Clinica e prevenzione della nefropatia da mezzi di contrasto Cristiana Rollino Divisione di Nefrologia e Dialisi Ospedale San Giovanni Bosco - Torino

30% delle cause di insuff. renale acuta in pazienti ricoverati CIN = Contrast Induced Nephropathy 30% delle cause di insuff. renale acuta in pazienti ricoverati

Vacuolizzazione cellule del tubulo prossimale  necrosi tubulare CIN – Danno istologico NORMALE Vacuolizzazione cellule del tubulo prossimale  necrosi tubulare

CIN - Meccanismi di danno Tossicità tubulare diretta -Vasodilatazione fugace seguita da prolungata vasocostrizione -Danno ossidativo -Precipitazione proteina Tamm-Horsfal -Prodotti di degradazione cellulare -Complessi glicoproteina-mdc -Precipitazione ac.urico

CIN - Definizione Contrazione acuta della funzionalità renale dopo mdc: Aumento di Crs del 25% rispetto al valore di base oppure Aumento di Crs di 0.5-1 mg/dl Entro 24 h dopo la somministrazione di mdc con picco a 5 giorni fino a 10 giorni Morcos SK. Br J Radiol. 1998;71(844):357-65 Guitterez. J Interv Cardiol 2002;62:349-354

CIN - Evoluzione Mc Cullough, Am J Card 2006;98(6A)

Non esiste terapia ma solo la possibilità di effettuare prevezione

Diagnosi differenziale Ateroembolismo colesterinico Insuff. renale acuta prerenale Altra patologia in fieri Darsee, South Med J 1979; Cholesterol embolism: the great masquerader Scoble, NDT 1996; Renal atheroembolic disease: the Cinderella of nephrology?

Perché mettiamo a confronto queste due patologie Perché mettiamo a confronto queste due patologie? - Patologie acute - Complicano pazienti critici - Non esiste terapia - Elevata mortalità (33% al 1° anno) - Talora difficili da differenziare

AED - Criteri diagnostici Criterio istologico o esame del FO B) Criterio clinico: comparsa di insufficienza renale in pazienti con: aterosclerosi simultanea comparsa di lesioni ischemiche al basso addome o alle estremità uno o più fattori precipitanti Scolari, J Am Soc Nephrol 14:1584-1590, 2003

AED – Fattori precipitanti Thériault. Nephron Clin Practice 2003; 94: C11-C18

AED – Tempo di insorgenza e di recupero Scolari, J Am Soc Nephrol 2003;14:1584-1590 IRA 3-7 gg (35%) IR subacuta 2-6 sett (46%) G. Bosco 36 pt 29.929 gg (0-95) nel 68%  30 gg nel 16% > 60 gg G. Bosco Recupero: 72.1159.4 gg Thériault. Nephr Clin Pract 2003;94:11 Recupero: 409336 gg

Criteri di diagnosi differenziale Nefropatia da mezzo di contrasto (CIN) Embolia colesterinica Interessamento multiorganico IRA entro 24 h con picco a 5 giorni IR 3-7 gg (35%) 2-6 sett (46%) fino a 10 giorni Recupero in 409336 gg

CONSENSUS WORKING PANEL CIN CONSENSUS WORKING PANEL 2 cardiologi 2 nefrologi 3 radiologi Am J Card 2006;98(6A) 4370 pubblicazioni

CIN – Fattori di rischio Chronic Kidney Disease -CKD- ( stage III) Diabete (tipo 1 o 2) Deplezione di volume Farmaci nefrotossici (FANS, CyA, aminoglicosidi, amfotericina, vancomicina) Instabilità emodinamica preprocedurale Altre comorbidità (anemia, insuff. cardiaca, ipoalbuminemia) Acts as a multiplier Mc Cullough, Am J Card 2006;98(6A)

FG 15-60 ml/min Diabetici Prediabetici Normali Impact of diabetic and pre-diabetic state on development of contrast-induced nephropathy in patients with chronic kidney disease. Toprak. 2007 Mar;22(3):819-26. FG 15-60 ml/min Diabetici Prediabetici Normali 20% - p 0.001 11.4% - p 0.31 5.5%

