Controversie nella biopsia del linfonodo sentinella nel melanoma R. Santoni M. Framarini GM Verdecchia

CONTROVERSIES REGARDING SENTINEL NODE BIOPSY OR NODAL OBSERVATION Patients with primary intermediate-thickness (1.2 to 3.5 mm) primary melanomas

Conclusioni MSLT- 1 La disease free survival a 5 anni è 78% nel gruppo con biopsia del LS e 73% nel gruppo di osservazione OS a 5 anni è simile nei due gruppi (87% e 86% ) Nel gruppo con biopsia del LS , la presenza di metastasi è il fattore prognostico più importante: la sopravvivenza a 5 anni nel gruppo con LS negativo è 90%, quella nel gruppo con LS positivo è 72%

Differenza statisticamente significativa Conclusioni MSLT-1 L’incidenza di micrometastasi è stata del 16% ed il tasso di ripresa di malattia linfonodale nel gruppo osservazionale è stato del 15.6% Eseguendo la linfadenectomia, il numero di linfonodi coinvolti nel gruppo con biopsia del LS è 1.4, nel gruppo di osservazione 3.3 ( p<0.001): questo indica una progressione di malattia nel gruppo di osservazione La sopravvivenza a 5 anni nel gruppo sottoposto a linfadenectomia “precoce” dopo biopsia LS è del 72,3%, contro il 52.4% nel gruppo di osservazione sottoposto a linfadenectomia “tardiva”. (p = 0.004) Differenza statisticamente significativa

Controversie in atto Critiche all’MSLT-1: concetto di falso negativo Critiche all’MSLT-1: concetto di “ falso positivo ” (prognosticamente falso positivo) Criteri di identificazione medico nucleari Criteri diagnostici anatomo patologici Ecografia e FNLB: cosa offrono? quali le prospettive? Quale spazio la RT-PCR nella selezione dei pazienti?

Critiche MSTL-1: Falsi negativi La ripresa di malattia nel bacino in cui è stato precedentemente biopsiato un LS sentinella risultato negativo, definisce il “falso negativo”. Tale valore risulta nei principali studi tra 1.5 e 4.1% Rapporto falsi negativi / popolazione totale Con tale calcolo i valori si aggirano tra 9 e 21 % Definizione statistica di falso negativo: falsi negativi falsi negativi + veri positivi X 100

Non c’è differenza statisticamente significativa Critiche MSTL- 1: Falsi negativi OS a 3 anni in pz falsi negativi. 68.4% OS a 3 anni in pz veri positivi 72.3% Non c’è differenza statisticamente significativa

2004-2011 pz Br med % Ulc % SN+ % FN Nostra esperienza 174 1,7 72 20,6 4,6 18 (8/44)

LINFONODO SENTINELLA: FALSA NEGATIVITA’ LNS I

Il drenaggio linfatico può coinvolgere stazioni multiple

Interval nodes: 3/21 (14%) pazienti LS+ (Uren Arch Surg 2000)

THE SENTINEL NODE FALSE NEGATIVE

UO Chirurgia e Terapie Oncologiche Avanzate - Forlì Assiale Coronale Fusion 1 ASSIALE 2 CORONALE 3 FUSION UO Chirurgia e Terapie Oncologiche Avanzate - Forlì

Accuratezza della ricerca e biopsia del linfonodo sentinella Autori tecnica usata pazienti successo % Morton, 1992 Thompson, 1995 Krag, 1995 Albertini, 1996 Leong, 1997 Landi, 2000 Colorante Colorante + radiosonda 273 118 106 163 430 82 87 98 96 99

Anatomia patologica CONTROVERSIE INTERVALLO DELLE SEZIONI NUMERO DI SEZIONI IMMUNOSTOCHIMICA S – 100 HMB - 45 Melan A/ MART 1 Tyrosinase Standard patology protocols John Wayne Cancer Institute (Cochrane at al) Sydney Melanoma Unit (Scolyer at al) EORTC melanoma group (Cook et al )

Nostro protocollo A: Il linfonodo viene fissato in formalina per 18-24 ore B: inclusione in paraffina C:almeno 8 sezioni seriate a 800 micron D:sezioni numero 1,3,5,7 colorate con ematossilina eosina E:sezioni numero 2,4,8 colorate con S-100 D: sezione num6 colorata con MELAN-A

A.Akkoi, A.M.Eggermont et al, Current Opinion in Oncology, 2010 Micrometastasi 95 M. embolica 27 M. parziale 25 M. subtotale 15 M. extracapsulare 11

OS 5aa % SI  0.3 mm 90 SII 0.3  1 mm 90 SIII  1 mm 60 Starz H et al, Ann Surg Oncol 2004

Concetto di falso positivo OS e sopravvivenza libera da malattia metastatica sono agli stessi che in pazienti con LS negativo Prendere articolo Concetto di falso positivo

