Azienda Ospedaliera S.Sebastiano Dott. Mario Parillo Settore Endocrinologia e Diabetologia

DEFINIZIONE • Il Diabete Mellito è una sindrome caratterizzata da iperglicemia secondaria ad un difetto di secrezione o di attività dell’insulina o più spesso da entrambi. • L’iperglicemia a lungo termine provoca danni a vari organi: occhio, rene, sistema nervoso periferico, apparato cardiovascolare.

Classificazione Etiologica del Diabete Mellito Diabete Tipo 1: (da distruzione della -cellula con deficit insulinico assoluto) (da insulino resistenza con deficit relativo di secrezione o da prevalente deficit di secrezione insulinica) Diabete Tipo 2: Altri tipi di Diabete : a) difetti genetici della -cellula b) difetti genetici dell’azione insulinica c) malattie del pancreas esocrino d) endocrinopatie e) farmaci f) infezioni g) da forme rare di malattie immunitarie h) da malattie genetiche associate al diabete Questa è l’ultima classificazione redatta dall’ADA e dal WHO. Come si nota le definizioni insulino dipendente o non insulino dipendente non vengono più riportate per non creare confusione tra tipo di diabete e tipo di trattamento farmacologico del diabete. Diabete Gestazionale

ALGORITMO DIAGNOSTICO 1. Sintomi di diabete (poliuria,polidipsia, perdita di peso)  Controllo casuale della glicemia (vedi oltre per gli equivalenti capillare/venoso) se  200 mg/dl  “Diabete” se  100 mg/dl procedere al passo 2 2. Glicemia a digiuno o casuale  100 mg/dl  Controllo glicemia a digiuno da plasma venoso se 126 mg/dl, ripetere e se confermata  “Diabete” se 110 mg/dl fare (OGTT) se >90 mg/dl, considerare controllo annuale dei fattori di rischio cardiovascolare, inclusa la glicemia Questa diapositiva riproduce l’algoritmo diagnostico tratto dal Linee Guida sul diabete secondo European Diabetes Policy Group del 1999. I criteri diagnostici seguiti sono quelli dell’ADA e del WHO e non sono ancora ufficialmente accettati in Italia. Curva da carico di glucosio (OGTT) (da plasma venoso): se 2h  200 mg/dl  “Diabete” se 2h < 200 mg/dl e  140 mg/dl  “IGT” 3. Se a digiuno 110 mg/dl e <126 mg/dl e 2h <140 mg/dl  “IFG”

OGTT: 75g di glucosio in 300ml di acqua da ingerire in 3-5 min CRITERI DI DIAGNOSI Glucosio nel plasma Glucosio da sangue intero venoso* mg/dl venoso mg/dl capillare mg/dl Digiuno “Diabete” 126 110 110 “IFG” 110 e <126 100 e <110 100 e <110 OGTT 2-h “Diabete” Sono schematizzati i criteri diagnostici dell’ADA e del WHO 200 180 200 “IGT” 140 e <200 >120 e <180 >140 e <200 * valore da preferire OGTT: 75g di glucosio in 300ml di acqua da ingerire in 3-5 min

CARATTERISTICHE DIFFERENZIALI DEL DIABETE TIPO 1 E TIPO 2 Livelli di insulina Sintomatologia Chetosi Peso Età d’esordio (anni) Comparsa delle complicanze croniche Prevalenza Familiarità Sistema HLA Autoimmunità Terapia Assenti o ridotti Importante Presente Magro < 35 Parecchi anni dopo l’esordio 0,6% Modesta Correlato Insulina Normali o aumentati Spesso assente Assente Obesità o sovrappeso > 35 Spesso presenti alla diagnosi 3-7% Importante Non correlato Dieta, ipoglicemizzanti orali, talora insulina Nella diapositiva sono rappresentate le principali caratteristiche cliniche che differenziano il diabete tipo 1 e tipo 2. Le sole caratteristiche cliniche permettono la diagnosi nel 90%dei pazienti. Per diagnosticare delle forme più rare di diabete quali il MODY o il LADA sarà necessario lo studio della secrezione insulinica, la ricerca di anticorpi (tipo ICA ed anti GAD), ed eventualmente la ricerca specifici geni.