CIN – Fattori di rischio Pt con diabete Mc Cullough, Am J Card 2006;98(6A)

CIN – Fattori di rischio Bartels ED Acute anuria following intravenous pyelography in a patient with myelomatosis Acta Med Scand 1954;150:297–302 Review di 7 casistiche di pazienti con mieloma (476 pt) ha indicato che i mdc non sono un fattore di rischio di sviluppo di IRA in questi pazienti Mc Carthy, Radiology 1992;183:519

CIN – Prevenzione Identificare i pt a rischio Sospendere i farmaci “nefrotossici” Idratare Ridurre quantità di mdc Farmaci? Dialisi?

Gadolinio – Nephrogenic Systemic fibrosis 215 casi descritti 5% dei pazienti con CKD (FG <30 ml/min) 30% mortalità

CIN – Prevenzione Identificare i pt a rischio Sospendere i farmaci “nefrotossici” Idratare Ridurre quantità di mdc Farmaci? Dialisi?

Schweiger. Catheter Cardiovasc Interv 2007;69:135-140 Chronic kidney disease is the primary predisposing factor for CIN

Identificazione dei pazienti a rischio AJKD, 39: 2002

La misura precisa della funzione renale è indicata dal VALORE DEL FILTRATO GLOMERULARE (GFR)

La Creatininemia è una misura imprecisa della funzione renale 40% FG Levey AS Serum creatinine and renal function.Annu Rev Med 39:465; 1998

Quali metodi per la misurazione del FG sono disponibili nella routine? DIRETTA Clearance della creatinina METODI DI STIMA Formule di stima del filtrato glomerulare

Filtrato glomerulare - GFR - Metodi di stima del filtrato glomerulare mediante equazioni predittive (creatinina, età, sesso, razza, sup. corporea): Formula di Cockcroft-Gault Formula dello studio MDRD Formula di Schwartz e di Counahan-Barratt nei bambini

Formula di Cockroft-Gault FG (ml/min) = (140 - età) x Peso Corporeo (Kg) (x 0.85 nelle donne) 72 x creatininemia (mg/dl)

GFR - formula secondo MDRD A.S. Levey, T. Greene, J.W. Kusek, G.L. Beck, MDRD Study Group. A simplified equation to predict glomerular filtration rate from serum creatinine. J Am Soc Nephrol 2000 Sep; 11:155A

GFR - formula secondo MDRD http://www.kidney.org/professionals/KDOQI/gfr.cfm

GFR - formula secondo MDRD http://www.kidney.org/professionals/KDOQI/gfr.cfm

CIN – identificare i pazienti a rischio Considerare ad aumentato rischio di CIN gli uomini con Crs  1.3 mg/dl e le donne con Crs  1 mg/dl cioè GFR < 60 ml/min Mc Cullough, Am J Card 2006;98(6A)

La prevenzione è utile nei pazienti a rischio

CIN – Prevenzione Identificare i pt a rischio Sospendere i farmaci “nefrotossici” Idratare Ridurre quantità di mdc Farmaci? Dialisi?

CIN – Prevenzione Sospendere 48 h prima: - FANS - Farmaci nefrotossici: CyA, amfotericina B, aminoglicosidi, vancomicina - Metformina Mc Cullough, Am J Card 2006;98(6A)

CIN – Prevenzione Identificare i pt a rischio Sospendere i farmaci “nefrotossici” Idratare Ridurre quantità di mdc Farmaci? Dialisi?

CIN – Prevenzione

Prevenzione di CIN: soluzione isotonica vs ipotonica Prevention of contrast media-associated nephropathy: randomized comparison of 2 hydration regimens in 1620 patients undergoing coronary angioplasty Mueller. Arch Intern Med 2002;162:329

Prevenzione di CIN – NaHCO3 Prevention of Contrast-Induced Nephropathy With Sodium Bicarbonate. A Randomized Controlled Trial. Merten. JAMA 291; 2004:19