Despite the heterogeneity of the different retrospective studies, they have demonstrated the prognostic value of sentinel node tumor burden. Now, some new questions are being raised: Would minimal sentinel node tumor burden progress to palpable clinical disease? What would the prognosis be, if a CLND was not performed? Could these patients represent dormant, slowly progressing disease, with late relapses (after 5–10 years)? Thus, we have not yet identified the targeted subgroup of melanoma patients, which might benefit from CLND. Rifare con articolo

Rotterdam criteria

Two prospective trialS in working progress Multicentric Selective Lymphadenectomy Trial 2 ( MSLT-2): randomizzazione dei pazienti LS positivi in un braccio che prevede la linfadenectomia ed uno l’osservazione clinica EORTC melanoma group registration trial (MINITUB): mira a definire quale sia la quantità minima di malattia all’interno del LS per decidere di eseguire la linfadenectomia

EORTC MINITUB 1 end point: Time to distance recurrence LS staging for all patients Identify patients with MINIMAL SN TUMOR BURDEN (<0.1mm) Offere these patients not to undergo CLND but observation (like sn negative patients) 1 end point: Time to distance recurrence 2 end point: Overall survival

MINITUB FLOW CHART Allargamento e biopsia LS Esame istologico:quantita’minima di malattia intralinfonodale (<0.1mm)? SI NO OFFRIRE DI ENTRARE IN MINITUB NO SI DISSEZIONE LINFONODALE STANDARD FOLLOW UP

Il significato prognostico della solitaria micrometastasi non è chiaro. Metastasi occulte in un SLN rimangono un argomento di dibattito, e l'impatto sulla progressione della malattia è sotto inchiesta

Ricerca del gene tirosinasi nei linfonodi Estrazione di RNA Retrotrascrizione (RT) Amplificazione genica (nested PCR) Primer HTYR1/HTYR2 Primer HTYR3/HTYR4 Banda di 203 paia di basi compatibile con espressione del mRNA gene tirosinasi M - + 1 2 3 4 5

J Surg Oncol. 2004 Jul 1;86(4):212-23. Lessons learned from the Sunbelt Melanoma Trial. McMasters KM, Noyes RD, Reintgen DS, Goydos JS, Beitsch PD, Davidson BS, Sussman JJ, Gershenwald JE, Ross MI; Sunbelt Melanoma Trial. The Department of Surgery, University of Louisville, James Graham Brown Cancer Center and Center for Advanced Surgical Technologies (CAST), Louisville, Kentucky 40202, USA. kelly.mcmasters@nortonhealthcare.org The Sunbelt Melanoma Trial is an ongoing multicenter prospective randomized trial that involves 79 centers and over 3600 patients from across the United States and Canada. This is one of the first large randomized studies to incorporate molecular staging using reverse transcriptase polymerase chain reaction (RT- PCR)..

Sunbelt Melanoma Trial Primary cutaneous melanoma  1.0 mm No evidence of metastatic disease Wide excision + LM/SL Histologically positive SLN CLND Histologically Negative SLN Multi-marker RT-PCR analysis of SLN RT-PCR negative RT-PCR positive 1 positive SLN only > 1 positive SLN or extracapsular extension Randomize Randomize Observation CLND only CLND plus interferon alfa-2b Observation Interferon alfa-2b

New avenues of sentinel node staging Ultrasound guided fine needle aspiration cytology VoitCA, van AkkoiAC et al Clin Oncol 2009

Clin Oncol. 2010 Voit CA, van Akkoi AC et al 400 pazienti melanoma stadio I/II Nuovi criteri morfologici ( perfusione periferica) hanno aumentato la sensibilità al 77% Riscontro di positivita’in lesioni identificate fino a 0.4mm ( conferma citologica) Non ancora approvato ma potenzialmente efficace ed interessante in termini di costi e degenza

NCCN Melanoma Guidelines Update 2011 Daniel G. Coit, MD Professor of Surgery, Weill Cornell Medical College, Co-Leader of the Melanoma Disease Management Team, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, New York “Mitotic index is the single most important predictor of survival in the patient with a thin melanoma.” Mitotic index replaces Clark level in defining clinical stage IB melanoma. The presence of any mitosis (mitotic rate ≥ 1 mm2) in a thin melanoma (≤ 1 mm) upstages the patient to stage IB and has implications for sentinel lymph node biopsy (SLNB). SLNB should be discussed and offered to patients with stage IA, IB, or II melanomas; the threshold for considering SLNB is a risk of recurrence of approximately 7%. For follow-up of patients with ≤ stage IIA disease, there is less emphasis on routine bloodwork and cross-sectional imaging. Newer targeted agents and immunotherapy strategies are yielding dramatic, and sometimes durable, responses and will change the treatment paradigm. ASCO 2011