SIMT & Centro Emostasi e Trombosi AO San Carlo Borromeo – Milano Fisiopatologia delle Coagulopatie Indotte da Farmaci Anticoagulanti e loro Trattamento Vincenzo Toschi SIMT & Centro Emostasi e Trombosi AO San Carlo Borromeo – Milano Sindromi Coronariche Acute: La gestione del Rischio Emorragico e del Sanguinamento in UTIC Firenze,Starhotels Michelangelo 27 Febbraio, 2010

Trombocitopenie da farmaci

Presentazione Clinica Stop Assumption Spontaneous recovery: <7 d SIMT-AO San Carlo Aster RH & Bougie DW, New Engl J Med 2007;357:580-587 (adapted)

Quadro Clinico Conta piastrinica < 20.000/μL La Trombocitopenia da farmaci insorge con il quadro del sanguinamento cutaneo-mucoso: Porpora Ecchimosi Epistassi Gengivorragia Sanguinamento gastro-intestinale Ematuria Conta piastrinica < 20.000/μL SIMT-AO San Carlo Aster RH & Bougie DW, New Engl J Med 2007;357:580-587 Aster RH, Curtis BR et al., J Thromb Haemost 2009;7:911-918

Manifestazione purpuriche in corso di trombocitopenia da farmaci Quadro Clinico Manifestazione purpuriche in corso di trombocitopenia da farmaci SIMT-AO San Carlo

Incidenza 10 casi per 1.000.000 abitanti/anno 36-28 casi per 1.000.000 abitanti/sett. (anziani!) RGD-mimetici Tirofiban & Eptifibatide: 0.1-2% Abciximab: 2% dei pazienti trattati per la I^ volta; 10-12% in caso di II^ somministrazione Ticlopidina: 1/2500 (0.004%) pazienti trattati Clopidogrel (<?) Aster RH & Bougie DW, New Engl J Med 2007;357:580-587 Aster RH, Curtis BR et al., J Thromb Haemost 2009;7:911-918 SIMT-AO San Carlo

Patogenesi Aster RH & Bougie DW, New Engl J Med 2007;357:580-587 Aster RH, Curtis BR et al., J Thromb Haemost 2009;7:911-918 SIMT-AO San Carlo

Patogenesi Timing: within few hours after starting infusion Aster RH & Bougie DW, New Engl J Med 2007 Aster RH, Curtis BR et al., J Thromb Haemost 2009 Timing: within few hours after starting infusion or dalayed: 5-8 d (rare) SIMT-AO San Carlo

Patogenesi Warkentin TE New Engl J Med 2007

Patogenesi Aster RH & Bougie DW, New Engl J Med 2007;357:580-587 Aster RH, Curtis BR et al., J Thromb Haemost 2009;7:911-918 SIMT-AO San Carlo

Diagnosi Insorgenza di trombocitopenia a causa non nota Timing caratteristico: 5-7 giorni dopo l’assunzione di un nuovo farmaco Tirofiban, eptifibatide, abciximab: poche ore dopo l’inizio dell’infusione Diagnostic challenge con una bassa dose del farmaco Aster RH & Bougie DW, New Engl J Med 2007;357:580-587 Aster RH, Curtis BR et al., J Thromb Haemost 2009;7:911-918 SIMT-AO San Carlo

Diagnosi Aster RH & Bougie DW, New Engl J Med 2007;357:580-587 Aster RH, Curtis BR et al., J Thromb Haemost 2009;7:911-918 SIMT-AO San Carlo

Terapia Sospensione del farmaco (o dei farmaci) Trasfusione di CP nei casi con: emorragia life-threatening e/o con grave sintomatologia e/o con conta piastrinica < 20.000/μL Corticosteroidi (?) IvIg (?) Plasma-exchange (?) Evitare successive esposizioni a farmaco Aster RH & Bougie DW, New Engl J Med 2007;357:580-587 Aster RH, Curtis BR et al., J Thromb Haemost 2009;7:911-918 SIMT-AO San Carlo