Prevenzione di CIN – NaHCO3 Renal insufficiency following contrast media administration trial (REMEDIAL). Briguori. Circulation 2007; Mar 13;115(10):1211-7 111 pt: NaCl 0.9% 1 ml/kg/h 12 h prima e 12 h dopo + NAC 1200 mg prima e dopo 108 pt: 154 mEq/l NaHCO3 1 h prima + NAC 107 pt: NaCl 0.9% + Ac ascorbico 3 g prima e 2 g dopo + NAC 11 pt: 9.9% The results of the present study cannot be extended to patients at high or very high risk for CIN p 0.019 2 pt: 1.9% p n.s. 11 pt: 10.3%

Raccomandazioni panel Ottima idratazione (1-1.5 ml/kg/h per 12 h prima e 6-24 h dopo con sol. isotonica) Pazienti esterni ad alto rischio: 1-1.5 ml/kg/h per 1-3 h prima e 6-12 h dopo Urgenze: se beneficio > rischio fare la procedura anche senza conoscere la funzione renale Stacul, Am J Card 2006;98(6A)

CIN – Prevenzione Identificare i pt a rischio Sospendere i farmaci “nefrotossici” Idratare Ridurre quantità di mdc Farmaci? Dialisi?

Raccomandazioni panel Maggior volume dà maggior rischio di CIN (> 100 ml), ma CIN è possibile anche con 30 ml di mdc. Manca quindi un effetto soglia.

CIN – Mezzi di contrasto MDC Osm HOCM Diatrizoato 8X Metrizoato Ioxitalamato Iotalamato LOCM Dimerico Ioxaglato 1.2-2..5X Monomerici non ionici Ioexolo Iopamidolo Iopentolo Iopromide Iomeprolo Iobitridolo Ioversolo IOCM non ionico Iodixanolo 1X MINOR NEFROTOSSICITA’ MINOR NEFROTOSSICITA’ USARE CON IR E SOMM. INTRAARTERIOSA

CIN – Prevenzione Identificare i pt a rischio Sospendere i farmaci “nefrotossici” Idratare Ridurre quantità di mdc Farmaci? Dialisi?

Prevenzione di CIN – farmaci Teofillina/aminofillina Statine Acido ascorbico PGE NAC Fenoldopam/Dopamina CCB ANP (atrial natriuretic peptide) Furosemide Mannitolo Endothelin receptor antagonist Potrebbero essere utili Utilità non confermata Potentialmente dannosi

Prevenzione di CIN – farmaci Teofillina/aminofillina Statine Acido ascorbico PGE NAC Fenoldopam/Dopamina CCB ANP (atrial natriuretic peptide) Furosemide Mannitolo Endothelin receptor antagonist Potrebbero essere utili Utilità non confermata Potentialmente dannosi

… The bias was further amplified by meta-analyses Vaitkus. Am Heart J 2007 N-acetylcysteine in the prevention of contrast-induced nephropathy: publication bias perpetuated by meta-analyses Vaitkus PT, Brar C. Am Heart J. 2007 Feb;153:275-8

7% reazioni anafilattiche Prevenzione di CIN - N-acetilcisteina ad alte dosi N-acetylcysteine and contrast-induced nephropathy in primary angioplasty Marenzi et Al. N Engl J Med 2006;354:26: 2773 116 pt: NAC 600 mg prima e 600 mg x 2 per 48 h dopo + NaCl 1 ml/kg/h per 12 h 119 pt: NAC 1200 mg prima e.v. e 1200 mg x 2 per 48 p.o. + NaCl 1 ml/kg/h per 12 h 119 pt: placebo + NaCl 1 ml/kg/h per 12 h 15% P < 0.001 7% reazioni anafilattiche 8% P < 0.001 33%

Prevenzione di CIN – farmaci Teofillina/aminofillina Statine Acido ascorbico PGE NAC Fenoldopam/Dopamina CCB ANP (atrial natriuretic peptide) Furosemide Mannitolo Endothelin receptor antagonist Potrebbero essere utili Utilità non confermata Potentialmente dannosi

Prevenzione di CIN - Teofillina Prophylaxis of contrast material-induced nephropathy in patients in intensive care: acetylcysteine, theophylline, or both? A randomized study. Huber W, Radiology 2006:239:793 Teofillina 200 mg e.v. 30’ prima del mdc 100 ml iomeprolo 151 procedure 85.4% TC 7.3% coronarografia 2.6% shunt portosistemico 0-7% angiografia polmonare 2% angiografia mesenterica 2% arteriografia cerebrale Crs 1.250.61 mg/dl

