Analisi critica delle delibere regionali sulla prescrizione di statine Campagna Educazionale Regionale ANMCO Toscana “Difendiamo il cuore” Analisi critica delle delibere regionali sulla prescrizione di statine Carlo Manfredi Pontremoli, 19 gennaio 2008

Nota 13 La prescrizione a carico del SSN è limitata ai pazienti affetti da: b. ipercolesterolemia non corretta dalla sola dieta: in soggetti a rischio elevato di un primo evento cardiovascolare maggiore (rischio a 10 anni > 20% in base alle Carte di Rischio del Progetto Cuore dell’Istituto Superiore di Sanità) (prevenzione primaria) in soggetti con coronaropatia documentata o pregresso ictus o arteriopatia obliterante periferica o pregresso infarto o diabete (prevenzione secondaria) in soggetti con pregresso infarto del miocardio (prevenzione secondaria)

Nota 13 ed evidenze In alternativa è possibile utilizzare l’algoritmo elettronico cuore.exe dell’Istituito Superiore di Sanità, scaricabile gratuitamente dal sito del Progetto Cuore, (www.cuore.iss.it). Tale algoritmo è puntuale e considera in aggiunta ai sei fattori della carta la HDL-colesterolemia e la terapia antipertensiva.

Perché una delibera regionale? Finanziamento per la farmaceutica sottostimato(?) e immodificabile Offerta di più molecole nella stessa classe Molecole a brevetto scaduto appropriatezza?

Delibera 148 del 26/02/2007 Obiettivi per le statine: Costo DDD = 0,90 euro Almeno il 60% di unità posologiche rappresentate da molecole a brevetto scaduto Non più dell’8% di pazienti che consumano meno di 3 confezioni l’anno

Chi fa le delibere? Chi le ispira? Passato e futuro

Incidenza e prevalenza Iniziatori di un nuovo trattamento Pazienti già in trattamento

Un esempio reale Esperienza pilota: analisi delle prescrizioni nella ASL n° x dal 1 Gennaio 2007 al 30 Giugno 2007 Totale degli iniziatori: 1.649

Un esempio reale: analisi dei dati Età media (anni) = 65,41 _______________________________________________ maschi = 801 femmine = 848 con precedente evento CV = 221 senza precedente evento CV = 1428 con diagnosi di diabete = 400 senza diagnosi di diabete = 1249 con diagnosi di ipercol.fam. = 92 senza diagnosi di ipercol.fam. = 1557

Casistica complessiva: distribuzione per molecola Atorvastatina 491 ( 29,8%) Fluvastatina 40 ( 2,4%) Lovastatina 70 ( 4,2%) Pravastatina 119 ( 7,2%) Rosuvastatina 279 ( 16,9%) Simvastatina 619 ( 37,5%) Simvastatina/ez 31 ( 1,9%)

Atorvastatina 235 (25,3%) Fluvastatina 30 (3,2%) Lovastatina 47 (5,1%) Soggetti non-diabetici senza infarto/ictus pregresso: 928 distribuzione per molecola Atorvastatina 235 (25,3%) Fluvastatina 30 (3,2%) Lovastatina 47 (5,1%) Pravastatina 65 (7,0%) Rosuvastatina 195 (21,0%) Simvastatina 335 (36,1%) Simvastatina/ez 21 ( 2,3%)

Atorvastatina 61 (27,1%) Fluvastatina 5 (2,2%) Lovastatina 8 (3,6%) Donne ultra 75enni senza diabete e senza infarto/ictus pregresso: 928 distribuzione per molecola Atorvastatina 61 (27,1%) Fluvastatina 5 (2,2%) Lovastatina 8 (3,6%) Pravastatina 25 (11,1%) Rosuvastatina 33 (14,7%) Simvastatina 91 (40,4%) Simvastatina/ez 2 (0,9%)

Atorvastatina 87 (56,9%) Fluvastatina 1 (0,7%) Pravastatina 16 (10,5%) non diabetici con infarto/ictus pregresso: 153 distribuzione per molecola Atorvastatina 87 (56,9%) Fluvastatina 1 (0,7%) Pravastatina 16 (10,5%) Rosuvastatina 6 (3,9%) Simvastatina 39 (25,5%) Simvastatina/ez 4 (2,6%)

