TROMBOEMBOLISMO VENOSO: PROBLEMATICHE IN GRAVIDANZA E NEL PUERPERIO DAVIDE IMBERTI UNITA’ OPERATIVA COMPLESSA DI MEDICINA INTERNA AZIENDA OSPEDALIERA UNIVERSITARIA S.ANNA FERRARA

CENTRO EMOSTASI E TROMBOSI Dipartimento di Emergenza SCREENING PER TROMBOFILIA IN OSTETRICIA E GINECOLOGIA: DALLE LINEE GUIDA ALLA PRATICA CLINICA DAVIDE IMBERTI CENTRO EMOSTASI E TROMBOSI Dipartimento di Emergenza OSPEDALE DI PIACENZA

TROMBOSI IN GRAVIDANZA E NEL PUERPERIO: GESTIONE PRATICA DEL PROBLEMA DAVIDE IMBERTI CENTRO TROMBOSI Dipartimento di Medicina Interna OSPEDALE DI PIACENZA

TEV: trattamento e prevenzione in ostetricia e ginecologia Prevenzione e trattamento della TEV in gravidanza Rischio tromboembolico venoso e terapia ormonale estro-progestinica Profilassi antitrombotica in Chirurgia Ginecologica

Screening della trombofilia in ostetricia e ginecologia Tromboflia e gravidanza: linee-guida Trombofilia e terapia ormonale estro-progestinica: linee-guida Screening per trombofilia: la pratica clinica quotidiana

Screening della trombofilia in ostetricia e ginecologia Tromboflia e gravidanza: linee-guida Trombofilia e terapia ormonale estro-progestinica: linee-guida Screening per trombofilia: la pratica clinica quotidiana

TROMBOFILIA E GRAVIDANZA COMPLICANZE MATERNE COMPLICANZE OSTETRICHE TROMBOFILIA

TROMBOSI E GRAVIDANZA TROMBOSI COMPLICANZE COMPLICANZE MATERNE OSTETRICHE TROMBOSI

TEV E GRAVIDANZA epidemiologia 0.5 - 1 per 1000 gravidanze rischio 5 - 10 volte maggiore rispetto a donne non gravide La EP rimane la più frequente causa di morte materna nei Paesi industrializzati

TEV E GRAVIDANZA epidemiologia La incidenza di TEV non sembra sostanzialmente diversa nel primo, secondo e terzo trimestre Il puerperio è un periodo a rischio particolarmente alto (la probabilità di TEV per giorno è circa 9 volte più elevata nel puerperio rispetto alla gravidanza)

Tromboembolismo venoso e gravidanza Incidenza: 0,97/1000 donne-anno-gravidanza 7,19/1000 donne-anno-puerperio Rischio di eventi rispetto a donne non in gravidanza e della stessa età: 4-5 volte in gravidanza 20 volte nel puerperio

TEV e gravidanza Problematiche aperte Diagnosi Profilassi Terapia

DISTRIBUZIONE RELATIVA DEL TEV Periodo: gravidanza: 280 giorni puerperio: 42 giorni Distribuzione relativa di 100 TEV: gravidanza: 0.15 per giorno puerperio: 1.36 per giorno La probabilità di TEV (per giorno) è circa 9 volte più elevata nel puerperio rispetto alla gravidanza Martinelli, Thromb Haemost, 2002

TEV E GRAVIDANZA fattori di rischio New onset or transient Hyperemesis Pre-existing Age over 35 years Obesity (BMI > 30Kg/m2) Parity > 4 Gross varicose vein Paraplegia Sickle cell disease Inflammatory disorders Some medical disorders (e.g. nephrotic syndr) Myeloproliferative disorders Previous VTE Thrombophilia New onset or transient Hyperemesis Dehydratation Severe infections (e.g. pyelonephritis) Immobility (> 4 days bed rest) Pre-eclampsia Long-air ravel

TEV E GRAVIDANZA fattori di rischio Eta’ materna (> 35 anni) Obesità Taglio cesareo (soprattutto in urgenza) Pregressa TEV Trombofilia

TVP E GRAVIDANZA clinica Di solito coinvolto l’arto inferiore sinistro (80 - 90 %) Interessamento per lo più prossimale (iliacofemorale 80%) Sintomatologia talora fuorviante (addominalgia, lombalgia, febbre, leucocitosi)

TEV e gravidanza Problematiche aperte Diagnosi Profilassi Terapia

TEV E GRAVIDANZA diagnosi Solo nel 10% delle gravide con sospetta TVP la diagnosi viene confermata strumentalmente Hull, Ann Intern Med, 1990 Solo il 2% delle gravide con sospetta EP presenta un quadro di alta probabilità alla Scintigrafia Polmonare Chan, Arch Intern Med, 2002 In gravidanza, la diagnosi di TEV viene confermata solo in < 10% dei casi sospetti (25% nella popolazione generale) Cochrane Review, 2002

Typical Doses from Diagnostic Radiology Exams Direct organ doses received undergoing an entire procedure CT chest 8 mSv CT abdomen 10 mSv CT pelvis 10 mSv 19

Radiation Damage There is no increase in fetal malformation or growth retardation from exposure to less than 500 mSv The risk of childhood cancer from exposure to between 10 mSv and 20 mSv ranges from 1.5 to 5 Diagnostic radiation to areas other than the abdomen present little hazard to the fetus. 20

Typical Doses from Diagnostic Radiology Exams V/Q scintigraphy delivers a higher fetal dose than does CT pulmonary angiography Groves, Radiology, 2006 21

CT pulmonary angiography versus ventilation-perfusion scintigraphy in  pregnancy: implications from a UK survey of doctors' knowledge of  radiation exposure. In: Radiology (2006 Sep) 240(3):765-70 Of the 161 professionals surveyed, 93 (58%) appreciated correctly that V/Q scintigraphy delivers a higher fetal dose than does CT pulmonary  angiography.     Institute of Nuclear Medicine     University College London     Middlesex Hospital   Mortimer St     London W1T 3AA     United Kingdom. drashleygroves@hotmail.com 22

ACCP AT8 Recommendation 2.2.3 In patients treated with LMWH, we recommend against routine coagulation monitoring (Grade 1C). In pregnant women treated with therapeutic doses of LMWH, we recommend monitoring of anti-Xa levels (Grade 1C). 23

ACCP AT8 The majority of studies used to support the recommendations in this publication are uncontrolled studies or case series. ACCP 2008 24