LA STORIA NATURALE DEL DIABETE MELLITO TIPO 1 Fattori ambientali: es: infezioni virali latte di mucca Inizio del diabete Complicanze Invalidità PREDISPOSIZIONE GENETICA MORTE es: certi tipi di HLA (DR 3,4) ICA + IAA + anti-GAD + Iperglicemia Insulino-dipendenza Retinopatia Nefropatia Neuropatia Aterosclerosi Cecità Insufficienza renale Amputazione Malattie cardiovascolari Poco si sa sui fattori scatenanti il processo autoimmune che porta alla distruzione delle beta cellule pancreatiche. Nel diabete tipo 1 quando si manifesta l’iperglicemia si è già quasi perso l’80% del patrimonio beta cellulare. HLA, Human Leukocyte Antigen leucocitario umano; ICA, Islet-cell Cytoplasmic Antibodies: Anticorpi verso le isole pancreatiche; IAA, Insulin AutoAntibodies: Auto-anticorpi anti-insulina;anticorpi anti-GAD (Glutamic Acid Decarboxylase: decarbossilasi dell’acido glutammico)

LA STORIA NATURALE DEL DIABETE MELLITO TIPO 2 Fattori ambientali: es: alimentazione obesità inattività fisica Inizio del diabete Complicanze Invalidità PREDISPOSIZIONE GENETICA MORTE Malattie coronariche Cecità Insufficienza renale Amputazione Insulino-resistenza Nella patogenesi del diabete tipo 2 i fattori genetici ed ambientali assumono un ruolo di maggiore importanza, e, spesso, alla diagnosi il deficit insulinico è solo relativo mentre è sempre presente l’insulino resistenza. Iperglicemia Ipertensione Dislipidemia Obesità Aterosclerosi Retinopatia Nefropatia Neuropatia

LIVELLI DI INSULINEMIA RAPPRESENTAZIONE SCHEMATICA DELLA STORIA NATURALE DEL DIABETE MELLITO TIPO 2 LIVELLI DI GLICEMIA ALTI VALORI NORMALI Questa diapositiva rappresenta la correlazione tra livelli di glicemia ed insulinemia. Come si vede nella fase preclinica o all’insorgenza del diabete i livelli di insulinemia sono elevati vincendo l’insulino resistenza e quindi i livelli di glicemia sono normali. Col passare degli anni il deficit di insulina aumenta e si ha liperglicemia. LIVELLI DI INSULINEMIA BASSI FASE 1 FASE 2 FASE 3

FISIOPATOLOGIA DELL’IPERGLICEMIA NEL DIABETE TIPO 2 Secrezione insulinica ridotta Insulino-resistenza IPERGLICEMIA La genesi dell’iperglicemia e quindi dovuta sia a deficit di secrezione che ad aumentata insulino resistenza , l’iperglicemia di per se influenza negativamente sia la secrezione insulinica che l’insulino resistenza per il fenomeno della glucotossicità. Glucotossicità

DISLIPIDEMIE E DIABETE TIPO 2 Le alterazioni del quadro lipidico più frequenti rilevabili nel diabete tipo 2 sono : a. Ipertrigliceridemia a digiuno e/o post-prandiale, con aumentata produzione epatica di VLDL b. Riduzione delle HDL plasmatiche c. Livelli di colesterolo normali o lievemente aumentati, spesso associati ad ipertrigliceridemia (iperlipidemia mista, fenotipo IIB) d. LDL piccole e dense e. VLDL più ricche in colesterolo La dislipidemia spesso si associa al diabete tipo 2 . Nella diapositiva sono riportate le più comuni alterazioni del metabolismo lipidico che si associano al diabete.

