Azienda Ospedaliera S.Sebastiano Dott. Mario Parillo Settore Endocrinologia e Diabetologia

DEFINIZIONE • Il Diabete Mellito è una sindrome caratterizzata da iperglicemia secondaria ad un difetto di secrezione o di attività dell’insulina o più spesso da entrambi. • L’iperglicemia a lungo termine provoca danni a vari organi: occhio, rene, sistema nervoso periferico, apparato cardiovascolare.

Burden of Diabetes 7th leading cause of death Diabetes is the leading cause End-stage kidney disease. Lower extremity amputations. New cases of blindness among adults aged 20–74 years. Diabetes increases the risk of heart attack and stroke

Estimated diabetes prevalence (millions) in 2000, 2025 Estimated diabetes prevalence (millions) in 2000, 2025. Worl Health Organization King Diabetes Care 1998

Prevalenza del diabete in Italia Popolazione Generale 2,6 – 3,2% Data Base MMG 4,1% Diabete Tipo 1 3 – 5% Diabete Tipo 2 95 – 97% > 40-45 anni 5 – 6% > 60 anni  10% Il Diabete in Italia – Kurtis – MI – 1996 Data Base MMG - 2001

Classificazione Etiologica del Diabete Mellito Diabete Tipo 1: (da distruzione della -cellula con deficit insulinico assoluto) (da insulino resistenza con deficit relativo di secrezione o da prevalente deficit di secrezione insulinica) Diabete Tipo 2: Altri tipi di Diabete : a) difetti genetici della -cellula b) difetti genetici dell’azione insulinica c) malattie del pancreas esocrino d) endocrinopatie e) farmaci f) infezioni g) da forme rare di malattie immunitarie h) da malattie genetiche associate al diabete Questa è l’ultima classificazione redatta dall’ADA e dal WHO. Come si nota le definizioni insulino dipendente o non insulino dipendente non vengono più riportate per non creare confusione tra tipo di diabete e tipo di trattamento farmacologico del diabete. Diabete Gestazionale

OGTT: 75g di glucosio in 300ml di acqua da ingerire in 3-5 min CRITERI DI DIAGNOSI Glucosio nel plasma Glucosio da sangue intero venoso* mg/dl venoso mg/dl capillare mg/dl Digiuno “Diabete” 126 110 110 “IFG” 110 e <126 100 e <110 100 e <110 OGTT 2-h “Diabete” Sono schematizzati i criteri diagnostici dell’ADA e del WHO 200 180 200 “IGT” 140 e <200 >120 e <180 >140 e <200 * valore da preferire OGTT: 75g di glucosio in 300ml di acqua da ingerire in 3-5 min

CARATTERISTICHE DIFFERENZIALI DEL DIABETE TIPO 1 E TIPO 2 Livelli di insulina Sintomatologia Chetosi Peso Età d’esordio (anni) Comparsa delle complicanze croniche Prevalenza Familiarità Sistema HLA Autoimmunità Terapia Assenti o ridotti Importante Presente Magro < 35 Parecchi anni dopo l’esordio 0,6% Modesta Correlato Insulina Normali o aumentati Spesso assente Assente Obesità o sovrappeso > 35 Spesso presenti alla diagnosi 3-7% Importante Non correlato Dieta, ipoglicemizzanti orali, talora insulina Nella diapositiva sono rappresentate le principali caratteristiche cliniche che differenziano il diabete tipo 1 e tipo 2. Le sole caratteristiche cliniche permettono la diagnosi nel 90%dei pazienti. Per diagnosticare delle forme più rare di diabete quali il MODY o il LADA sarà necessario lo studio della secrezione insulinica, la ricerca di anticorpi (tipo ICA ed anti GAD), ed eventualmente la ricerca specifici geni.