Venous Thromboembolic Disease and Pregnancy Diagnosis of Venous Thromboembolism Diagnostic Algorithm for Suspected Deep-Vein Thrombosis and Pulmonary Embolism during Pregnancy Clinical suspicion is critical for the diagnosis of venous thromboembolism. However, many of the classic signs and symptoms of deep-vein thrombosis and pulmonary embolism, including leg swelling, tachycardia, tachypnea, and dyspnea, may be associated with a normal pregnancy. Common strategies for predicting pulmonary embolus have not been validated in pregnancy. Compression ultrasonography is a noninvasive test with a sensitivity of 97% and a specificity of 94% for the diagnosis of symptomatic, proximal deep-vein thrombosis in the general population. This test is without risk and is the test of choice in pregnant patients with suspected venous thromboembolism . Compression ultrasonography is less accurate for isolated calf- and iliac-vein thrombosis.During ultrasonography, the need for high pressure to compress the femoral vein in the groin or the absence of flow on Doppler studies is suggestive of iliac-vein thrombosis. Magnetic resonance direct thrombus imaging, which does not involve radiation exposure and is not harmful to the fetus, has a high sensitivity and specificity for the diagnosis of iliac-vein thrombosis. A pulsed Doppler study of the iliac vein and computed tomographic (CT) scanning may be useful for detecting iliac-vein thrombosis when magnetic resonance imaging (MRI) is not available. CT scanning, unlike either ultrasonography or MRI, is associated with fetal radiation exposure Sospetto Clinico INIZIARE LMWH Positiva = Proseguire LMWH CUS Negativo = Follow-up Clinico 1) Negativa = D-Dimero Positivo Senza Sospetto Clinico Positivo e Sospetto Clinico Ripetere CUS dopo 5-7 gg RM Venosa o Doppler Iliaco 2) Negativa = Rx Torace con o senza alterazioni ANGIO TC POLMONARE NEJM,2008,359:2025-2033

Venous Thromboembolic Disease and Pregnancy Management of Venous Thromboembolism during Pregnancy 2) In the nonpregnant patient with venous thromboembolism, low-molecular-weight heparin is usually administered once daily with the use of a weight-adjusted dose regimen. Opinion is divided as to the optimal regimen for low-molecular-weight heparin in pregnant women. Because of increased renal excretion, the half-life of low-molecular-weight heparin decreases in pregnancy. Consequently, a twice-daily weight-based regimen has been recommended However, many clinicians use once-daily dosing to simplify administration. Clinical experience suggests that in most patients, monitoring anti–factor Xa activity and making dose adjustments are not required except in patients at the extremes of body weight and those with altered renal function Bed rest is generally not recommended for patients with deep-vein thrombosis, except for those with phlegmasia Trujillo-Santos J, Perea-Milla E, Jiménez-Puente A, et al. Bed rest or ambulation in the initial treatment of patients with acute deep vein thrombosis or pulmonary embolism: findings from the RIETE registry. Chest 2005;127:1631-1636. NEJM,2008,359:2025-2033

Venous Thromboembolic Disease and Pregnancy NEJM,2008,359:2025-2033 Thromboprophylaxis during Pregnancy and the Puerperium Graduated compression stockings are recommended ante partum and post partum for all women who have had a previous venous thromboembolism. Similarly, postpartum pharmacologic thromboprophylaxis for at least 6 weeks (LMWH or Warfarin) is recommended for all women who have had a previous venous thromboembolism. Aspirin is not recommended for thromboprophylaxis. The indications for antepartum pharmacologic prophylaxis are more controversial, and the risks and benefits should be evaluated for each patient, with the patient involved in the decision-making process. Antenatal anticoagulation may not be required for women whose previous venous thromboembolism was not related to pregnancy and was associated with a risk factor that is no longer present, as long as such women do not have additional risk factors or thrombophilia Pregnant women with two or more previous episodes of venous thromboembolism and those with high-risk thrombophilias regardless of whether they have a history of venous thromboembolism, should receive antenatal thromboprophylaxis For pregnant women with a single idiopathic episode of venous thromboembolism and for those with a single previous venous thromboembolism and a low-risk thrombophilia, antenatal thromboprophylaxis is considered optional, although close clinical surveillance throughout pregnancy is essential for those women who opt not to receive thromboprophylaxis. Thromboprophylaxis should also be considered for morbidly obese patients (body-mass index [the weight in kilograms divided by the square of the height in meters], >40) and those confined to bed, particularly if other risk factors are also present

TEV e gravidanza Problematiche aperte Diagnosi Profilassi Terapia

ACCP 2008 Recommendations: VTE prevention In patients with a single episode of VTE associated with a transient risk factor that is no longer present, we recommend antepartum clinical surveillance and postpartum anticoagulants. If the transient risk factor is pregnancy or estrogen related, we suggest antepartum prophylactic or intermediate-dose LMWH/ UFH, plus postpartum anticoagulants. In patients with a single episode of VTE and thrombophilia or strong family history of thrombosis and not receiving long-term anticoagulants, we suggest antepartum prophylactic or intermediate-dose LMWH or minidose or moderate-dose UFH, plus postpartum anticoagulants. In patients with multiple episodes of VTE and/or women receiving long-term anticoagulants, we suggest antepartum adjusted-dose UFH or adjusted-dose LMWH followed by long-term anticoagulants postpartum. Bates, Chest, 2008 29

Venous Thromboembolic Disease and Pregnancy Heritable Thrombophilia and Venous Thromboembolism Robertson, BJH, 2006

Screening for thrombophilia and antithrombotic prophylaxis in pregnancy SISET Guidelines Grado Raccomandazione B EBPM viene preferita all’eparina non frazionata D Si suggeriscono dosi profilattiche o intermedie di EBPM ante-partum e nel post-partum, in donne asintomatiche con una delle seguenti anomalie trombofiliche: deficit di AT, PC, PS, doppia eterozigosi o omozigosi per FVL o PT D Si suggerisce sorveglianza clinica o dosi profilattiche di EBPM ante-partum in presenza di altri fattori di rischio in donne asintomatiche portatrici del FVL o della PT in forma eterozigote. Nel post-partum si raccomanda la profilassi Lussana, Th Res, 2009

Screening for thrombophilia and antithrombotic prophylaxis in pregnancy SISET Guidelines Grado Raccomandazione C Si suggerisce una profilassi antitrombotica con dosi alte-intermedie di EBPM, in donne con pregresso TEV idiopatico o non idiopatico e una delle anomalie trombofiliche “severe” C Si suggeriscono dosi profilattiche di EBPM, in donne non trombofiliche, o con presenza del FVL o PT in forma eterozigote e pregresso TEV idiopatico o secondario a terapia ormonale o gravidanza Lussana, Th Res, 2009

Screening for thrombophilia and antithrombotic prophylaxis in pregnancy SISET Guidelines Grado Raccomandazione C Si suggerisce sorveglianza clinica o dosi profilattiche di EBPM ante-partum in presenza di altri fattori di rischio in donne non trombofiliche, o con FVL o PT in forma eterozigote, e pregresso TEV secondario a fattore di rischio transitorio. Nel post-partum si raccomanda la profilassi D Si suggerisce sorveglianza clinica in donne con familiarita’ per tromboembolismo venoso o complicanze ostetriche senza trombofilia ereditaria C Si suggeriscono dosi profilattiche di EBPM ante-partum per prevenire le recidive di complicanze ostetriche in donne con presenza del FVL o PT in forma eterozigote Lussana, Th Res, 2009