ALTERAZIONI DELLA COAGULAZIONE NEL DIABETE TIPO 2 Fibrinogeno e PAI-1  Plasma  fattori procoagulanti (attivatori trombina: Fattori VII, VIII, X) fattori anticoagulanti (proteina C e S, antitrombina III)  attivatori del plasminogeno  Endotelio prostaciclina   fattore di von Willebrand  volume  attivazione ( -tromboglobulina) Piastrine  adesione (glicazione collageno IV) Numerose sono le alterazioni della coagulazione presenti nel diabete, mancano però studi clinici che permettono di chiarire l’importanza dei singoli fattori nella aumentata trombogenesi presente nei pazienti. aggregazione ( platelet derived growth factor)  Globuli rossi deformità (glicazione emoglobina) 

COMPLICANZE DEL DIABETE MELLITO TIPO 2 COMPLICANZE MICROANGIOPATICHE COMPLICANZE MACROANGIOPATICHE  Retinopatia  Cardiopatia ischemica  Vasculopatia cerebrale  Vasculopatia periferica  Neuropatia  Nefropatia

ELEMENTI ESSENZIALI DEL TRATTAMENTO DEL DIABETE  Controllo del peso corporeo  Controllo ipertensione  Incremento attività fisica  Controllo Iperlipidemia  Controllo complicanze macroangiopatiche  Corretta alimentazione Il trattamento del diabete deve comprendere non solo il controllo della glicemia ma di tutti i fattori di rischio cardiovascolare, e delle eventuali complicanze associate.  Controllo complicanze microangiopatiche  Interruzione del fumo

VALUTAZIONE DEL RISCHIO VASCOLARE European Diabetes Policy Group 98-99 Basso rischio Aumentato rischio macroangiopatia Aumentato rischio microangiopata HbA1C %Hb  6,5 > 6,5 > 7,5 Plasma venoso mg/dl < 110  110 > 125 Glicemia da automonitoraggio digiuno/pre-prandiale mg/dl E’ chiaro che quanto peggiore è il controllo metabolico tanto aumenterà il rischio vascolare del paziente, specie per la microangiopatia. Da questi dati si possono dedurre anche gli obiettivi glicemici da raggiungere che andranno comunque sempre personalizzati sulla base delle caratteristiche dei pazienti: età, presenza di complicanze, patologie concomitanti, etc. < 100  100  110 Post-prandiale mg/dl < 135  135 > 160

VALUTAZIONE DEL RISCHIO VASCOLARE European Diabetes Policy Group 98-99 Basso rischio Rischio intermedio Rischio elevato Colesterolo totale mg/dl <185 185-230 > 230 Colesterolo LDL mg/dl < 115 115-155 > 155 Colesterolo HDL mg/dl >46 39-46 <39 E’ ben noto che il rischio cardiovascolare aumenta con l’aumentare dei livelli di colesterolo. Anche gli obiettivi dei livelli dei lipidi plasmatici vanno personalizzati sulla base del grado di rischio del paziente. Trigliceridi mg/dl < 150 150-200 > 200 Controllo dei valori pressori Basso rischio (mmHg) <140/85

CONTROLLO METABOLICO E DELLE COMPLICANZE DEL DIABETE TIPO 2 CONTROLLO COMPLICANZE  PESO CORPOREO  PROFILO GLICEMICO  HbAIc  QUADRO LIPIDICO  FIBRINOGENO  PRESSIONE ARTERIOSA  RETINOPATIA  NEFROPATIA  NEUROPATIA  MACROANGIOPATIA  PIEDE

Studio Popolazione Uomini Donne RISCHIO RELATIVO DI MORTALITA’ PER CARDIOPATIA ISCHEMICA IN PAZIENTI DIABETICI Studio Popolazione Uomini Donne Framingham 5029 2.1 2.7 Whitehall 18403 2.5 - Rancho Bernardo 2447 2.4 3.5 Finnish Social Insurance 19250 3.2 4.7 MRFIT 347978 3.2 -

Percentuale di sopravvivenza in pazienti con e senza diabete dopo il primo infarto miocardico (Diabetes 1985)

INCIDENZA DI EVENTI CARDIOVASCOLARI IN PAZIENTI CON E SENZA DIABETE TIPO 2 (follow up di 7 anni - n=2432) Eventi Senza diabete Con diabete con IM no IM con IM no IM (n=69) (n=1304) (n=169) (n=890) Infarto fatale o non letale 18.8 3.5 45.0 20.2 (%) Morte cardiovascolare 15.9 2.1 42.0 15.4 (%) Haffner, N. Engl. J. Med., 1998

Nurses’ Health Study 121046 donne con età compresa tra 30-55 e seguite dal 1976 al 1996