Atorvastatina 93 (30,5%) Fluvastatina 4 (1,3%) Lovastatina 15 (4,9%) diabetici senza infarto/ictus pregresso: 305 distribuzione per molecola Atorvastatina 93 (30,5%) Fluvastatina 4 (1,3%) Lovastatina 15 (4,9%) Pravastatina 10 (3,3%) Rosuvastatina 42 (13,8%) Simvastatina 137 (44,9%) Simvastatina/ez 4 (1,3%)

diabetici con infarto/ictus pregresso: 38 distribuzione per molecola Atorvastatina 15 (39,5%) Pravastatina 3 (7,9%) Rosuvastatina 3 (7,9%) Simvastatina-20mg 13 (34,2%) Simvastatina-40mg 4 (10,5%)

Pazienti a rischio Totale pazienti con eventi cardiovascolari dal 1 Gennaio 2007 al 30 Giugno 2007: 1880 Pazienti deceduti: 231 Pazienti a rischio con indicazione alla terapia con statina: 1649 Assumono realmente statina: 234 (14,19%)

Nuova delibera E’ meglio occuparsi dei nuovi casi da mettere in trattamento L’appropriatezza deve far riferimento alla letteratura disponibile La casualità delle scadenze brevettuali offre opportunità terapeutiche I risparmi devono essere investiti in ricerca

Plotted RRs (95% CIs) for major coronary events Thavendiranathan, P. et al. Arch Intern Med 2006;166:2307-2313. Copyright restrictions may apply.

Plotted RRs 95% CIs for coronary heart disease mortality Thavendiranathan, P. et al. Arch Intern Med 2006;166:2307-2313. Copyright restrictions may apply.

Plotted RRs 95% CIs for overall mortality Thavendiranathan, P. et al. Arch Intern Med 2006;166:2307-2313. Copyright restrictions may apply.

Statine in prevenzione primaria: metanalisi NNT per 3.3 anni per prevenire un caso addizionale di morte è pari a 228 (95% CI, 123–2958). Studer M et al Arch Intern Med 2005; 165:725–730.

Prevenzione primaria nella donna 10,990 donne trattate nei trials di prevenzione primaria (28% del totale): Eventi coronarici RR 0,98 (95%CI 0,85 – 1,12)

Statine in prevenzione primaria nell’anziano? Normalmente il CT diminuisce con l’età Una metanalisi ha dimostrato una correlazione inversa tra CT e mortalità per tutte le cause per gli ultra 80enni Studi di coorte hanno mostrato che un CT basso correla con la mortalità per tutte le cause

Cardiovascular Outcomes Based on Primary Prevention (age>70yrs) Pravastatin (n=1585) Placebo (n=1655) Primary Prevention CHD death, non fatal MI and Fatal or non fatal stroke 181 200 126 145 CHD death, non fatal MI Fatal and non fatal stroke 61 62 Cardiovascular Outcomes Based on Primary/Secondary Prevention Pravastatin 40mg significantly reduced the incidence of the primary endpoint of CHD in subjects with previous vascular disease (22% RRR [0.66-0.93]; 227/1306 vs. placebo; 273/1259). Pravastatin 40mg resulted in the reduction of the primary endpoint in subjects without previous vascular disease, however, these reductions were not statistically different from placebo (Subjects without previous vascular disease: pravastatin 181/1585 vs. placebo 200/1654;hazard ratio 0.94[0.77-1.15]). There were no observed differences in the primary endpoint between subjects with or without previous vascular disease (p for interaction=0.19). A longer-term trial or a greater number of elderly patients would be required to determine the specific effects of pravastatin 40mg in elderly subjects without previous vascular disease. TIA 30 38 0.25 0.5 0.75 1 1.25 1.5 1.75 2 Pravastatin Better Placebo Better PROSPER Study Group. Lancet. 2002; 360:1623-30.

Ipertesi ad alto rischio cardiovascolare Studio ASCOT ipertensione colesterolo 3 fattori rischio ipertrofia VS diabete vasculopatia età > 55 fumo LDL/HDL > 6 familiarità microalbumina > 160/100 mmHg > 140/90 (terapia) < 250 mg/dl Ipertesi ad alto rischio cardiovascolare

Studio ASCOT-LLA Trattati con atorvastatina 10mg/die vs placebo End point primario: IMA non fatale (compreso IMA silente) morte per CHD Studio interrotto dopo 3,3 anni I pazienti in prevenzione primaria rappresentano l’82% del campione Sever PS et al. Lancet 2003;361:1149-58.

