I NUOVI OBIETTIVI TERAPEUTICI ALLO STUDIO CON STATINE Campagna Educazionale Regionale ANMCO Toscana “DIFENDIAMO IL CUORE” I NUOVI OBIETTIVI TERAPEUTICI ALLO STUDIO CON STATINE Dr. Guido Ceccanti Medico di Medicina Generale ASL 105 Area Pisana Casciana Terme Grand Hotel San Marco Sabato 12 Gennaio 2008

Sommario: Statine effetti: Statine: evidenze dai trials clinici Ipolipemizzante Pleiotropico Evoluzione della placca aterosclerotica Ripristino della funzione endoteliale Antiflogistico Altri Statine: evidenze dai trials clinici Statine: il futuro Statine: corretto utilizzo

Statine: non solo colesterolo Numerosi trials clinici hanno dimostrato che i benefici indotti dall’uso delle statine esulano dal mero livello di colesterolemia raggiunta. Sono cosi’ emersi i cosiddetti “ nuovi effetti” delle statine.

Statine: effetti Ipolipemizzante Pleiotropico Evoluzione della placca aterosclerotica Ripristino della funzione endoteliale Antiflogistico Altri

Ipolipemizzante Riduzione del colesterolo totale Riduzione di LDL-C Incremento di HDL-C Riduzione dei TG Esito: rimodellamento della placca con stabilizzazione.

Effetti pleiotropici e ripristino della funzione endoteliale Incremento della Ossido Nitrico Sintetasi con aumento di NO (vasodilatatore) Calo della Endotelina-1 (vasocostrittore) Regolazione della proliferazione delle cellule muscolari lisce nella parete vasale. Riduzione della aggregabilità piastrinica con meccanismo simile all’ASA Aumento delle cell. endoteliali progenitrici

Effetti pleiotropici e ripristino della funzione endoteliale Riduzione della formazione di trombi, derivanti dalla esposizione dei tessuti sottostanti la placca (placca instabile), tramite riduzione del PAI-1 (l’inibitore dell’Attivatore del Plasminogeno con riduzione della Plasmina (enzima che che scioglie la Fibrina) e cosi’ permette la crescita dei trombi neoformati).

Evoluzione della placca aterosclerotica Stabilizzazione della placca vulnerabile tramite inibizione dei processi infiammatori: riduzione dell’adesione dei monociti, la proliferazione dei macrofagi e dei linfociti. Riducendo il deposito di LDL-C. Aumentando il contenuto di collagene.

Antiflogistici Riduce i livelli di PCR Riduce la MM P-9, metalloprotesi, (enzima proteolitico contenuto nelle “foam cells”o cellule schiumose, macrofagi infaciti di gocce di lipidi), che destabilizza la placca ed espone l’endotelio innescando fenomeni trombotici e che a livello nervoso ha effetti mielinotossici.

Antiflogistici Riduce le citochine proinfiammatorie: ( in modello sperimentale Atorvastatina ha ridotto l’encefalomieite sperimentale autoimmune cronica e recidivante indotta dalla Citochina Th1 CD4 (+) nei ratti dopo iniezione sensibilizzante di MBP (Myelin Basic Protein); riduce inoltre la IL-6 ed il TNF.

Altri Antiproliferativo e citostatico, selettivo per cellule a rapida divisione, per blocco del metabolismo del HMG CoA reduttasi. Incremento della capacità di apoptosi (dose dipendente ed evidenziato in vitro su colture di linfoblasti e cellule mielomatose).

Risultati Riduzione dell’ictus Riduzione del danno renale Effetti “futuri” sulle malattie neurodegenerative. Protezione retinica dalla Degenerazione Maculare Senile.

Infiammazione e PCR STUDIO PROVE IT – TIMI 22 Valutata la relazione tra livelli di C-LDL e PCR dopo trattamento con 80 mg di ATOR o 40 mg PRAV ed il rischi di reinfarto o morte da malattia coronarica in 3745 PZ. Con SCA . I Pz. Con bassi livelli di PCR dopo statina mostravano una prognosi migliore indipendentemente dal tasso di C-LDL.