Rischio Relativo di Mortalità no diabete diabete diabete con c.i. no c.i con c.i 3.0 3.4 6.8 (i.c.2.5-3.6) (i.c.3.1-3.7) (i.c 4.7-9.9) Diabete da più di 15 anni con c.i. RR 30 (i.c. 20.7-43.5) Stampfer,Arch Intern Med,2001

Diabete e Cardiopatia Ischemica Rischio Relativo 2,29 2 2 1,54 1,48 1,31 1,0 1,0 1 1 <190 190-223 >223 <117 117-150 >150 mg/dL Colesterolo LDL-Colesterolo UKPDS –1998

Riduzione del rischio di cardiopatia ischemica a parità di effetti metabolici - studio 4S

Diabete ed Insufficienza Cardiaca

Incidenza annua di insufficienza cardiaca e RR nella popolazione generale ( a sin) e dopo esclusione dei soggetti con cardiopatia ischemica(a dx) (Framingham 1974) RR = 5.14 RR = 5.48 RR = 2.36 RR = 3.79

Prevalenza di insufficenza cardiaca (n=9591 diabetici -30 mesi di osservazione ) Nichols,Diabetes Care,2001

DATI ECOCARDIOGRAFICI IN PAZIENTI CON DIABETE MELLITO TIPO 2 Controlli Diabetici P (n=16) (n=16) Diametro diastolico VS (mm) 47±4 49±4 ns Spessore setto interventricolare (mm) 9±1 10±1 0.01 Spessore parete posteriore (mm) 9±1 9±1 ns Diametro atrio sinistro (mm) 30±2 33±3 0.01 Massa ventricolare sinistra 88±28 111±21 0.01 Rapporto E/A 1.3±0.2 1.1±0.3 0.05 Tempo di rilasciamento isovolumterico (ms) 76±11 99±19 0.0001 Di Bonito, Diabetic Medicine 1996

PROFILO D’AZIONE TEORICO DELLE PRINCIPALI INSULINE BIOSINTETICHE UMANE La farmacocinetica riportata in diapositiva è solo orientativa. Infatti questa varia da paziente a paziente in base a diversi fattori (sede iniezione, quantità insulina, etc.)

PROFILO D’AZIONE TEORICO DELLE PRINCIPALI INSULINE BIOSINTETICHE UMANE PREMISCELATE (REGOLARE + ISOFANO) In alcune particolari situazioni per evitare gli errori di miscelazione di insulina rapida ed intermedia si possono utilizzare delle insuline premiscelate.

SCHEMI DI TERAPIA INSULINICA NON INTENSIVA Esempi di terapia semi-intensiva con due somministrazioni di insulina pronta (R) (colazione e pranzo) ed una di premiscelata a cena. Questo schema è certamente da preferire, permettendo di ottenere un buon controllo glicemico con basso rischio di ipoglicemie.

SCHEMI DI TERAPIA INSULINICA INTENSIVA Nella terapia insulinica intensiva si cerca di mimare il ritmo della secrezione insulinica endogena con tre somministrazioni di insulinica R (Pronta) ai pasti principali ed I o L (Intermedia o Lenta) prima di coricarsi per coprire la notte e controllare l’iperglicemia mattutina , dovuta principalmente al fenomeno dell’alba (aumentato fabbisogno di insulina nelle prime ore della mattina). Questo tipo di schema insulinico è quello da consigliare in tutti i pazienti con diabete tipo 1 e nei pazienti con diabete tipo 2 che necessitano di uno stretto controllo metabolico. In caso di iperglicemie preprandiale( specie prima di cena) può essere utile aggiungere una piccola quantità di insulina intermendia prima di pranzo per ottenere un miglior controllo glicometabolico. Nel caso si usino gli analoghi dell’insulina ad azione rapida (Lispro) prima dei pasti è consigliabile associare piccole quantità di insulina intermedia alla lispro.

Criteri per la diagnosi di sindrome metabolica Fattore Livello Obesità addominale (circonferenza vita) Uomini >102 cm Donne >88 cm Trigliceridemia 150 mg/dL HDL-C Uomini <40 mg/dL Donne <50 mg/dL Pressione arteriosa 130/ 85 mmHg Glicemia 110 mg/dL La diagnosi di sindrome metabolica si può porre quando almeno 3 dei fattori elencati sono presenti contemporaneamente.