 0,02 Julius S et al. Lancet 2004

AT-1 antagonisti Sartani N° eventi/pazienti altri PA mmHg Sartani migliori Altri migliori RR (65% Cl) Diabete No diabete Totale (p omog = 0,05) 143/2.226 253/6.188 173/2.793 342/6.153 0,96 (0,77-1,19) 0,74 (0,63-0,86) 0,87 (0,70-1,08) Ictus -2,1/-0,9 -1,4/-0,6 Diabete No diabete Totale (p omog = 0,37) 150/2.226 285/6.188 206/2.793 269/6.153 0,92 (0,72-1,17) 1,05 (0,89-1,24) 1,00 (0,83-1,19) Coronaropapia -2,1/-0,9 -1,4/-0,8 Diabete No diabete Totale (p omog = 0,002) 181/1.916 121/4.019 346/2.507 106/3.979 0,70 (0,59-0,83) 1,13 (0,87-1,46) 0,79 (0,66-0,95) Scompenso cardiaco -2,0/-0,9 -0,8/-0,0 Diabete No diabete Totale (p omog = 0,94) 538/2.226 601/6.186 741/2.793 666/6.153 0,90 (0,82-0,99) 0,90 (0,81-1,00) 0,90 (0,84-0,97) Eventi cardiovascolari maggiori -2,1/-0,9 -1,4/-0,6 Diabete No diabete Totale (p omog = 0,79) 214/2.226 277/6.186 259/2.793 289/6.153 0,99 (0,77-1,28) 0,95 (0,81-1,12) 1,00 (0,86-1,15) Mortalità cardiovascolare -2,1/-0,9 -1,4/-0,6 Diabete No diabete Totale (p omog = 0,55) 360/2.226 527/6.186 485/2.793 541/6.153 0,91 (0,75-1,10) 0,97 (0,88-1,09) 0,95 (0,87-1,03) Mortalità totale -2,1/-0,9 -1,4/-0,6 0,5 1,0 2,0 RR Arch Intern Med 2005;165:1410-1419

Alcune classi di farmaci mostrano un effetto sui meccanismi di malattia, sul danno d’organo e sugli eventi clinici che è indipendente dalla riduzione della pressione arteriosa.

Rischio relativo di Fibrillazione Atriale e inibizione RAS Studi Trattamento n/N Controlli n/N RR (95% Cl Random) Peso % OR (65% Cl) Scompenso Cardiaco Van Den Berg SOLVD Val-Heft Charm Sub Totale (IC 95%) 2/7 10/186 116/2.209 179/2.769 307/5.171 7/11 45/188 173/2.200 216/2.749 441/5.148 1,7 4,8 11,8 12,5 30,9 0,45 (0,13-1,57) 0,22 (0,12-0,43) 0,67 (0,53-0,84) 0,82 (0,68-1,00) 0,56 (0,37-0,85) Test Chi-quadro per l’eterogeneità = 15,01; df = 3; p = 0,0018. Test per l’effetto globale z = -2,72; p = 0,007 Ipertensione CAPP LIFE STOPH2 Sub Totale (IC 95%) 117/5.492 179/4.417 200/2.205 496/12.114 135/5.493 252/4.387 357/4.409 744/14.289 11,4 12,6 13,0 37,1 0,87 (0,68-1,11) 0,71 (0,59-0,85) 1,12 (0,95-1,32) 0,88 (0,66-1,19) Test Chi-quadro per l’eterogeneità = 13,34; df = 2; p = 0,0013. Test per l’effetto globale z = 0,82; p = 0,4 Fibrillazione atriale Madrid Lieng Sub Totale (IC 95%) 9/79 18/70 27/149 22/75 32/75 54/150 4,3 7,0 11,4 0,39 (0,19-0,79) 0,60 (0,37-0,97) 0,52 (0,35-0,79) Test Chi-quadro per l’eterogeneità = 1,03; df = 1; p = 0,31. Test per l’effetto globale z = 3,13; p = 0,002 Post-infarto TRACE GISSI Sub Totale (IC 95%) 22/790 865/8.865 687/9.655 42/787 721/8.846 763/9.633 6,6 14,0 20,7 0,52 (0,31-0,87) 0,92 (0,83-1,02) 0,73 (0,43-1,26) Test Chi-quadro per l’eterogeneità = 4,64; df = 1; p = 0,031. Test per l’effetto globale z = 1,12; p = 0,3 Totale (IC 95%) 1.517/27.089 2.002/29.220 1000,0 0,72 (0,60-0,85) Test Chi-quadro per l’eterogeneità = 48,50; df = 10; p = 0,00001. Test per l’effetto globale z = -3,74; p = 0,0002 -1 -2 1 5 10 Trattamento migliore Controlli migliori Healey et al, JACC 2005

Nuove linee guida europee: quale farmaco preferire Danno d’organo subclinico Terapia LVH ACE inibitori, calcio antagonisti, sartani Aterosclerosi asintomatica Calcio antagonisti, ACE inibitori Microalbuminuria ACE inibitori, sartani Disfunzione renale LVH=left ventricular hypertrophy ESRD=end-stage renal disease PAD=peripheral arterial disease ISH=isolated systolic hypertension Mancia G et al. J Hypertens 2007; 25:1105-1187.