Screening for thrombophilia and antithrombotic prophylaxis in pregnancy SISET Guidelines Grado Raccomandazione B Si raccomanda una profilassi con aspirina e EBPM a dosaggio profilattico ante partum in donne con aborti ricorrenti o altre complicanze ostetriche e presenza di anticorpi antifosfolipidi. Nel post-partum si raccomanda la profilassi con EBPM D Si suggerisce nelle donne con iperomocisteinemia la prosecuzione di terapia con acido folico Lussana, Th Res, 2009

Modalita’ di espletamento del parto e rischio tromboembolico Modalita’ del parto No.di eventi tromboembolici/ Rischio per mille No. di gravidanze gravidanze (95% intervallo di confidenza) Parto vaginale 125/ 556040 0.22 (0.19-0.96) Taglio cesareo elettivo 23/ 33779 0.68 (0.4-0.96) Taglio cesareo in urgenza 47/ 55839 0.84 (0.6-1.01)

Venous Thromboembolic Disease and Pregnancy Thromboprophylaxis after Cesarean Section Bates, NEJM, 2008

TROMBOSI VENOSA OVARICA POST-PARTUM Rara (0.5 - 2 per mille gravidanze) Comparsa pochi giorni dopo il parto Clinica talora fuorviante (dolore, febbre, massa pelvica) Associazione con trombofilia (50%) e taglio cesareo (30%) Diagnosi: RMN, TC, Doppler Terapia anticoagulante (eparina, AO)

Key ACCP 2008 Recommendations: Pregnancy* Population Recommendation Women requiring long-term VKA attempting pregnancy Substitute UFH or LMWH when pregnancy is achieved (Grade 2C) Adjusted-dose SC LMWH or adjusted-dose IV UFH for ≥5 days (Grade 1A) Continue subcutaneous LMWH or UFH throughout pregnancy (Grade 1B) and for at least 6 weeks postpartum (Grade 2C) Women with acute VTE Women with single episode of VTE associated with transient risk factor Antepartum clinical surveillance and postpartum anticoagulants (Grade 1C) Women with single episode of VTE and thrombophilia or family history of VTE Antepartum prophylactic or intermediate-dose LMWH or prophylactic or intermediate-dose UFH or clinical surveillance plus postpartum anticoagulants (Grade 1C) The key ACCP recommendations regarding the use of antithrombotic agents during pregnancy are summarized on this slide.1 Dabigatran, a new oral anticoagulant, has not been adequately studied in pregnant women; thus, it should not be used during pregnancy unless clearly necessary.2 References 1. Bates SM, Greer IA, Pabinger I, Sofaer S, Hirsh J. Venous thromboembolism, thrombophilia, antithrombotic therapy, and pregnancy: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest. 2008;133:844S-886S. 2. Dabigatran Summary of Product Characteristics. 2008. Women with multiple episodes of VTE not receiving long-term anticoagulants Antepartum prophylactic, intermediate-dose, or adjusted-dose LMWH or UFH followed by postpartum anticoagulants (Grade 2C) Bates, Chest, 2008

Rischio trombotico in gravidanza e nel puerperio in donne con trombofilia ereditaria L’incidenza di TEV in gravidanza è 0.85 per 1000 parti, ed aumenta nel puerperio Il rischio trombotico aumenta di 4-5 volte in gravidanza e 20 volte nel puerperio rispetto al rischio presente nelle donne in età fertile e di età comparabile, ma non in gravidanza Il rischio è ulteriormente aumentato da 3 a 41 volte nelle donne con trombofilia ed in base al tipo di difetto trombofilico

e trombosi arteriosa cerebrale GRAVIDANZA e trombosi arteriosa cerebrale Incidenza di ictus bassa (0.15 - 0.2 per mille parti) Soprattutto nel post-partum Fattori di rischio acquisiti (gestosi, pre-eclampsia, APLS) o ereditari (trombofilia genetica, soprattutto Mutazione Leiden)

VTE E GRAVIDANZA eziopatogenesi Fattori meccanici Cambiamenti emostatici Fattori trombofilici TROMBOSI

LA BILANCIA EMOSTATICO/TROMBOTICA FATTORI PROTROMBOTICI FATTORI ANTICOAGULANTI

VTE E GRAVIDANZA eziopatogenesi fibrinogeno, fattore II, V, VII, VIII, X, vWF resistenza funzionale alla proteina C attivata proteina S diminuzione fibrinolisi ( PAI 1 e 2) attivazione piastrinica

DEFINIZIONE La trombofilia ereditaria viene definita come la tendenza geneticamente determinata ad episodi trombotici, prevalentemente venosi; essi compaiono in genere in età giovanile (< 45 anni), hanno tendenza a recidivare e sono associati ad una storia familiare di trombosi.

CLASSIFICAZIONE EREDITARIE Gensini, Ann It Med Int, 1999 ACQUISITE Deficit AT Deficit Prot. C Deficit Prot. S APC Resistance (Mutazione V Leiden) Mutazione 20210A Protrombina Iperomocisteinemia Disfibrinogenemia ACQUISITE Sindrome da anticorpi anti-fosfolipidi Piastrinopenia da eparina Gensini, Ann It Med Int, 1999

Inherited Thrombophilia F.R. Rosendaal et al. Lancet 1999; 353: 1167-1173

TROMBOFILIA TVP ARTI INFERIORI (90%) TV IN SEDI ATIPICHE (5%) TROMBOFLEBITI SUPERFICIALI (5%) PRIMA TEV < 45 ANNI FAMILIARITA’ PER TEV TROMBOFLEBITI RECIDIVANTI PURPURA FULMINANS NEONATALE (DEFICIT OMOZIGOTE PC, PS) Di Stefano, Blood, 1996

TROMBOFILIE EREDITARIE 1965 Deficit AT 1981 Deficit Proteina C 1984 Deficit Proteina S 1993 Mutazione V Leiden 1994 Iperomocisteinemia 1996 Mutazione Protrombina

TROMBOFILIE EREDITARIE PREVALENZA

Prevalenza di trombofilia in donne con TVP gravidica % Gerhardt, NEJM, 2000

Rischio di TEV gravidica in donne con trombofilia TROMBOFILIA OR 95%CI AT, quantitativo 282 31 – 2532 AT, qualitativo 28 5.5 – 142 PC, PS non disponibile Eterozigosi Leiden 4.5 2.1 – 14.5 Eterozigosi Pr G20210A 4.4 1.2 – 16 Omozigosi MTHFR 0.45 0.3 – 1.6 McColl, Br J Obstet Gynaecol, 2000

Thrombophilia in pregnancy: a systematic review Risk of VTE TROMBOFILIA OR 95%CI Deficit AT 4.6 1.3 – 16.9 Deficit PC 4.7 2.1 – 10.5 Deficit PS 3.2 1.4 – 6.8 Omozigosi MTHFR 0.7 0.2 – 2.4 Robertson, Br J Haematol, 2006