Infiammazione e PCR STUDIO PROVE IT – TIMI 22 Per riduzione dei tassi di di PCR di 2 mg/l riduzione del tasso di eventi (2,9 vs 3,9 /100 persone/anno) indipendentemente dal livello di LDL .

Statine ed ictus cerebrale Studio HPS 40 mg di SIMV vs Placebo, 444 PZ. Vs 585 - 25% di eventi cerebrovascolari. Indipendentemente da sesso, età, valore della PA, valore pregresso del COL, presenza o no di diabete mellito. Risultati rilevati dopo due anni. Follow up totale di 5.

Studio HPS Risultati Morte coronarica -18%* IMA non fatale -38%* Stroke -25%* Rivascolarizzazione -24%* Stroke emorragico NS Stroke ischemico - 30%* L’effetto non differiva in rapporto alla riduzione del colesterolo * p <0.0001

Statine ed ictus cerebrale: metanalisi Categoria N° Trials N° Eventi Variazione % Rischio Ictus tromboembolico 8 1.204 - 28 Ictus emorragico 149 - 3 Ictus fatale 56 678 - 2 Ictus non fatale 40 2.519 - 23

Statine e malattie renali 1 Il legame tra dislipidemia e danno renale è noto da decenni. Elevati livelli di colesterolo nel rene sono un fattore importante per sostenere processi infiammatori cronici nell’organo e per lo sviluppo di sclerosi glomerulare e fibrosi interstiziale, che a lungo termine possono portare alla perdita di funzione dell’organo.

Statine e malattie renali 2 Una metanalisi pubblicata nel 2001 ha dimostrato che qualsiasi trattamento (dieta, fibrati, statine) in grado di ridurre la dislipidemia nel Paziente con insufficienza renale si associa ad una significativa riduzione della proteinuria e della velocità di declino della funzione renale.

Statine e malattie renali 3 In uno studio con ATOR 10-40 mg in aggiunta alla terapia convenzionale (dieta, Ace-i, ATII-i si è ottenuta una riduzione - 21 % della Proteinuria ( 52 vs 31 %) - 8 % del declino della Cr- Clearance ( 19 vs 11%) * Risultati ottenuti su piccoli numeri 19 M + 9 F per entrambi i gruppi

Statine e malattie renali 4 Sindrome nefrosica Studio condotto su 43 Pz. Con s. nefrosica idiopatica ha dimostrato che l’aggiunta di FLUV 20 mg alla terapia di base oltre a ridurre la colesterolemia Riduce la Proteinuria ( - 60%) Aumenta la Proteinemia ( + 60%)

Statine e malattie renali 5 Stabilizza la funzione renale mentre nei Pazienti in terapia convenzionale il filtrato glomerulare si riduce ( - 30%) Analoghi risultati dopo un anno di ATORVASTATINA 10 mg.

Statine e malattie renali 6 Questi dati però non permettono di discriminare se l’effetto sia dovuto ad effettive proprietà renoprotettrici delle statine o alla riduzione della dislipidemia. E’ stato dimostrato che nella S. Nefrosica una dieta povera di lipidi che determini una riduzione dei livelli plasmatici di COL si associa a riduzione della proteinuria e miglioramento della proteinemia, pur senza trattamento farmacologico.

Statine e malattie renali 7 Nefropatia diabetica Uno studio condotto su 19 Pz. Diabetici microalbuminurici, normotesi, ipercolesterolemici ha dimostrato che dopo un anno di trattamento con SIMV (20mg) l’escrezione urinaria di albumina si ricuceva del 25% rispetto a quelli trattati con placebo.

Statine e malattie renali 8 Ma la riduzione della microalbuminuria dipende dalla correzione della dislipidemia o dagli effetti pleiotropico e antiflogistico? E’ stato allora comparato l’effetto della statina con quello della colestiramina in una popolazione più ampia di Pazienti con le stesse caratteristiche: entrambi riducono la colesterolemia , ma solo la SIMV riduce la microalbuminuria ed i livelli di PA sistolica.