Nuove linee guida europee: quale farmaco preferire Evento clinico Terapia Pregresso stroke Qualsiasi ipotensivo Pregresso IMA Beta bloccanti, ACE inibitori, sartani Angina pectoris Beta bloccanti, calcio antagonisti Scompenso Diuretici, beta bloccanti, ACE inibitori, sartani, antialdosteronici Mancia G et al. J Hypertens 2007; 25:1105-1187.

Nuove linee guida europee: quale farmaco preferire Evento clinico Terapia Fibrillazione atriale   Ricorrente Sartani, ACE inibitori Permanente Beta bloccanti, calcio antagonisti non idropiridinici ESRD/proteinuria ACE inibitori, sartani, diuretici dell’ansa, Arteriopatia periferica Calcio antagonisti ESRD=end-stage renal disease Mancia G et al. J Hypertens 2007; 25:1105-1187.

Nuove linee guida europee: quale farmaco preferire Condizione Terapia ISH (anziani) Diuretici, calcio antagonisti Sindrome metabolica ACE inibitori, sartani, calcio antagonisti Diabete mellito ACE inibitori, sartani Gravidanza Calcio antagonisti, methyldopa, beta bloccanti Razza nera Diuretici, calcio antagonistsi ISH=isolated systolic hypertension Mancia G et al. J Hypertens 2007; 25:1105-1187.

Rialzo pressorio dopo il risveglio mattutino Uncontrolled early morning blood pressure in medicated patients: the ACAMPA study Redon J Blood Press Monit 2002;7:111-116 Rialzo pressorio dopo il risveglio mattutino (siesta !) Iperattività sistema nervoso adrenergico Insufficiente attività antiipertensiva dei farmaci ( CRONOTERAPIA)

CRONOTERAPIA ed IPERTENSIONE (Hermida R et Al, Curr Opin Nephrol Hypert 2005; 14: 453) Un mancato calo della PA durante le ore notturne, rilevato con Holter pressorio, correla con un aumentato rischio CV (stroke; IMA; mortalità) e renale (albuminuria; progressione verso IRC) I cosiddetti “non-dippers” sono il 38% tra gli ipertesi essenziali, ma la percentuale sale al 62% se il monitoraggio viene protratto per 48 ore Il problema è ancor più importante in presenza di diabete e IRC

CRONOTERAPIA ed IPERTENSIONE ACE-I: al momento di coricarsi (HOPE) ARB: al momento di coricarsi CCB: indifferente Diuretici: indifferente b-bloccanti: indifferente a-bloccanti: al mattino presto (ore 6)

Bloccanti dei recettori di tipo 1 dell’angiotensina II: quali sono le differenze che contano.

Ricordiamo che la biodisponibilità rappresenta quanto farmaco è disponibile per l’azione

Emivita plasmatica (ore) Emivita plasmatica degli AT-1 antagonisti . Somministrando un farmaco a intervalli di una emivita si ottengono minime oscillazione della concentrazione ematica intorno a quella terapeutica (steady-state) Eprosartan Losartan Valsartan Candesartan Olmesartan Irbesartan Telmisartan Telmisartan è il farmaco AT-1 antagonista con la più lunga emivita. Questa caratteristica assicura un miglior controllo della pressione arteriosa nelle 24 ore. 6 12 18 24 Emivita plasmatica (ore) Burnier, Brunner. Lancet 2000; 355: 637-645 Brunner. J Hum Hypertens 2002; 16 (Suppl 2): S13-S16

Variazione dal basale (mmHg) Telmisartan vs. losartan: efficacia nelle ultime 6 ore Analisi di due studi di titolazione-risposta PAS PAD -2 -4 -6 -8 -10 Variazione dal basale (mmHg) * Losartan 50-100 mg Telmisartan 40-80 mg * *p≤ 0,01 vs Losartan Smith et al. Blood Press Monit 2003; 8: 111-117

Telmisartan vs. valsartan 160: efficacia nelle ultime 6 ore 8 settimane di terapia Ore dopo l’ultima somministrazione Ore dopo l’ultima somministrazione 16 20 24 16 20 24 -6 -8 -10 -12 -14 -16 -2 -4 -6 -8 -10 -12 PAS PAD p = 0,02 nelle ultime 6 ore p = 0,01 nelle ultime 6 ore mmHg Telmisartan 80 mg Valsartan 160 mg White WB et al. AJH, 17: 347-353, 2004