LA STORIA NATURALE DEL DIABETE MELLITO TIPO 2 Fattori ambientali: es: alimentazione obesità inattività fisica Inizio del diabete Complicanze Invalidità PREDISPOSIZIONE GENETICA MORTE Malattie coronariche Cecità Insufficienza renale Amputazione Insulino-resistenza Nella patogenesi del diabete tipo 2 i fattori genetici ed ambientali assumono un ruolo di maggiore importanza, e, spesso, alla diagnosi il deficit insulinico è solo relativo mentre è sempre presente l’insulino resistenza. Iperglicemia Ipertensione Dislipidemia Obesità Aterosclerosi Retinopatia Nefropatia Neuropatia

LIVELLI DI INSULINEMIA RAPPRESENTAZIONE SCHEMATICA DELLA STORIA NATURALE DEL DIABETE MELLITO TIPO 2 LIVELLI DI GLICEMIA ALTI VALORI NORMALI Questa diapositiva rappresenta la correlazione tra livelli di glicemia ed insulinemia. Come si vede nella fase preclinica o all’insorgenza del diabete i livelli di insulinemia sono elevati vincendo l’insulino resistenza e quindi i livelli di glicemia sono normali. Col passare degli anni il deficit di insulina aumenta e si ha liperglicemia. LIVELLI DI INSULINEMIA BASSI FASE 1 FASE 2 FASE 3

COMPLICANZE DEL DIABETE MELLITO TIPO 2 COMPLICANZE MICROANGIOPATICHE COMPLICANZE MACROANGIOPATICHE  Retinopatia  Cardiopatia ischemica  Vasculopatia cerebrale  Vasculopatia periferica  Neuropatia  Nefropatia

FATTORI CHE CONCORRONO ALLA PATOGENESI DELLA MACROANGIOPATIA DIABETICA Dislipidemia Insulino resistenza Iperglicemia Glicazione proteine MACROANGIOPATIA Iperinsulinemia Ipertensione arteriosa Anomalie emoreologiche Anomalie coagulative

Slide IV.1 The risk of morbidity and mortality is a major concern in patients with diabetes. By far the leading cause of death in people with diabetes is ischaemic heart disease. Approximately 75% of people with diabetes die of cardiovascular disease including stroke.26 After an MI, 40 to 50% of patients with diabetes die within 5 years.27,28

MORTALITÀ PER PRIMO EVENTO CARDIACO IN RELAZIONE AL DIABETE ED AL SESSO. Follow up ad un anno Miettinen et al: Diab Care 1998. * RR= Rischio Relativo verso i non diabetici

Slide IV.2 Following an MI, patients with diabetes have a worse prognosis than non-diabetics. In a study by Sprafka, patients with diabetes were shown to have markedly reduced survival post-MI than non-diabetics. This was seen in both genders, especially in women.27

Mortalità coronarica in 1059 diabetici e 1378 non diabetici con o senza storia di infarto del miocardio No diabete, no IMA (n=1304) Diabete, no IMA (n=890) No diabete, IMA (n=69) Diabete, IMA(n=169) Haffner S N Engl J Med 1999

Linee guida dell’Adult Treatment Panel III (ATP III) National Cholesterol Education Program Linee guida dell’Adult Treatment Panel III (ATP III)

Rischi Equivalenti a CHD Altre forme cliniche di malattia aterosclerotica (arteriopatie periferiche, aneurisma aortico, coronaropatia sintomatica) Diabete Presenza di fattori di rischio tali da conferire un rischio a 10 anni di CHD >20%

Cumulative percent distribution of causes of death for men with diabetes only or MI only- MRFIT, 25 years follow-up Other Non- CVD Cancer Renal Diabetes Other CVD Stroke CHD (4.809 men, 2.855 deaths) (4.625 men, 2.715 deaths) Vaccaro, Arch Intern Med 2004

CHD mortality (/10,000 person-years) by risk factors for men with diabetes only or MI only. MRFIT, 25 years follow-up Smoking or SBP 130 or cholesterol  200 Smoking or SBP 130 or cholesterol  200 Smoking and SBP 130 and cholesterol  200 Risk factors Vaccaro, Arch Intern Med 2004

CHD mortality ( /10,000 person-years) by duration of follow-up for men with diabetes only or MI only Years of follow up Vaccaro, Arch Intern Med 2004

Patogenesi delle complicanze diabetiche Iperglicemia Glicemia post-prandiale acuta HbA1c: Glicemia a digiuno e post-prandiale croniche Puntata glicemica Continua iperglicemia Tossicità acuta Tossicità cronica Lesioni dei tessuti Complicanze diabetiche