Thrombophilia in pregnancy: a systematic review Risk of VTE TROMBOFILIA OR 95%CI Eterozigosi Leiden 8.3 5.4 – 12.7 Omozigosi Leiden 34.4 9.8 – 120 Eterozigosi Pr G20210A 6.8 2.4 – 18.7 Omozigosi Pr G20210A 26.3 1.2 – 559 Robertson, Br J Haematol, 2006

Complicanze della gravidanza in donne con trombofilia ereditaria Le complicanze ostetriche si verificano nel 1-5% delle donne in gravidanza Le complicanze ostetriche sono associate ad una inadeguata perfusione placentare Oltre il 40% delle donne indagate per complicanze ostetriche hanno una trombofilia ereditaria

TROMBOFILIA e complicanze ostetriche IPERCOAGULABILITA TROMBOFILIA TROMBOSI CON IPOPERFUSIONE PLACENTARE INSUFFICIENZA PLACENTARE COMPLICANZA OSTETRICA

TROMBOSI PLACENTARE e complicanze ostetriche Pre-eclampsia HELLP Syndrome Distacco di placenta Ritardo crescita intra-uterina Perdita fetale ALTERAZIONI PATOLOGICHE PLACENTARI Trombosi a.spirali o intervillose Infarti dei villi Villi avascolari Ateromatosi e trombosi dei vasi uteroplacentari

TROMBOFILIA e complicanze ostetriche Perdite fetali del primo trimestre: non correlate alle trombofilie (ad eccezione della APLAs e della iperomocisteinemia) Perdite fetali del secondo trimestre, MEF, preeclampsia, abruptio, ritardo di crescita intrauterina: correlazione con trombofilie ereditarie Ginsberg, Chest, 2001

Ritardo di crescita fetale Perdite fetali Preeclampsia HELLP Ritardo di crescita fetale Abruptio placentae (0.4-3.5%) (ipertensione, farmaci, cocaina)

Placental Abruption Stillbirth IUGR Pre eclampsia The association between maternal thrombophilia and adverse pregnancy outcome: A systematic review AT PC PS Placental Abruption Stillbirth IUGR Pre eclampsia Odds Ratio (95% CI) Odds Ratio (95% CI) Odds Ratio (95% CI) 4.1 (0.3-49.9) 0/78 vs. 1/139 0.3 (0-70.1) 2/78 vs. 1/139 3/78 vs. 0/139 16.2 (5-52.3) 1 (0.1-11.1) 16/262 vs. 2/574 0/262 vs. 0/574 1/262 vs. 2/574 10.2 (1.1-91) 1/57 vs. 0/110 6/57 vs. 1/110 0/57 vs. 0/110 21.5 (1.1-414.4) 12.7 (4-39.7) 7.1 (0.4-117.4) 4/394 vs. 0/425 4/277 vs. 0/342 34/277 vs. 2/342 1 10 15 5 1 10 20 30 1 5 10 20 Alfirevic, et al Obstet Gynecol 2001

Placental Abruption Stillbirth IUGR Pre Eclampsia The association between maternal thrombophilia and adverse pregnancy outcome: A systematic review Factor V Leiden (+/+) Factor V Leiden (+/-) Odds Ratio (95% CI) Odds Ratio (95% CI) Placental Abruption Stillbirth IUGR Pre Eclampsia 16.9 (2-141.9) 6.7 (2-21.6) 4/62 vs. 0/137 11/62 vs. 8/137 6.1 (2.8-13.2) 22/266 vs. 14/588 0/266 vs. 0/588 0/44 vs. 0/110 0/52 vs. 0/110 3.7 (0.9-15.6) 1.6 (1.2-2.2) 6/1292 vs. 3/1616 119/1362 vs. 93/616 1 5 10 20 1 5 10 15 Alfirevic, et al Obstet Gynecol 2001

Genetic Thrombophilias and Preeclampsia: A meta-analysis Factor V Leiden and risk of preeclampsia Lin J, et al Obstet Gynecol 2005 Grandone - Lindoff - De Groot - Horstkamp - Kobashi - Mello - O’Shaughnessy - Mimuro - Kankova - Kim - Morrison - D’Elia - Combined - 2.24 (1.28-3.94) -2 -5 1 2 5 Odds Ratios

Placental Abruption Stillbirth IUGR Pre eclampsia The association between maternal thrombophilia and adverse pregnancy outcome: A systematic review G20210A (+/+) G20210A (+/-) Odds Ratio (95% CI) Odds Ratio (95% CI) Placental Abruption Stillbirth IUGR Pre eclampsia 28.9 (3.5-236.7) 0/20 vs. 0/110 4/20 vs. 3/110 0.6 (0.2-2.4) 2/244 vs. 0/574 0/244 vs. 0/574 5.7 (1.2-27.4) 5/44 vs. 3/110 0/44 vs. 0/110 2.4 (1.2-4.7) 0/330 vs. 0/615 22/330 vs. 22/615 1 5 10 20 1 5 10 15 Alfirevic, et al Obstet Gynecol 2001

Placental Abruption Stillbirth IUGR Pre eclampsia The association between maternal thrombophilia and adverse pregnancy outcome: A systematic review MTHFR (+/+) MTHFR(+/-) Odds Ratio (95% CI) Odds Ratio (95% CI) Placental Abruption Stillbirth IUGR Pre eclampsia 3/20 vs. 9/110 2.2 (0.4-11.6) 1 (0.7-1.3) 1.4 (0.9-2.1) 133/232 vs. 271/464 51/244 vs. 94/574 5 (1.8-13.8) 12/44 vs. 9/110 1.7 (1.2-2.3) 1.2 (0.9-1.6) 113/841 vs. 111/1075 165/391 vs. 161/423 1 5 10 20 1 5 10 15 Alfirevic, et al Obstet Gynecol 2001

Plasma total homocysteine and pregnancy complications: the Hordaland Homocysteine Study N° women: 5883 N° pregnancies: 14492 Outcomes by tHcy >10.7 μmol/L Odds Ratio (95% CI) 1.3 (0.9-1.7) Preeclampsia 451/14492 (3.5%) 3.1 (1.6-6.0) Placental abruption 73/14492 (0.5%) 2.2 (1.2-4.0) Stillbirth < 1500 g 112/14492 (0.8%) 1.48 (1.15-1.91) IUGR 1 5 10 224/14492 (6.1%) Vollset et al., 2000

SCREENING DI TROMBOFILIA E INDICAZIONI ALLA PROFILASSI IN GRAVIDANZA Linee Guida SISET, 2007

COMPOSIZIONE DEL GRUPPO MULTIDISCIPLINARE Responsabili metodologia: Federico Lussana (Milano) Francesco Dentali (Varese) Esperti SISET: Rosanna Abbate (Firenze) Armando D’Angelo (Milano) Valerio De Stefano (Roma) Elena Maria Faioni (Milano) Elvira Grandone (S. Giovanni Rotondo Fg) Cristina Legnani (Bologna) Ida Martinelli (Milano) Paolo Simioni (Padova) Daniela Tormene (Padova) Esperti esterni: Ernesto D’Aloia (Cagliari)