Telmisartan vs. perindopril: ultime 8 ore p < 0,05 media 24-h telmisartan vs. perindopril 100 95 90 85 80 Pre-trattamento Telmisartan 80 mg Perindopril 4 mg PAD (mmHg) p ≤ 0,05 telmisartan vs. perindopril Post-trattamento 8 10 12 14 16 18 20 22 24 2 4 6 8 Ore del giorno Nalbantgil et al. Int J Clin Pract 2004; 58: 50-54

Variazioni dal basale (mmHg) Riduzioni della PAD: telmisartan 80 mg vs. ramipril 10 mg Ore dopo la dose 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 -2 -4 -6 -8 -10 -12 -14 Telmisartan 80 mg Ramipril 10 mg Variazioni dal basale (mmHg) p < 0,001 telmisartan 80 vs. ramipril 10 mg Valori medi 24 h, mattino, diurni e notturni Williams et al. J Hypertension 2006; 24: 193-200

Variazioni della PAD dal basale (mmHg) Telmisartan vs. amlodipina Maggiore riduzione della PAD notturna e nelle prime ore del mattino 120 100 80 60 Variazioni della PAD dal basale (mmHg) Placebo Telmisartan 40-120 mg Amlodipina 5-10 mg p < 0,05 telmisartan vs. amlodipina 8:00 12:00 16:00 20:00 24:00 4:00 8:00 Ore del giorno Lacourcière et al. Blood Press Monit 1998; 3: 295-302

Escrezione urinaria di albumina (mg/min) Albuminuria nel paziente diabetico 12 settimane di terapia 135 130 125 120 115 110 *p<0,05 vs basale 131,8 -33%* Escrezione urinaria di albumina (mg/min) 118,3 Basale Telmisartan 40-80 mg Kulkarni RB et al. J Indian Med Assoc, 103 (3): 187-191, 2005

Capacità dei sartani di attivare il PPAR (Peroxisome Proliferator-Activated Receptor-gamma, recettore nucleare, che potrebbe svolgere attività anti-aterogenica, target degli antidiabetici orali) 16 14 12 10 8 6 4 2 Attivazione Il "Peroxisome Proliferator-Activated Receptor-gamma" (PPAR-g) è un recettore nucleare, attivato da ligandi endogeni di natura lipidica e da farmaci quali gli antidiabetici orali della classe dei tiazolidindioni, che potrebbe svolgere un'azione anti-aterogenica Losartan Olmesartan Eprosartan Irbesartan Valsartan Candesartan Telmisartan 5 micromolare/litro Benson SC et al. Hypertension 2004

Telmisartan è un agonista parziale del PPAR 25 20 15 10 5 Pioglitazone [induzione x-volte rispetto alle cellule di controllo] Attività luciferasica Telmisartan 0,1 1 10 100 µmoli/Litro Schupp et al. Circulation 2004

(insulino-resistenza) Miglioramento dei parametri glucidici dopo trattamento con telmisartan Glicemia Insulinemia HOMA-IR (insulino-resistenza) HbA1C 5 -5 -10 -15 -20 -25 -30 % variazioni vs. basale p < 0,05 p < 0,05 p < 0,06 Losartan Telmisartan p < 0,05 Vitale C et al. Cardiovasc Diab 2005; 4:6

Telmisartan vs. eprosartan: effetto sui trigliceridi in pazienti con diabete di tipo 2 140 120 100 80 60 40 20 140 120 100 80 60 40 20 140 120 100 80 60 40 20 mg/dl mg/dl mg/dl Prima Dopo Prima Dopo Prima Dopo Placebo Eprosartan 600 mg/die Telmisartan 40 mg/die Derosa et al. Hypertens Res 2004; 27: 457-464

Effetti metabolici della sostituzione di un altro ARB con telmisartan Glucosio plasmatico Insulina plasmatica Trigliceridi n.s. p < 0,01 p < 0,05 160 140 120 100 80 60 40 20 12 10 8 6 4 2 160 140 120 100 80 60 40 20 mg/dl mU/l mg/dl Candesartan Valsartan Telmisartan Candesartan Valsartan Telmisartan Candesartan Valsartan Telmisartan Miura Y. Diabetes Care 2005; 28, 757-758

Proliferazione cellulare Potenziale influenza di telmisartan sui recettori PPAR e sull’Angiotensina II Telmisartan Angiotensina II + – PPAR AT-1 Insulino resistenza Dislipidemia Flogosi cellulare Proliferazione cellulare Ipertensione Stress ossidativo Aterosclerosi Kurtz TW et al. J Hyperten 2004; 22: 2253-2261

GRAZIE DELL’ATTENZIONE