Studio ASCOT-LLA Morte per CHD o IMA non fatale 1,1 % 90 Esito clinico RAR NNT Morte per CHD o IMA non fatale 1,1 % 90 Mortalità per tutte le cause 0,5% NS Mortalità Totale non CV 0,3% Sever PS et al. Lancet 2003;361:1149-58.

Le femmine nello studio ASCOT-LLA Nelle 1.942 femmine dello studio l’end point primario ha mostrato una differenza dello 0,1 % a sfavore del gruppo atorvastatina NNH = 1.000 ogni donne trattate a 3,3 anni per un evento in più. Sever PS et al. Lancet 2003;361:1149-58.

Studio ASCOT-LLA la differenza tra farmaco e placebo nel N di eventi CV su 1000 pazienti per anno in termini assoluti è di 3 casi per l’IMA e di 2 per l’ictus. Negli ipertesi ben controllati 5 anni di trattamento con atorvastatina aumentano la probabilità di non avere un infarto di due punti percentuale passando dal 95 al 97%. Sever PS et al. Lancet 2003;361:1149-58.

Studio CARDS 2.838 diabetici tipo 2 di età media 62 anni (fra 40 e 75), C-LDL ≤ 160 mg/dL e TG < 260 mg/dL, portatori di almeno un FR: retinopatia, albuminuria, fumo o ipertensione arteriosa. trattati con atorvastatina (10mg/die) vs placebo Colhoun HM, et al. Lancet 2004;364:685-96.

Studio CARDS Esito clinico RAR NNT Evento coronarico acuto rivascolarizzazione coronarica, ictus 3,2 32 Mortalità per tutte le cause 1,5 NS Qualunque evento acuto CV 4 25 Colhoun HM, et al. Lancet 2004;364:685-96.

Hps sottogruppi importanti e loro dimensioni Sottogruppo Numero pazienti Prevenzione primaria 7157 Diabete 6058 Anziani 9515 Donne 5082

hps risultati endpoint primari MORTALITA’ TOTALE Riduzione del rischio relativo Riduzione assoluta del rischio NNT a 5 anni -12% -1,8 56

hps risultati endpoint primari MORTALITA’ CARDIOVASCOLARE Simvastatina 40 mg (10.269) Placebo (10.267) Riduzione Assoluta del rischio NNT 791 eventi 7,7% 943 eventi 9,2% -1,5 67

HPS: Prevenzione primaria in pazienti senza CHD Simvastatina (40 mg/die) RAR di un evento CV maggiore del 7.3 % (25.6% versus 32.9%). NNT = 14 a 5 anni

HPS: Prevenzione primaria in pazienti diabetici senza CHD simvastatina RAR di eventi CV maggiori del 4.2 % (9.3% versus 13.5% rispetto al placebo) RR del 33% (95% CI, 17%-46%; P=.0003). NNT = 24

METANALISI Cholesterol Treatment Trialists' Collaborators Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90056 participants in 14 randomised trials of statins The Lancet 2005; 366:1267-1278

metanalisi di Baigent una riduzione del c-LDL di 39 mg/dL nell’arco di 5 anni è statisticamente associata a: riduzione mortalità per tutte le cause del 12% riduzione degli eventi CV del 21%. La riduzione degli eventi si mostra proporzionale alla riduzione del c-LDL. The Lancet 2005; 366:1267-78

metanalisi di Baigent il beneficio clinico assoluto è correlato prevalentemente al rischio individuale La riduzione della mortalità per tutte le cause è superiore nei soggetti a maggior rischio, anche senza LDL elevato The Lancet 2005; 366:1267-78

metanalisi di Baigent Nelle popolazioni nelle quali la mortalità è più bassa e inferiore a quella osservata nella metanalisi il beneficio è meno consistente.