SINOSSI DELLE RACCOMANDAZIONI SCREENING PER TROMBOFILIA IN GRAVIDANZA Grado Raccomandazione A I tests da includere nello screening di trombofilia per le donne in gravidanza sono: antitrombina, proteina C, proteina S, resistenza alla proteina C attivata e/o fattore V Leiden, mutazioneG20210A protrombina, omocisteina, anticorpi antifosfolipidi C Lo screening di trombofilia non e’ indicato nelle donne asintomatiche senza storia familiare di TEV D Lo screening di trombofilia e’ indicato nelle donne asintomatiche con storia familiare di TEV Linee Guida SISET, 2007

SINOSSI DELLE RACCOMANDAZIONI SCREENING PER TROMBOFILIA IN GRAVIDANZA Grado Raccomandazione C Lo screening di trombofilia e’ indicato nelle donne con familiarità per trombofilia congenita, con pregresso TEV, con aborti ricorrenti o con pregressa MEF D Lo screening di trombofilia e’ indicato nelle donne con pregressa pre-eclampsia, HELLP, abruptio placentae, IUGR B La ricerca degli anticorpi antifosfolipidi è raccomandata in donne con aborti ricorrenti Linee Guida SISET, 2007

SINOSSI DELLE RACCOMANDAZIONI SCREENING PER TROMBOFILIA IN GRAVIDANZA Grado Raccomandazione C Lo screening di trombofilia e’ indicato nelle donne con familiarità per trombofilia congenita C Lo screening di trombofilia e’ indicato nelle donne con pregresso TEV C Lo screening di trombofilia e’ indicato nelle donne con aborti ricorrenti o con pregressa MEF Linee Guida SISET, 2007

SINOSSI DELLE RACCOMANDAZIONI SCREENING PER TROMBOFILIA IN GRAVIDANZA Grado Raccomandazione D Lo screening di trombofilia e’ indicato nelle donne con pregressa pre-eclampsia, HELLP, abruptio placentae, IUGR B La ricerca degli anticorpi antifosfolipidi è raccomandata in donne con aborti ricorrenti D E’ sconsigliato ripetere i tests nel corso della gravidanza Linee Guida SISET, 2007

SINOSSI DELLE RACCOMANDAZIONI SCREENING PER TROMBOFILIA IN GRAVIDANZA Grado Raccomandazione D Lo screening di trombofilia e’ indicato nelle donne con pregressa pre-eclampsia, HELLP, abruptio placentae, IUGR B La ricerca degli anticorpi antifosfolipidi è raccomandata in donne con aborti ricorrenti D E’ sconsigliato ripetere i tests nel corso della gravidanza Linee Guida SISET, 2007

SUGGERIMENTI PRATICI Si consiglia, quando possibile, di eseguire lo screening di trombofilia prima della gravidanza La ripetizione dei tests di trombofilia in corso di gravidanza è sconsigliato anche perché i risultati possono essere di difficile interpretazione e potenzialmente fuorvianti Si consiglia di riferire c/o Centri specialistici donne con deficit di anticoagulanti naturali per miglior definizione diagnostica e adeguato counseling Linee Guida SISET, 2007

Screening della trombofilia in ostetricia e ginecologia Tromboflia e gravidanza: linee-guida Trombofilia e terapia ormonale estro-progestinica: linee-guida Screening per trombofilia: la pratica clinica quotidiana

Prevalenza degli stati trombofilici ereditari popolazione pazienti con TEV generale consecutivi Deficit di antitrombina 0.02 - 0.2 % 1 % Deficit di proteina C 0.1 - 0.5 % 3 % Deficit di proteina S ? 1 - 2 % Fattore V Leiden 3 - 7 % 15 - 20 % G20210A protrombina 2 - 5 % 6 - 15 %

Incidenza del TEV globale: 1 : 1,000 / anno età < 45: 1 : 10,000 / anno pillola: 5 : 10,000 / anno FVLeiden: 7 : 10,000 / anno pillola e FVL o II: 2-3 : 1,000 / anno

MOTIVI PER NON ESEGUIRE UNO SCREENING DI TROMBOFILIA SISTEMATICO Per evitare una morte da Embolia Polmonare dovremmo sottoporre a screening oltre 2 milioni di donne e sconsigliare l’EP a circa 90.000 di esse Vandenbroucke, Br Med J, 1994 L’assenza di un difetto biochimico o genetico non elimina il rischio di trombosi Costi elevatissimi

E’ ragionevole negare l’uso della pillola E’ ragionevole negare l’uso della pillola ? Vandenbroucke et al, BMJ 1994 Evitando la pillola in 10,000 donne, si stima di prevenire 25 episodi di TEV ogni anno Per prevenire un episodio di TEV, è necessario proibire la pillola a circa 400 donne eterozigoti per il fattore V Leiden Per evitare una morte da Embolia Polmonare dovremmo sottoporre a screening oltre 2 milioni di donne e sconsigliare l’EP a circa 90.000 di esse Per individuare 400 portatrici eterozigoti di fattore V Leiden (con una prevalenza in Italia di circa il 4%) dobbiamo indagare circa 10,000 donne (NNS=number needed to screen)

MOTIVI PER NON ESEGUIRE UNO SCREENING DI TROMBOFILIA SISTEMATICO L’assenza di un difetto biochimico o genetico non elimina il rischio di trombosi Impatto psicologico e rischio di gravidanze indesiderate in caso di positività Costi elevatissimi Possibilità di errore di laboratorio

Tripodi A et al Thromb Haemost 2002;88:690-1 Relatively poor performance of clinical laboratories for DNA analyses in the detection of two thrombophilic mutations Tripodi A et al Thromb Haemost 2002;88:690-1

Conclusioni Nello studio, che non tiene probabilmente conto di errori pre- e post-analitici, vi sono stati in totale 12 errori su 177 analisi = 6.8% (è più della prevalenza di V Leiden e mutazione FII nella popolazione generale!) La ricerca delle 2 mutazioni trombofiliche più frequenti non è immune da problemi, anche in laboratori “esperti” Il clinico deve essere consapevole della possibile inaccuratezza delle indagini genetiche (come di quelle biologiche)

Screening per trombofilia e COC LINEE GUIDA SISET 2002(*) - Le donne per le quali e’ indicato eseguire uno screening per trombofilia sono (Grado C) Donne con familiarità per trombosi Donne con pregresso TEV - Vanno considerati metodi contraccettivi alternativi in donne con (Grado C): Precedente TEV Trombofilia severa senza pregressa TEV - Nelle donne con trombofilia non severa senza pregressa TEV valutare la possibilità di CO di seconda generazione e basse dosi di estradiolo ( Grado C) (*) Società italiana per lo studio dell’emostasi e della trombosi

Esaminare o no? Se si esamina: chi e quando Scopo: identificare la fascia a rischio più alto prima del trattamento Chi non è mai stata trattata Specie le giovani Mai durante il trattamento Non utili controlli periodici (nessuna dimostrazione di predittività di alterazioni acquisite di AT, APCR ecc.)

