Cristiana Rollino – S. G. Bosco - Torino Terapia della glomerulonefrite a depositi mesangiali di IgA in fase avanzata STUDIO INRIgA Cristiana Rollino – S. G. Bosco - Torino

Terapia steroidea/ID in IgAGN con insuff. renale Presupposti Il trattamento steroideo della glomerulonefrite a depositi mesangiali di IgA (GNIgA) ha raggiunto un livello di evidenza A in pazienti con proteinuria >1 g/die e funzionalità renale normale. La letteratura è invece povera di dati per quanto concerne il trattamento delle forme avanzate di questa glomerulonefrite.

Terapia steroidea/ID in IgAGN con insuff. renale ...Patients with impaired renal function and more severe pathologic changes on renal biopsy appear to respond less favorably to steroids, despite claims to the opposite… (Alexopoulos. KI 2004)

Terapia steroidea/ID in IgAGN con insuff. renale Goumenos. NDT 1995;10:1173 Crs >110 mcmol/l ST 40 mg/die + AZA 2 mg/kg/die (39 pt) vs non ID (22 pt) F-UP 46 mesi stabilizzazione in 79.5% trattati vs 36% non trattati (p<0.001) slope 1/Crs: miglioramento funzionale

Tsuruya. Clin Nephrol 2000;53:1-9 Terapia steroidea/ID in IgAGN con insuff. renale Tsuruya. Clin Nephrol 2000;53:1-9 ST 30 mg/die + CYF 50 mg/die (26 pt) vs non trattati (19 pt) Quadro istologico severo - sopravvivenza renale 5.2 anni trattati vs 4.8 anni - riduzione del GFR: -8.8 ml/min/anno vs -9.3 ml/min/anno

Moriyama. Clin Exp Nephrol 2004;8:237 Terapia steroidea/ID in IgAGN con insuff. renale Moriyama. Clin Exp Nephrol 2004;8:237 60 pt con FG <70 ml/min ST (20 pt) vs non ST (40 pt) PTO 2.3 1.5 g/die in ST (p 0.003), non variata in non ST Crs 1.2 mg/dl  2.5 mg/dl in non ST (p 0.021)

Rasche. Nephron Clin Pract 2003;93:131 Terapia steroidea/ID in IgAGN con insuff. renale Rasche. Nephron Clin Pract 2003;93:131 Crs >2 mg/dl o  Crs +25% in 3 mesi Boli CYF per 6 mesi (26 pt) vs non ID (19 pt) perdita di funzione renale/anno dal 16% al 4% (p<0.001)

Declino GFR –1.9 vs –9.1 ml/min/anno Terapia steroidea/ID in IgAGN con insuff. renale Pozzi. Lancet 1999;353:883 18 pt con GFR < 70 ml/min Declino GFR –1.9 vs –9.1 ml/min/anno

Terapia steroidea/ID in IgAGN con insuff. renale Ballardie. JASN 2002;13:142 Crs 1.6-2.9 mg/dl ST e ID (19 pt) vs non ID (19 pt) F-up 5 anni Kaplan-Meier survival functions: after 2 yr P = 0.006, log rank; P = 0.036

Point of “NO RETURN” - D’Amico G, et Al. Typical and atypical natural history of IgA nephropathy in adult patients. Contrib Nephrol 1993;104:6-13. - Scholl U, et Al. The "point of no return" and the rate of progression in the natural history of IgA nephritis. Clin Nephrol 1999;52:285-92. - Komatsu H, et Al. “Point of no return (PNR)" in progressive IgA nephropathy: significance of blood pressure and proteinuria management up to PNR. J Nephrol. 2005;18:690-695.

IL “PUNTO DI NON RITORNO” “Nella IgAN quando viene superato un certo valore di creatininemia, si assiste ad un inesorabile e rapido peggioramento. Questo “punto di non ritorno” è stimato intorno a Crs 3 mg/dl. Infatti, una volta raggiunto questo valore, il raddoppio della creatininemia avviene mediamente in soli 10 mesi.” D’Amico G et al, Contrib Nephrol, 1993

Komatsu H et al, J Nephrol, 2005; 18: 690-95

Creatininemia di circa 3 mg/dl Point of “NO RETURN” - D’Amico G, et Al. Typical and atypical natural history of IgA nephropathy in adult patients. Contrib Nephrol 1993;104:6-13. - Scholl U, et Al. The "point of no return" and the rate of progression in the natural history of IgA nephritis. Clin Nephrol 1999;52:285-92. - Komatsu H, et Al. “Point of no return (PNR)" in progressive IgA nephropathy: significance of blood pressure and proteinuria management up to PNR. J Nephrol. 2005;18:690-695. Punto oltre il quale il peggioramento della funzione renale diventa inesorabile Creatininemia di circa 3 mg/dl Can immunosuppressive therapy be useful in IgAN when the “point of no return” has already been exceeded? Pozzi. Nephron 2002;92(3):699-701