Prevenzione di CIN - Teofillina Non riportati gli effetti collaterali tranne che nell’ articolo di Katholi Theophylline for the prevention of radiocontrast nephropathy: a meta-analysis. Ix JH. NDT 2004 19:2747-2753

Prevenzione di CIN - Statine Statins No Statins CIN 4.37% 5.9% p<0.001 Renal failure 0,32% 0,49% p 0.03 requiring HD N 10831 N 18040 Statin therapy reduces contrast-induced nephropathy: an analysis of contemporary percutaneous interventions. Khanal Am J Med 2005;118:843

Prevenzione di CIN - Acido ascorbico % Ascorbic acid prevents contrast-mediated nephropathy in patients with renal dysfunction undergoing coronary angiography or intervention. Circulation 2004;110:2837.

CIN - Prevenzione Identificare i pt a rischio Sospendere i farmaci “nefrotossici” Idratare Ridurre quantità di mdc Farmaci? Dialisi?

Prevenzione di CIN - HD/HF Rischio di aumento del volume extracellulare 2. Danno sui nefroni residui in pt con CKD 3. Tossicità extrarenale 100 ml mdc 1500 mOsm/l aumentano vol extracellulare intravascolare di 120 ml 13 pt, senza gruppo di controllo, entro 18 h: Crs stabile 30 pt, entro 60’: 53% vs 40% controlli aumento Crs 113 pt, entro 180’: Crs aumentata di più in gruppo HD HF 4-8 h prima e 18-24 h dopo. Metodo procedurale Non dimostrata

Prevenzione di CIN - HD/HF Preventing complications of radiographic contrast media: is there a role for dialysis? Rodby. Sem Dial 2007 I have attempted to debunck the myth that hemodialysis is routinely needed postprocedure in patients with CKD receiving intravascular radiocontrast

Prevenzione di CIN - HD/HF Programmare HD in caso di sviluppo di CIN

Conclusioni Lineeguida

European Society of Urogenital Radiology guidelines on contrast media application Thomsen. Curr Opin Urol. 2007;17:70-6. 1) All patients should be questioned about the potential renal dysfunction 2) Before intraarterial injection, the serum creatinine should always be measured 3) In case of an abnormal level, another imaging procedure should be considered 4) If impossible, hydration should be instituted and administration of nephrotoxic drugs should be stopped

Identificare i pazienti a rischio CIN – Lineeguida 1 Identificare i pazienti a rischio Considerare ad aumentato rischio di CIN gli uomini con Crs 1.3 mg/dl e le donne con Crs 1 mg/dl e calcolare FG con CG o MDRD (<60 ml/min) Diabetici Valutare l’opportunità di effettuare altro esame Sospendere i farmaci “nefrotossici”

Idratare pazienti ad alto rischio: CIN – Lineeguida 2 Idratare pazienti ad alto rischio: 1-1.5 ml/kg/h per 12 h prima e 6-24 h dopo con soluzione isotonica Pazienti esterni: 1-1.5 ml/kg/h per 1-3 h prima e 6-12 h dopo Urgenze: se beneficio > rischio fare la procedura anche senza conoscere la funzione renale Ridurre quantità di mdc

Dialisi dopo la somm. di mdc CIN – Lineeguida 3 Farmaci? Acetilcisteina per os Bicarbonato Dialisi dopo la somm. di mdc Nei pazienti diabetici con GFR 30 ml/min/1.73 mq Negli altri pazienti con GFR >30 ml/min allertare i nefrologi Controllo Crs entro 24-72 h

CIN – Proposta per le urgenze Identificare i pazienti a rischio Idratare pazienti ad alto rischio: 1-1.5 ml/kg/h per 12 h prima e 6-24 h dopo con soluzione isotonica Bicarbonato Allertare i Nefrologi se pazienti con CKD Controllo Crs entro 24-72 h 30 ml 8.4% per 1 h 10 ml 8.4% per 6 h