Warkentin TE & Greinacher A, Chest 2008;133:340S HIT - Definizione La Trombocitopenia Indotta da Eparina (HIT) è una condizione caratterizzata da riduzione dei valori piastrinici al di sotto delle 100,000/μL o del 50% rispetto ai valori basali del soggetto, che insorge in corso di trattamento con eparina (ENF e EBPM) ad almeno 5-14 giorni dal suo inizio ed è associata a un serie di complicanze di natura tromboembolica a carico del distretto venoso o arterioso. SIMT-AO San Carlo Warkentin TE & Greinacher A, Chest 2008;133:340S

HIT - ‘Classificazione’ Tipo I (heparin-associated thrombocytopenia), forma benigna, insorge < 5 gg dall’inizio della terapia eparinica, non associata a trombosi, modesto calo piastrinico (raramente < 100,000 plt/μL) non immuno-mediata, regredisce rapidamente dopo la sospensione dell’eparina. Tipo II, insorge >5 – 14 gg dall’inizio della terapia eparinica, si associa trombosi, più marcato calo piastrinico, immunomediata. Rice L, Arch Intern Med 2004;164:1961 SIMT-AO San Carlo

Warkentin TE & Greinacher A, Chest 2008;133:340S HIT - Incidenza Pazienti in trattamento con ENF a dose terapeutica (e.v. o s.c.) per > 4 gg: >1% Pazienti chirurgici in trattamento con ENF a dose profilattica per chirurgia ortopedica, cardiaca, vascolare e generale per > 4 gg: >1% Pazienti internistici e ostetrici in trattamento con ENF a dose profilattica o terapeutica per > 4 gg: 0.1-1% Pazienti chirurgici in trattamento con EBPM per > 4 gg: 0.1-1% Pazienti chirurgici sottoposti a flushes con ENF per > 4 gg: 0.1-1% Pazienti internistici e ostetrici in terapia con EBPM dopo una prima dose di ENF: 0.1-1% Pazienti internistici e ostetrici in trattamento con EBPM per > 4 gg: <0.1% (solo 1 studio) Pazienti internistici e ostetrici sottoposti solo a flushes: <0.1% Tutti i pazienti trattati con ENF o EBPM per < 4gg: <0.1% SIMT-AO San Carlo Warkentin TE & Greinacher A, Chest 2008;133:340S

Greinacher A & Warketin TE, Tromb Res 2005 HIT - Quadro clinico Incremento del rischio relativo (OR 20-40%) e assoluto (30-75%) di trombosi La sede della trombosi può essere venosa (DVT/EP) o arteriosa (stroke, ischemia ad un arto, AMI) o entrambi nello stesso pz Estensione di trombosi in atto Mortalità = 20-30% Disabilità permanente (esiti di stroke, amputazione) = 20-30% dei casi SIMT-AO San Carlo Greinacher A & Warketin TE, Tromb Res 2005

HIT - Quadro Clinico Ischemia degli arti da trombosi arteriosa in corso di HIT SIMT-AO San Carlo

HIT - Fisiopatologia - Il meccanismo alla base della HIT è una risposta immune verso un neo-epitopo formato dal complesso eparina e PF4. - Il PF4 è normalmente presente a livello degli α-granuli e viene rilasciato in circolo dalle piastrine attivate. - Il legame del PF4 con l’eparina rende il PF4 immunogenico. - Il complesso IgG-PF4-HP si lega alla membrana piastrinica attraverso il recettore per il frammento FC e attiva la piastrina con rilascio di microparticelle. - La piastrina attivata rilascia nuovo PF4 amplificando il fenomeno. SIMT-AO San Carlo Kelton JG, et al., Blood 1994;83:3232

HIT - Fisiopatologia Attivazione piastrinica da parte del complesso IgG-PF4-Eparina Chong BH, J Thromb Haemost 2003;1:1471 SIMT-AO San Carlo