Rischio di trombosi venosa con presenza di F Rischio di trombosi venosa con presenza di F. V Leiden o mutazione protrombina associati o meno a pillola (Legnani et al, Eur Heart J, 2002)

Uso di EP e rischio di TEV Rischio probabilmente maggiore se: Donne giovani non precedentemente esposte ad altri fattori di rischio (es. gravidanza) Presenza di alterazioni trombofiliche EP di 3° generazione

Regole generali per la prescrizione di CO Profilo di rischio Prescrizione Storia personale di trombosi (ven/art) non prescrivere Fattori di rischio per TEV informare del rischio 2°generazione Fattori di rischio per trombosi arteriosa forse 3° generazione Assenti le condizioni suddette qualsiasi CO Donne giovani, mai assunto CO prima 2° generazione

TROMBOFILIA E GRAVIDANZA

Rischio di VTE in gravidanza/puerperio e trombofilia ereditaria 13 11 R VTE 3 Martinelli, Thromb Haemost, 2002

Rischio di VTE in gravidanza e severa trombofilia ereditaria Martinelli, Thromb Haemost, 2001

TROMBOFILIA e complicanze ostetriche IPERCOAGULABILITA TROMBOFILIA TROMBOSI CON IPOPERFUSIONE PLACENTARE INSUFFICIENZA PLACENTARE COMPLICANZA OSTETRICA

TROMBOSI PLACENTARE e complicanze ostetriche Pre-eclampsia Distacco di placenta Ritardo crescita intra-uterina Perdita fetale ALTERAZIONI PATOLOGICHE PLACENTARI Trombosi a.spirali o intervillose Infarti dei villi Villi avascolari Ateromatosi e trombosi dei vasi uteroplacentari

TROMBOFILIA e complicanze ostetriche Perdite fetali del primo trimestre: non correlate alle trombofilie (ad eccezione della APLAs e della iperomocisteinemia) Perdite fetali del secondo trimestre, MEF, preeclampsia, abruptio, ritardo di crescita intrauterina: correlazione con trombofilie ereditarie Ginsberg, Chest, 2001

Trombofilia Complicate Non complicate p Incidenza di trombofilia in gravidanze con severe complicanze ostetriche Trombofilia Complicate Non complicate p (N=110) (N=110) V Leid, Mut. Pr, 57 (52%) 19 (17%) <0.001 Mut.MTHFR Deficit AT, Prot C, S, APL 14 (13%) 1 (1%) <0.001 TOTALE 65 % 18% <0.001 Kupfermink, NEJM, 1999

Pazienti con Pazienti senza p Aborti nel 2 trimestre e trombofilia Pazienti con Pazienti senza p trombofilia trombofilia 37 % 24% <0.001 Frequenza Fattore V Leiden 25% APLS 14% APC Resistance acquisita 9% Deficit proteina S 8% Difetti combinati 21% Brenner, Thromb Haemost, 1999

TROMBOFILIA Effetti sulla madre e sulla placenta In 395 donne con pregressa TVE, la frequenza di ipertensione indotta dalla gravidanza e/o pre-eclampsia era maggiore rispetto ai 313 controlli(7.6% vs 2.6%, p<0.003) Pabinger, Ath Thr Vasc, 2000 Infarto dei villi era presente nel 72% delle placente di 32 donne trombofiliche, rispetto al 39 % dei controlli Kupferminc, Obstect Gynecol, 2000

TROMBOFILIA Effetti sul feto La percentuale di basso peso alla nascita (<2500 g) in 1096 gravidanze era: 14.0 % in donne senza mutazioni 30.2 % in portatrici di Mutazione Leiden (p<0.001) 25.0 % in portatrici di Mutazione FII (p=0.031) Grandone, ISTH, 1999

Colaizzo, Haematologica, 2002 ROLE OF THROMBOFILIA IN IMPLANTATION FAILURE AFTER IN VITRO FERTILIZATION (IVF-IF) Gruppo A: Almeno tre IVF- IF (n. 18) Gruppo B: Uno o due tentativi di IVF oppure almeno una gravidanza fisiologica dopo IVF (n. 24) Gruppo C: Controllo (concepimento naturale, gravidanza fisiologica) (n. 216) Screening completo per trombofilia ereditaria Colaizzo, Haematologica, 2002

Colaizzo, Haematologica, 2002 Role of thrombophilia in implantation failure after in vitro fertilization P <0.05 a vs b a vs c T r o m b f i l a % 27.7% 0 % 6.1% Colaizzo, Haematologica, 2002

TROMBOFILIA E GRAVIDANZA screening Pazienti con precedenti episodi di TEV/trombosi arteriosa cerebrale Pazienti con anamnesi familiare positiva per TEV giovanile Consanguineo portatore di trombofilia ereditaria Pazienti con precedenti severe complicanze ostetriche oppure aborti del II - III trimestre Non indicato lo screening per tutte le gravidanze !

Incidenza di recidive gravidiche in donne con precedente singolo episodio di TEV Precedente TEV secondaria a fattore rischio temporaneo 0/44 senza trombofilia Precedente TEV idiopatica e/o trombofilia 3/51 TOTALE 3/125 (2.4%) - No eparina antepartum - AO per 6 settimane nel post-partum Brill Edwards, NEJM, 2000

TROMBOSI VENOSA management durante la gravidanza PROFILASSI PRIMARIA In donne asintomatiche PROFILASSI SECONDARIA In donne con pregressa trombosi TRATTAMENTO DELL’EPISODIO ACUTO Terapia della VTE Le raccomandazioni sono largamente basate su studi osservazionali, case reports e su trials clinici condotti nella popolazione generale

TROMBOPROFILASSI VTE COMPLICANZE OSTETRICHE calze elastiche ASA ENF AO EBPM Concentrati AT Acido folico Filtro cavale COMPLICANZE OSTETRICHE ASA ENF EBPM Acido folico

COMPARAZIONE TRA WARFARIN, ENF E EBPM IN GRAVIDANZA warfarin ENF EBPM Attraversamento placentare sì no no Rischio di emorragia feto: emorragia intracranica minimale minimale madre: al parto Teratogenicità si (6-12 sett.) no no Posologia 1 vv/die 2-3 vv/die 1-2 vv/die variabile variabile fissa

COMPARAZIONE TRA WARFARIN, ENF E EBPM IN GRAVIDANZA warfarin ENF EBPM Monitoraggio laboratoristico sì (INR) si (aPTT) no Rischio di osteoporosi no si basso Rischio di HIT no si basso Secrezione nel no no no latte materno

LMWH vs ENF # Scarsità di legame alle proteine plasmatiche e alle c. endoteliali (buona biodisponibilità anche a basse dosi) # Risposta antitrombotica stabile (monitoraggio non necessario) # Emivita plasmatica più lunga (monosomministrazione s.c. quotidiana) # Minori effetti sulle piastrine (minor rischio di piastrinopenia eparino-indotta) # Miglior rapporto attività antitrombotica/attività anticoagulante

EBPM DURANTE LA GRAVIDANZA EBPM TEV ACUTA PROFILASSI dalteparina 200 UI/kg o.d. 5000 UI/o.d. enoxaparina 1 mg/kg b.i.d. o 40 mg/o.d. 1.5 mg/kg o.d. nadroparina 86 UI/kg b.i.d. reviparina 175 UI/kg o.d. 4200 UI/o.d. tinzaparina 175 UI/kg o.d.