HMG-CoA Reductase Inhibitor: Secondary Prevention Relationship between LDL Levels and Event Rates in Secondary Prevention Trials of Patients with Stable CHD 30 25 20 15 10 5 70 90 110 130 150 170 190 210 LDL-C (mg/dL) TNT (atorvastatin 80 mg/d) TNT (atorvastatin 10 mg/d) HPS CARE LIPID Event (%) 4S Statin Placebo LDL-C=Low density lipoprotein cholesterol; TNT=Treating to New Targets; HPS=Heart Protection Study; CARE=Cholesterol and Recurrent Events Trial; LIPID=Long-term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease; 4S=Scandinavian Simvastatin Survival Study. LaRosa JC et al. NEJM. 2005;352:1425-1435

PROVE-ITNEJM, April, 2004 n=4,162 2yrs Intensive vs moderate lipid lowering in high risk ACS pt LDL: 2.74 baseline mmol/L  1.60 atorv 80mg vs 2.46 pravastatin 40mg 1o end point “Death or CV Event”: all-cause mortality, MI, unstable angina, revascularization, and stroke Mean age ~58 over 2years Sever PS et al. Lancet 2003;361:1149-58. Atorvastatin 80mg/d $87 vs Pravastatin 40mg/d $42 After an Acute Coronary Syndrome (ACS) % patients NNT=NS NNT=26 (RRR=15%) NNH=46 Monitor for SE if using higher doses

PROVE-IT Il beneficio di atorvastatina 80 mg vs pravastatina 40 mg è risultato maggiore fra i pazienti con C-LDL basale ≥ 125 mg/dL vs a quelli con C-LDL <125 mg/dL (HR rispettivamente -34% vs -7%). Il 73% dei pazienti con C-LDL basale di <125 mg/dL non ha mostrato benefici statisticamente significativi rispetto al gruppo di confronto.

TNTNEJM, April 2005 n=10,001 4.9yr Atorvastatin 80mg/d vs 10mg/day NNT=26 / 4.9yr (RRR=20%) % patients NNT=NS LFTs 3x NNH=100  CV events;  ADRs; NO difference in all-cause death

TNT trial 18.469 15.464 10.001 3.000 p esclusi run-in 5.429 rifiutati di cui: 197 per eventi non-fatali, 193 per ADRs, 69 non compliance, 195 per eventi ischemici, 15 per eventi fatali e 393 per altre ragioni 3.000 p esclusi 18.469 15.464 run-in 10.001 atorva 10 mg 8 settimane Pazienti realmente reclutati nel trial

TNT: osservazioni livelli target molto bassi possono essere irraggiungibili. nello studio TNT, in pazienti "responsivi" al run-in, il 50% della popolazione arruolata non ha raggiunto un C-LDL inferiore a 77mgdl con 80mg/die di atorvastatina!

IDEALJAMA, Nov 2005 n=8888 4.8yr Intensive lipid lowering in previous MI pts (open label trial) LDL: 3.14 baseline mmol/L 2.1 atorv 80mg vs 2.7 simv 20-40mg;Age<80, ~62 1o Primary: Coronary Death, nonfatal MI or cardiac resusc. 9.3 vs 10.4% NS 2o Major vascular events (1o & stroke) NNT=59/4.8yr;MI6 vs 7.2% NNT=84 LFT's NNH=112; All-cause death  8.2 vs 8.4% or CV death  5 vs4.9 but at least  non-CV death 3.2 vs 3.5 NS Atorvastatin 80mg/d $87 vs Simv 20-40mg/day $41 % patients NNT=59 / 4.8yr (RRR=13%) NNT=NS LFTs 3x NNH=112  CV events;  ADRs; NO difference in all-cause death

Selection bias TNT vs IDEAL Studio IDEAL: pazienti selezionati: 91,7% Nello studio TNT erano più “sani” di quelli dello studio IDEAL I pazienti dello studio IDEAL sono più simili a quelli della pratica quotidiana Ravnskov U et al BMJ 2006;332:1330-2

In high-risk persons, the recommended LDL-C goal is <100 mg/dL, The Adult Treatment Panel III (ATP III) of the National Cholesterol Education Program In high-risk persons, the recommended LDL-C goal is <100 mg/dL, but when risk is very high, an LDL-C goal of <70 mg/dL is a therapeutic option, ie, a reasonable clinical strategy, on the basis of available clinical trial evidence.