HIT - Diagnosi di laboratorio I test di laboratorio attualmente impiegati nella diagnosi di HIT sono di due tipi: Test funzionali, basati sulla misurazione della attivazione piastrinica Test immunometrici (elevato valore predittivo negativo) Greinacher A & Warketin TE, Tromb Res 2005 SIMT-AO San Carlo

HIT - Diagnosi di laboratorio Test funzionali: misurano l’attivazione piastrinica in presenza del siero del paziente e di eparina: HIPA (heparin-induced platelet aggregation) SRA (serotonin release assay) Note: L’HIPA è di più facile esecuzione e quindi più comunemente usato. L’SRA è più sensibile, tecnicamente più complesso, non disponibile in tutti i centri ed è considerato il gold standard. Chong BH, J Thromb Haemost 2003;1:1471 SIMT-AO San Carlo

Warkentin TE & Greinacher A, Chest 2008;133:340S HIT - Monitoraggio della conta piastrinica nei pazienti trattati con eparina In tutti i pazienti con rischio > 0.1% (Grado 1C). Nei pazienti candidati a UFH o LMWH sottoposti a eparina nei 100 giorni precedenti: conta plt basale e a 24 ore (Grado 2C). Nei pazienti con rischio intermedio (0.1-1%): monitoraggio a giorni alterni (Grado 2C), (fino al giorno 14 o allo stop). Nei pazienti con rischio elevato (>1%): monitoraggio almeno a giorni alterni (Grado 2C) (dal giorno 4 al 14 o allo stop). Nei pazienti a basso rischio (0.1-1%) monitoraggio ogni 2-3 gioni (Grado 2C) (dal giorno 4 al 14 o allo stop). A rischio molto basso (< 0.1%) non indicato monitoraggio (Grado 2C). Nei pazienti con reazione acuta 30’ dopo bolo eparinico (respiratoria, neurologica, febbrile) conta plt immediata (Grado 1C). SIMT-AO San Carlo Warkentin TE & Greinacher A, Chest 2008;133:340S

HIT - Quadri clinici particolari Incidenza ≤ 3-5% dei casi SIMT-AO San Carlo

Trattamento

Warkentin TE & Greinacher A, Chest 2008;133:340S SIMT-AO San Carlo Warkentin TE & Greinacher A, Chest 2008;133:340S

Warkentin TE & Greinacher A, Chest 2008;133:340S SIMT-AO San Carlo Warkentin TE & Greinacher A, Chest 2008;133:340S

HIT - Trattamento Quando trattare? Vanno trattati i pazienti in cui vi è una forte sospetto clinico (o conferma) di HIT, complicata o meno da trombosi. Cosa usare? Un anticoagulante non eparinico: Lepirudina (Grado 1C+), argatroban (Grado 1C), bivalirudina (Grado 2C), danaparoid (Grado 1B) o fondaparinux. SIMT-AO San Carlo

HIT - Trattamento Lepirudina (irudina recombinante) (Grado 1C+): Dose 0.2-0.4 mg/kg in bolo, seguito da 0.10 mg/kg/hr aggiustando la dose (aPTT = 1.5-2.5). Iniziare in presenza di chiara diagnosi clinica (con o senza DVT documentata) + test di conferma se possibile. Proseguire il trattamento per almeno 5 giorni o almeno fino a che il quadro clinico sia in miglioramento, con una conta piastrinica vicina ai valori basali Iniziare Warfarin con overlap di almeno 5 giorni Nota: No Warfarin da solo: PEGGIORAMENTO della trombosi: Grado 1C No LMWH: cross-reattività (Grado 1C+) Chong BH, J Thromb Haemost 2003;1:1471 SIMT-AO San Carlo Warkentin TE & Greinacher A, Chest 2008;133:340S

Warkentin TE & Greinacher A, Chest 2008;133:340S HIT - Trattamento SIMT-AO San Carlo Warkentin TE & Greinacher A, Chest 2008;133:340S

Warkentin TE & Greinacher A, Chest 2008;133:340S SIMT-AO San Carlo Warkentin TE & Greinacher A, Chest 2008;133:340S