SOCIETA’ ITALIANA DI NEFROLOGIA Gruppo di immunopatologia Terapia della glomerulonefrite a depositi mesangiali di IgA in fase avanzata STUDIO INRIgA

Questionario sul trattamento della GNIgA 28 Nefrologi Quante biopsie vengono effettuate all’anno nel vostro centro? Media 41 (6-150) Nei pazienti con glomerulonefrite a depositi di IgA con funzione renale normale (GFR > 80 ml/min) e proteinuria >1 g/die quale terapia prescrivi abitualmente (in assenza di controindicazioni): Terapia steroidea 18% ACE-inibitori/sartani 22% Terapia steroidea + ACE-I/sartani 63% Fish-oil Altro (specificare) STUDIO INRIgA

Questionario sul trattamento della GNIgA Terapia steroidea: 18-59% in funzione dell’entità della proteinuria e del grado di sclero-jalinosi glomerulare Terapia con ACE-I: 85% … micofenolato, antiaggreganti e fish-oil … STUDIO INRIgA

Studio INRIgA Finalità Valutare l’eventuale efficacia del trattamento steroideo nelle forme avanzate di GNIgA

SOCIETA’ ITALIANA DI NEFROLOGIA Gruppo di immunopatologia STUDIO INRIgA INsufficienza Renale IgA

Studio INRIgA Natura dello studio Multicentrico, non in cieco, randomizzato, con consenso informato dei partecipanti e approvazione da parte dei Comitati Etici Locali

Studio INRIgA Criteri di inclusione età 18 anni, < 70 anni accertamento istologico di glomerulonefrite a depositi mesangiali di IgA. Esame istologico effettuato entro 2 anni dall’arruolamento. funzionalità renale contratta. La funzionalità renale andrà valutata con metodi di stima del filtrato glomerulare, in particolare con la formula abbreviata dell’MDRD. Potranno essere inclusi pazienti con filtrato glomerulare così calcolato <50 ml/min e fino a 20 ml/min. I pazienti verranno osservati per 3 mesi per valutare la stabilità funzionale al momento dell’avvio della terapia. proteinuria 1 g/die (in almeno 3 misurazioni nelle 2 settimane precedenti l’arruolamento).

STUDIO INRIgA Studio INRIgA Terapia I pazienti verranno randomizzati a steroidi associati ad ACEI-ARAII o ad ACEI-ARAII. Il trattamento steroideo corrisponderà al protocollo pubblicato da Pozzi: 1 g metilprednisolone e.v. per 3 giorni consecutivi all’inizio e 2 e 4 mesi dopo, oltre a prednisone 0.5 mg/kg a giorni alterni per 6 mesi. Sia ai pazienti del gruppo trattato con steroidi sia ai pazienti del gruppo di controllo inoltre verranno prescritti ACE-Inibitori e sartanici, utilizzando ramipril (fino alla dose di 10 mg/die) e valsartan (fino alla dose di 160 mg/die). Ai pazienti verrà prescritta una dieta iposodica, pari a 70-90 mEq/die di sodio alimentare. Verrà inoltre effettuata la profilassi per Pneumocistis carinii con trimetoprim-sulfametossazolo 80/400 mg a giorni alterni e trattamento con isoniazide di tubercolosi latente nei pazienti con positività (>10 mm) alla reazione di Mantoux. La terapia di supporto includerà altri farmaci richiesti dalla situazione clinica dei pazienti: diuretici, farmaci antiipertensivi, anti-aggreganti, statine. I valori pressori dovranno essere mantenuti <130/80 mmHg nel corso dell’osservazione clinica. I pazienti verranno valutati mensilmente per la durata della terapia steroidea e successivamente ogni 2 mesi.

Studio INRIgA Arruolamento Durata del periodo di arruolamento: 3 anni Inizio dell’arruolamento: dopo l’approvazione del comitato etico     Durata del follow-up 5 anni

Studio INRIgA (INsufficienza Renale IgA) Gruppo di studio iniziale Sonia Pasquali Claudio Pozzi Cristiana Rollino Silvana Savoldi Francesco Scolari Patrizia Scaini INRIgA Antonello Pani Giuliano Boscutti Pietro Ravani Michele Carraro