DIABETE MELLITO E GLUCOTOSSICITÀ A. Perpetuazione della malattia L’iperglicemia può peggiorare il deficit di secrezione insulinica e l’insulino resistenza periferica a. Esaltazione della via dei polioli b. Glicazione non enzimatica delle proteine c. Glicazione dell’emoglobina con ipossia tissutale d. Glicazione del collageno con alterato trofismo tissutale e. Glicazione delle LDL Ispessimento della membrana basale dei capillari renali, retinici, nervosi B. Determinismo complicanze croniche ANGIOPATIA MICRO- I P E R G L I C E M I A ANGIOPATIA MACRO- Aterosclerosi

Slide IV.4 Cardiovascular risk increases with the increasing number of risk factors in both diabetics and non-diabetics as shown in MRFIT. Compared to non-diabetics, however, there is an incremental increase in risk in patients with diabetes as the number of risk factors (e.g., serum cholesterol, smoking, hypertension) increases. For every combination of risk factors, patients with diabetes have two to three times the level of cardiovascular risk.29

DISLIPIDEMIE E DIABETE TIPO 2 Le alterazioni del quadro lipidico più frequenti rilevabili nel diabete tipo 2 sono : a. Ipertrigliceridemia a digiuno e/o post-prandiale, con aumentata produzione epatica di VLDL b. Riduzione delle HDL plasmatiche c. Livelli di colesterolo normali o lievemente aumentati, spesso associati ad ipertrigliceridemia (iperlipidemia mista, fenotipo IIB) d. LDL piccole e dense e. VLDL più ricche in colesterolo La dislipidemia spesso si associa al diabete tipo 2 . Nella diapositiva sono riportate le più comuni alterazioni del metabolismo lipidico che si associano al diabete.

Diabete e Cardiopatia Ischemica Rischio Relativo 2,29 2 2 1,54 1,48 1,31 1,0 1,0 1 1 <190 190-223 >223 <117 117-150 >150 mg/dL Colesterolo LDL-Colesterolo UKPDS –1998

ALTERAZIONI DELLA COAGULAZIONE NEL DIABETE TIPO 2 Fibrinogeno e PAI-1  Plasma  fattori procoagulanti (attivatori trombina: Fattori VII, VIII, X) fattori anticoagulanti (proteina C e S, antitrombina III)  attivatori del plasminogeno  Endotelio prostaciclina   fattore di von Willebrand  volume  attivazione ( -tromboglobulina) Piastrine  adesione (glicazione collageno IV) Numerose sono le alterazioni della coagulazione presenti nel diabete, mancano però studi clinici che permettono di chiarire l’importanza dei singoli fattori nella aumentata trombogenesi presente nei pazienti. aggregazione ( platelet derived growth factor)  Globuli rossi deformità (glicazione emoglobina) 

Microvascular end points 20 40 60 80 5 6 7 8 9 10 Updated mean haemoglobin A1c concentration (%) Adjusted incidence per 1000 prs/years (%) Microvascular end points Myocardial infarction 11 UKPDS BMJ 2000

UKPDS38 DIABETE DI TIPO 2 RISULTATI

Riduzione del rischio di cardiopatia ischemica a parità di effetti metabolici - studio 4S

ADA: Glycemic Control, BP, and Lipid Targets in Type 2 Diabetes Glycemic control Hemoglobin A1c Preprandial plasma glucose Peak postprandial plasma glucose Goal <7.0%* 90-130 mg/dL <180 mg/dL Blood pressure <130/80 mm Hg Lipids LDL-C TG† HDL-C <100 mg/dL <150 mg/dL >40 mg/dL‡ *Referenced to a nondiabetic range of 4.0%–6.0% using a DCCT-based assay. †ATP III guidelines suggest when TG is ³200 mg/dL, use non–HDL-C (TC minus HDL-C); goal in patients with diabetes is 130 mg/dL (LDL-C goal + 30 mg/dL). ‡For women, an HDL-C goal 10 mg/dL higher may be appropriate. DCCT = Diabetes Control and Complications Trial ADA. Diabetes Care. 2003;26(suppl 1):S33-S50.