Metanalisi di Abramson e Wright Are lipid-lowering guidelines evidence-based? L'ultima revisione delle linee guida americane ATP-III ha aumentato il numero di individui per i quali sono raccomandate le statine da 13 a 36 milioni Negli adulti (30-80 anni) che hanno già malattie vascolari occlusive, la terapia con statine conferisce benefici sulla mortalità totale e cardiovascolare senza che esistano controversie su questo dato. La maggior parte dei nuovi soggetti rientrano nella fascia di rischio moderato-alto di incorrere in eventi coronarici (CHD). (Abramson J, Wright J Are lipid-lowering guidelines evidence-based? Lancet 2007; 369:168-169)

Metanalisi di Abramson e Wright Are lipid-lowering guidelines evidence-based? Le statine inoltre non riducono gli eventi CHD totali nelle 10.990 donne osservate in questi trial di prevenzione primaria (0,98; 0,85-1,12). In 3239 uomini e donne anziane (>69 anni) le statine non hanno ridotto gli eventi cardiovascolari (0,94; 0,77–1,15). (Abramson J, Wright J Are lipid-lowering guidelines evidence-based? Lancet 2007; 369:168-169)

No. of deaths from (CAD prevented over 5 years among people aged 18-74 years receiving statin therapy according to the 2000 and 2003 Canadian recommendations and the 2003 New Zealand guidelines Manuel, D. G. et al. CMAJ 2005;172:1027-1031

Should we lower cholesterol as much as possible? L’aumento di otto volte la dose di statina non abbassa la mortalità per tutte le cause Gli eventi avversi nei trials sono sotto-riportati Qualunque riduzione di eventi non fatali può essere controbilanciata da più numerosi e gravi eventi avversi Ravnskov U et al BMJ 2006;332:1330-2

ADA position statement-2008: In soggetti senza CAD obiettivo primario LDL <100 mg/dl. (A) In soggetti con CAD LDL <70 mg/dl adottando alte dosi di statina rappresenta una opzione. (E)

ADA position statement-2008: Obiettivo primario LDL <100 mg/dl. (A) Se la terapia con statina non raggiunge il target previsto alla dose massima tollerata, una riduzione del ~40% del C-LDL rispetto ai livelli basali rappresenta un goal terapeutico alternativo. (A)

ADA position statement-2008: raccomandazioni Combination therapy using statins and other lipid-lowering agents may be necessary to achieve lipid targets but has not been evaluated in outcomes studies for either CVD event reduction or safety. (E)

conclusioni Non è stato dimostrato che chi raggiunge bassi livelli di LDL-C con dosi inferiori di statina necessiti dei dosaggi maggiori per ottenere i benefici previsti; I goal lipidici previsti da alcune LG prevedono la titolazione della dose di statina

conclusioni Nei trials il dosaggio è rigido, dalla sua applicazione si conosce il beneficio ottenibile sulle popolazioni alle quali i risultati sono generalizzabili La titolazione è di più difficile gestione nella pratica corrente

conclusioni L’ipotesi testata nei trial è se la statina alla dose prevista permette di raggiungere o meno gli end point clinici principali Solo alcune statine sono dotate di trials su end point clinici “robusti”

conclusioni Diffidare delle conclusioni basate su end point secondari specie se su sottogruppi non predefiniti Le analisi post-hoc non costituiscono prova di efficacia ma ipotesi da testare in appositi trial disegnati per metterle alla prova

Proposte per documento Simvastatina: è raccomandata come statina di prima scelta alla dose di 40 mg/die (riduzione di C-LDL del 40 %). Atorvastatina: da somministrare in pazienti diabetici o in soggetti non-diabetici che non hanno adeguatamente risposto o che non tollerano simvastatina.

Proposte per documento Rosuvastatina e pravastatina: da somministrare in soggetti diabetici o in soggetti co-trattati con farmaci aventi basso indice terapeutico metabolizzati dal citocromo P450 (Es.: fenitoina, carbamazepina, lamotrigina) Fluvastatina, lovastatina o simvastatina + ezetimibe: non possono essere considerate come statine di prima scelta

Proposte per documento Atorvastatina ad alte dosi: in pazienti con coronaropatia stabile o sindrome coronarica acuta; pazienti non coronaropatici con una storia di ictus o TIA.

Proposte per documento Indicatore: In rapporto al totale degli inizi di terapia con una qualsiasi statina in pazienti con qualsiasi patologia conteggiati su base trimestrale, i soggetti che iniziano una nuova terapia con fluvastatina, lovastatina, pravastatina o simvastatina + ezetimibe debbono rappresentare non oltre il 20% del totale.