MONITORAGGIO TERAPIA EPARINICA ENF: “resistenza apparente” all’eparina, soprattutto nel III trimestre; necessario dosare l’attività anti-Xa EBPM: - con il procedere della gravidanza, cambia il volume di distribuzione; necessario adeguare la posologia all’incremento ponderale oppure al livello di anti-Xa - la emivita dell’EBPM è diminuita in gravidanza; a dosaggi terapeutici è quindi preferibile alla monosomministrazione giornaliera quella b.i.d.

SINDROME DA ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDI e poliabortività % 90 donne affette da APLS, con poliabortività Rai, Br Med J, 1997

EBPM e SINDROMI AUTOIMMUNI 43 gravide con perdite fetali ricorrenti (almeno due) Presenza di anticorpi anticardiolipina, LAC, ANA, anti-DNA, anti-linfociti Reviparina (2800 U b.i.d. oppure 4900 U o.d.) ASA (100 mg/die) Laskin C, Am J Obstet Gynecol, 1997

Laskin, Am J Obstet Gynecol, 1997 RISULTATI OUTCOME NUMERO (%) Nati vivi 35 (81) Perdite fetali 7 (16) Gravidanze ectopiche 1 (3) Basso peso alla nascita 0 Parti pretermine 0 Laskin, Am J Obstet Gynecol, 1997

Brenner, Thromb Haemost, 2000 EBPM e poliabortività 50 donne con aborti ricorrenti e trombofilia NATI VIVI Precedenti gravidanze non trattate 38/193 (20%) Trattamento con enoxaparina 46/61 (75%) (p<0.001) 40 mg/die (un difetto) 24/35 (69%) 80-120 mg/die (difetti combinati) 19/23 (83%) Brenner, Thromb Haemost, 2000

EBPM IN DONNE TROMBOFILICHE E PRECEDENTI COMPLICANZE GESTAZIONALI gravidanza non gravidanza precedentemente trattata con p trattata ASA e EBPM Settimana in cui avviene il parto 32,2 +- 4,9 37,7+- 4,9 < 0,001 Peso alla nascita 1123 +- 655 g 2795 +- 540 g < 0,001 Kupfermink, Hypert Pregn, 2000

Profilassi del TEV con EBPM in gravidanza n EBPM DOSE Risultati TEV % Emorragie Nelson Piercy 1997 69 ENOXA 40 mg 1.4 * 0 Dulitzki 1996 41 ENOXA 40 mg 2.4 * 0 Hunt 1997 34 DALTE 5-10000 UI 0 0 Melissari 1992 11 DALTE 5-10000 UI 0 0 Daskalakis 1997 18 NADRO 6150 UI 0 0 Sanson 1999 486 VARIE VARIA 0.6 0 * Enoxaparina 20 mg, post-partum

Thrombosis prophylaxis after treatment during pregnancy 18 Donne affette da TVP acuta durante la gravidanza Eparina non frazionata a dosi terapeutiche per due settimane, successivamente nadroparina 6150 Ui anti-Xa o.d. fino ad un mese post- partum Daskalakis, Br J Obst Gynecol, 1997

Thrombosis prophylaxis after treatment during pregnancy 17 gravidanze esitate in modo fisiologico (1 aborto alla 10 settimana) nessuna recidiva tromboembolica nessuna complicanza emorragica nessun caso di HIT nessun evento avverso materno o fetale Daskalakis, Br J Obst Gynecol, 1997

Use of Fraxiparine During Pregnancy With Heart Valves Prothesis 20 pazienti (età: 19-42 anni) Posologia : Nadroparina 0.1ml/10kg s.c o.d. per tutta la gravidanza e quindi oer altri 10 giorni dopo il parto Risultati Evoluzione favorevole in tutti i casi (20 nati vivi, con peso alla nascita compreso tra 2,500 e 3,700 g) Nessuna complicanza tromboembolica nè emorragica Makatsaria, Curr Med Res Opin, 2003

Safety of LMWH in Pregnancy- a Systematic Review Materiali e metodi Review sistematica Pubblicazioni (medline/embase search) Studi di coorte internazionali 486 gravidanze trattate con EBPM 203 da reports pubblicati 283 da 10 studi di coorte Sanson, Thromb Haemost, 1999

Safety of LMWH in Pregnancy- a Systematic Review Materiali e metodi EBPM impiegata Nadroparina n=208 Enoxaparina n=157 Dalteparina n=59 Altre n=63 Sanson, Thromb Haemost, 1999

EFFETTO COLLATERALE FREQUENZA Safety of LMW in Pregnancy- a Systematic review EFFETTO COLLATERALE FREQUENZA Osteoporosi - Sintomatica 1(post-partum, alte dosi EBPM) - Asintomatica 9/28 0/9 0/48 Piastrinopenia da eparina 0 Emorragie 0 maggiori, 13 minori Reazioni allergiche cutanee 3 Malformazioni congenite 0 Sanson, Thromb Haemost, 1999

OUTCOME FETALI AVVERSI EBPM Outcome della gravidanza (486 gravidanze) OUTCOME FETALI AVVERSI (aborti, prematurità) Donne con comorbilità (APL, preeclampsia, 39/290 (13.4%) poliabortività, trombofilia, miscellanea) Donne senza comorbilità (pregressa TVE o TA, 6/196 (3.1%) TVE acuta, valvole cardiache, miscellanea) Sanson, Thromb Haemost, 1999

COMPLICANZA FREQUENZA VTE e gravidanza; complicanze della enoxaparina in 624 gravidanze COMPLICANZA FREQUENZA FETALI/NEONATALI Anomalie genetiche 0 Emorragie 0 MATERNE Piastrinopenia da eparina 0 Emorragie maggiori 1 Lepercq, BJOG, 2001

Osteoporosi eparino-indotta in gravidanza: confronto tra ENF e EBPM La densità minerale ossea (BMD, g/cm2) 52 settimane dopo il parto era: 1.10 in 21 donne sottoposte a profilassi con EBPM 1.07 in 19 controlli 0.99 in 23 donne sottoposte a profilassi con ENF* * p = 0.02 rispetto al gruppo controllo e EBPM Pettila, Thromb Haemost, 2002