STUDIO DIGAMI Scopo: valutare se, in pazienti diabetici con IMA, il miglioramento della glicemia con Insulina+Glucosio per 48h riduce la mortalità precoce, il successivo trattamento intensivo con iniezioni multiple di insulina migliora la prognosi a distanza Obiettivo glicemico: 125-180 mg/dl End-points: mortalità in Ospedale , a 3 mesi, a 12 mesi Malmberg et al. JACC, 1995 LDB

Studio DIGAMI Pazienti randomizzati n=620 Terapia standard Tipo 1 n=51 Tipo 2 n=263 Gruppo infusione Tipo 1 n=56 Tipo 2 n=250 No Basso Si Basso No Alto Si Alto Rischio cardio vascol. Precedente terapia insulinica 9.1% Mortalità intraospedaliera (n.s.) 11.1% 12.4% Mortalità a 3 mesi (n.s.) 15.6% 18.6% Mortalità a 12 mesi (p<0.02) 26.1% Malmberg et al,., JACC 1995 LDB

CONTROLLO METABOLICO E DELLE COMPLICANZE DEL DIABETE TIPO 2 CONTROLLO COMPLICANZE  PESO CORPOREO  PROFILO GLICEMICO  HbAIc  QUADRO LIPIDICO  FIBRINOGENO  PRESSIONE ARTERIOSA  RETINOPATIA  NEFROPATIA  NEUROPATIA  MACROANGIOPATIA  PIEDE

TERAPIA DEL DIABETE TIPO 2 DIETA ESERCIZIO FISICO IPOGLICEMIZZANTI ORALI (da soli o in associazione) I cardini della terapia del diabete mellito tipo 2 rimangono l’alimentazione e l’attività fisica, che spesso da soli permettono di controllare la malattia. Anche in caso di trattamento farmacologico l’alimentazione e l’attività fisica rimangono degli importanti ausili nel trattamento del diabete.

TRATTAMENTO DIETETICO RACCOMANDATO NEL DIABETE MELLITO (EASD 1995) - Apporto calorico: Cercare di ridurre il sovrappeso - Proteine 10-20% dell’energia totale; da ridurre in corso di: insufficienza renale incipiente o conclamata - Carboidrati Quantità inversamente correlata ai grassi: dal 45 al 60% dell’energia totale. Preferire alimenti a basso indice glicemico e ricchi in fibre idrosolubili - Grassi Ridurre l’apporto di grassi saturi <10% o 7% energia totale; polinsaturi < 10% dell’energia totale. Monoinsaturi variabili (dal 10 al 20%) in base alla quantità di carboidrati e fino ad una quantità di grassi totali del 35%. Le raccomandazioni dietetiche sono variate negli ultimi tempi. La perdita di peso rimane sempre il cardine della terapia in caso di sovrappeso o obesità. La quota di carboidrati e grassi prevalentemente monoinsaturi va personalizzata sulla base delle caratteristiche dei pazienti: gravità del diabete, presenza di ipertrigliceridemia, abitudini alimentari, etc. - Colesterolo < 300 mg/die - Fibre >35 g/die o 20 g/1000 Kcal/die, preferire le fibre idrosolubili - Sodio < 6 g/die

CARATTERISTICHE DEI PRINCIPALI FARMACI PER IL TRATTAMENTO DEL DIABETE DI TIPO 2 Acarbose PGR (repaglinide) Sulfaniluree Biguanidi (metformina) Tiazolidinedioni (troglitazone) Inibiz. assorb. intestinale Insulino resistenza Secrezione insulinica Riduzione media Glicemia (mg/dl) Effetto collaterali Aumento di peso Riduzione rischio complicanze microangiopatiche Riduzione rischio complicanze macroangiopatiche SI NO 20-30 frequenti (intestinali) ? NO SI 54 rari (ipoglicemia) ? NO SI 40-60 (ipoglicemia) ? SI NO 53 rari (intestinali) ? NO SI 24-48 Epatotossicità ? Questa diapositiva rappresenta in modo molto schematico le caratteristiche dei più comuni farmaci utilizzati nel trattamento del diabete. I diversi meccanismi d’azione ne permettono un efficace utilizzo in associazione.