Statine: il futuro ATOR ha dimostato in modello sperimentale la riduzione di paralisi recidivante indotta da citochine Th1 CD4(+). Riducendo la produzione di citochine proinfiammatorie potenzia l’effetto del glatiramer (COPAXONE°) nella Sclerosi Multipla.

Statine: il futuro L’esame autoptico di 110 cervelli donati alla ricerca da dimostrato che nei Pz. che avevano ricevuto una terapia a base di statine si osservava una quantità di fibrille di Proteina Tau e di Beta Amiloide nettamente inferiore agli altri: il deposito nel cervello di queste due sostanze è il segno caratteristico autoptico della M. di Alzheimer.

Statine: il futuro Riduzione della Degenerazione Maculare Senile, 1° causa di cecità nel mondo occidentale, ottenuta riducendo depositi lipidici nella membrana di Bruch, riducendo il danno ossidativo della retina, preservando la vascolarizzazione della macula.

Statine LA NUOVA ASPIRINA? FORSE

Statine e MMG Quanto sopra detto sarà il futuro e verrà portato avanti in istituti di ricerca. Scheda tecnica. Indicazioni validate. Le statine NON sono tutte uguali per efficacia. Le statine NON sono tutte uguali davanti alla Legge.

Statine: indicazioni Tutte: Ipercolesterolemia Familiare Alcune: prevenzione del primo evento in Pazienti a rischio, prevenzione secondaria in cardiopatia, diabete mellito. Altre: diabete mellito anche in Paziente normocolesterolemico, iperlipemia da uso di immunosoppressori dopo trapianto di organo solido. CONSULTARE LA SCHEDA TECNICA

Statine: efficacia Le statine non possiedono tutte la stessa efficacia: a comune hanno solo che in media si ottiene una riduzione ulteriore del 4-7% del LDL-C a fronte di un raddoppio del dosaggio e che per ottenere una riduzione di eventi CV a 5 anni del 23% occorre ridurre il LDL-C di 39 mg% (= 1 mmol/l).

RISULTATI A CINQUE ANNI Statine: efficacia RISULTATI A CINQUE ANNI LDL- C – 39 mg% Eventi CV Maggiori - 23% IMA non fatale - 26% Rivascolarizzazione coronarica - 24% Ictus ischemico - 17% Mortalità per Cardiopatia Ischem. - 19% Mortalità totale - 12%

Riduzione percentuale di C-LDL con le diverse statine. (Da Law Riduzione percentuale di C-LDL con le diverse statine. (Da Law. MR BMJ 2003; 326: 1423) statina 5 mg/die 10 mg 20 mg 40 mg 80 mg ATOR 31% 37% 43% 49% 55% FLUV 10% 15% 21% 27% 33% LOVA -- 29% 45% PRAV 20% 24% ROSU 30% 48% 53% 58% SIMV 23% 32% 42%

Statine e MMG: uso corretto Criteri di efficacia Tollerabilità Indicazioni terapeutiche da scheda tecnica. Prescrivibilità SSN sec. Nota 13. Rapporto costo/efficacia: un farmaco puo’ essere meno costoso di un altro, a parità di dosaggio, ma se per ottenere l’effetto desiderato devo aumentare il dosaggio…

Statine obiettivi terapeutici National Cholesterol Education Program 2004 Categoria di rischio a 10 anni Obiettivo di C-LDL Inizio terapia comportamentale Inizio Terapia farmacologica Molto Elevato: (30-40%) >3 FR <70 100 mg% 70-100 opzionale Elevato (> 20%) < 100 >100 Moderat. Alto 10-20% sec. ISSR <100 >130 100-129 opz. Moderato <130 130 mg% >160 Basso (0-1 FR) <160 160mg% >190 160-189 opz.

I NUOVI OBIETTIVI TERAPEUTICI ALLO STUDIO CON STATINE Campagna Educazionale Regionale ANMCO Toscana “DIFENDIAMO IL CUORE” I NUOVI OBIETTIVI TERAPEUTICI ALLO STUDIO CON STATINE Dr. Guido Ceccanti Medico di Medicina Generale ASL 105 Area Pisana GRAZIE PER L’ATTENZIONE Casciana Terme Grand Hotel San Marco Sabato 12 Gennaio 2008