LA TERAPIA INSULINICA INDICAZIONI Diabete tipo I o LADA Emergenze metaboliche del diabete tipo I e II (coma chetoacidosico, iperosmolare, lattacidemico) Condizioni cliniche di “stress” in corso di diabete (infarto del miocardio, accidenti cerebrovascolari, infezioni, traumi, interventi chirurgici) Gravidanza Insufficienza epatica e/o renale Allergie e/o intolleranza agli ipoglicemizzanti orali Fallimento primario e secondario agli ipoglicemizzanti orali Anche se l’insulina non è il trattamento di prima scelta del diabete tipo 2 ci sono delle situazioni in cui è necessario, anche per brevi periodi, prescrivere la terapia insulinica.

PROFILO D’AZIONE TEORICO DELLE PRINCIPALI INSULINE BIOSINTETICHE UMANE La farmacocinetica riportata in diapositiva è solo orientativa. Infatti questa varia da paziente a paziente in base a diversi fattori (sede iniezione, quantità insulina, etc.)

PROFILO D’AZIONE TEORICO DELLE PRINCIPALI INSULINE BIOSINTETICHE UMANE PREMISCELATE (REGOLARE + ISOFANO) In alcune particolari situazioni per evitare gli errori di miscelazione di insulina rapida ed intermedia si possono utilizzare delle insuline premiscelate.

SCHEMI DI TERAPIA INSULINICA NON INTENSIVA Esempi di terapia semi-intensiva con due somministrazioni di insulina pronta (R) (colazione e pranzo) ed una di premiscelata a cena. Questo schema è certamente da preferire, permettendo di ottenere un buon controllo glicemico con basso rischio di ipoglicemie.

SCHEMI DI TERAPIA INSULINICA INTENSIVA Nella terapia insulinica intensiva si cerca di mimare il ritmo della secrezione insulinica endogena con tre somministrazioni di insulinica R (Pronta) ai pasti principali ed I o L (Intermedia o Lenta) prima di coricarsi per coprire la notte e controllare l’iperglicemia mattutina , dovuta principalmente al fenomeno dell’alba (aumentato fabbisogno di insulina nelle prime ore della mattina). Questo tipo di schema insulinico è quello da consigliare in tutti i pazienti con diabete tipo 1 e nei pazienti con diabete tipo 2 che necessitano di uno stretto controllo metabolico. In caso di iperglicemie preprandiale( specie prima di cena) può essere utile aggiungere una piccola quantità di insulina intermendia prima di pranzo per ottenere un miglior controllo glicometabolico. Nel caso si usino gli analoghi dell’insulina ad azione rapida (Lispro) prima dei pasti è consigliabile associare piccole quantità di insulina intermedia alla lispro.

Grazie per l’attenzione

Sommario di studi che hanno esplorato la relazione tra diabete, IMA e rischio CV

Slide IV.5 Many cardiovascular disease risk factors are present in both Type 1 and, especially, Type 2 diabetes with some more commonly seen in Type 2 diabetics. Dyslipidemia (manifesting as hypertriglyceridemia, low HDL, small LDL and increased levels of apoB) occur more commonly in Type 2 diabetes than non-diabetics. The presence of hypertension, hyperinsulinemia/insulin resistance, central obesity and positive family history of atherosclerosis also are more common in Type 2 diabetes. One established cardiovascular risk factor not overwhelmingly present in diabetes patients is cigarette smoking.30

ELEMENTI ESSENZIALI DEL TRATTAMENTO DEL DIABETE  Controllo del peso corporeo  Controllo ipertensione  Incremento attività fisica  Controllo Iperlipidemia  Controllo complicanze macroangiopatiche  Corretta alimentazione Il trattamento del diabete deve comprendere non solo il controllo della glicemia ma di tutti i fattori di rischio cardiovascolare, e delle eventuali complicanze associate.  Controllo complicanze microangiopatiche  Interruzione del fumo