Osteoporosi eparino-indotta in gravidanza: confronto tra placebo e EBPM Sottogruppo di uno studio randomizzato di donne trombofiliche La densità minerale ossea (BMD, g/cm2) 6 settimane dopo il parto era: 1.11 in 33 donne sottoposte a profilassi con dalteparina (5000 U/die) 1.14 in 29 controlli * p = n.s. tra gruppo controllo e gruppo EBPM Rodger, J Thromb Haemost, 2007

Guillonneau, Arch Pediatr, 1996 EBPM e allattamento n ENOXAPARINA Attivita anti-Xa materna Attività anti-Xa neonato 1 20 mg 0.1 non rilevabile 2 20 mg 0.13 non rilevabile 3 20 mg 0.11 non rilevabile 4 20 mg 0.13 non rilevabile 5 40 mg 0.42 non rilevabile 6 20 mg 0.35 non rilevabile 7 20 mg 0.12 non rilevabile 8 20 mg 0.32 non rilevabile 9 40 mg 0.17 non rilevabile 10 20 mg 0.3 non rilevabile 11 20 mg 0.2 non rilevabile 12 20 mg 0.22 non rilevabile Guillonneau, Arch Pediatr, 1996

SCREENING DI TROMBOFILIA E INDICAZIONI ALLA PROFILASSI IN GRAVIDANZA

COMPOSIZIONE DEL GRUPPO MULTIDISCIPLINARE Responsabili metodologia: Federico Lussana (Milano) Francesco Dentali (Varese) Esperti SISET: Rosanna Abbate (Firenze) Armando D’Angelo (Milano) Valerio De Stefano (Roma) Elena Maria Faioni (Milano) Elvira Grandone (S. Giovanni Rotondo Fg) Cristina Legnani (Bologna) Ida Martinelli (Milano) Paolo Simioni (Padova) Daniela Tormene (Padova) Esperti esterni: Ernesto D’Aloia (Cagliari)

SINOSSI DELLE RACCOMANDAZIONI PROFILASSI DEL TEV IN GRAVIDANZA Grado Raccomandazione B EBPM viene preferita all’eparina non frazionata D Si suggeriscono dosi profilattiche o intermedie di EBPM ante-partum e nel post-partum, in donne asintomatiche con una delle seguenti anomalie trombofiliche: deficit di AT, PC, PS, doppia eterozigosi o omozigosi per FVL o PT D Si suggerisce sorveglianza clinica o dosi profilattiche di EBPM ante-partum in presenza di altri fattori di rischio in donne asintomatiche portatrici del FVL o della PT in forma eterozigote. Nel post-partum si raccomanda la profilassi Linee Guida SISET, 2007

SINOSSI DELLE RACCOMANDAZIONI PROFILASSI DEL TEV IN GRAVIDANZA Grado Raccomandazione C Si suggerisce una profilassi antitrombotica con dosi alte-intermedie di EBPM, in donne con pregresso TEV idiopatico o non idiopatico e una delle anomalie trombofiliche “severe” C Si suggeriscono dosi profilattiche di EBPM, in donne non trombofiliche, o con presenza del FVL o PT in forma eterozigote e pregresso TEV idiopatico o secondario a terapia ormonale o gravidanza Linee Guida SISET, 2007

SINOSSI DELLE RACCOMANDAZIONI PROFILASSI DEL TEV IN GRAVIDANZA Grado Raccomandazione C Si suggerisce sorveglianza clinica o dosi profilattiche di EBPM ante-partum in presenza di altri fattori di rischio in donne non trombofiliche, o con FVL o PT in forma eterozigote, e pregresso TEV secondario a fattore di rischio transitorio. Nel post-partum si raccomanda la profilassi D Si suggerisce sorveglianza clinica in donne con familiarita’ per tromboembolismo venoso o complicanze ostetriche senza trombofilia ereditaria C Si suggeriscono dosi profilattiche di EBPM ante-partum per prevenire le recidive di complicanze ostetriche in donne con presenza del FVL o PT in forma eterozigote Linee Guida SISET, 2007

SINOSSI DELLE RACCOMANDAZIONI PROFILASSI DEL TEV IN GRAVIDANZA Grado Raccomandazione B Si raccomanda una profilassi con aspirina e EBPM a dosaggio profilattico ante partum in donne con aborti ricorrenti o altre complicanze ostetriche e presenza di anticorpi antifosfolipidi. Nel post-partum si raccomanda la profilassi con EBPM D Si suggerisce nelle donne con iperomocisteinemia la prosecuzione di terapia con acido folico Linee Guida SISET, 2007

Suggerimento generale PROFILASSI DELLA TEV IN GRAVIDANZA Linee Guida ACCP, 2004 Suggerimento generale In tutte le donne con pregressa TVP, è suggerito l’impiego di calze elastiche durante la gravidanza e il puerperio (Grado 2C) Chest 2004;126:527S-644S

PROFILASSI DELLA TEV IN GRAVIDANZA Linee Guida ACCP, 2004 INDICAZIONE Precedente singola TEV - sorveglianza, AO associata a un fattore di post-partum per 4-6 rischio transitorio settimane (gr. 1C) Precedente singola TEV idiopatica - sorveglianza in assenza di TAO “long term” - ENF a dosi basse o medie - EBPM a dosi profilattiche - AO nel post- partum (gr.2C)

PROFILASSI DELLA TEV IN GRAVIDANZA Linee Guida ACCP, 2004 INDICAZIONE Episodi recidivanti - ENF a dosaggi di TEV e/o TAO “long aggiustati, EPBM term” a dosaggi aggiustati o profilattici (gr.2C) - AO nel post-partum Pregresso TEV gravidico, da EP, con FR aggiuntivi Pregresso TEV in donne con trombofilia o importante familiarità per TEV

PROFILASSI DELLA TEV IN GRAVIDANZA Linee Guida ACCP, 2004 INDICAZIONE Deficit AT, eterozigosi combinata Leiden/ profilassi attiva M. G20210A Protrombina, (gr. 2C) omozigosi per le stesse condizioni, senza precedenti TEV Altre trombofilie, senza precedenti - sorveglianza TEV - ENF a dosi basse - EBPM a dosi profilattiche - AO nel post- partum (gr.2C)

PROFILASSI DELLA TEV IN GRAVIDANZA Linee Guida ACCP, 2004 INDICAZIONE Pazienti con APLAs - ASA (75-100 mg) senza pregressa TEV - EBPM o ENF a dosi né pregressa perdita profilattiche fetale, preeclampsia, - Sorveglianza IUGR, abruptio (gr. 2C) Pazienti con APLAs con - EBPM o ENF a dosi pregressa aggiustate ed ASA TEV - AO “long term” nel post-partum (gr. 1C)

MANAGEMENT DELLE GRAVIDANZA A RISCHIO TROMBOEMBOLICO Linee Guida ACCP, 2004 INDICAZIONE Pazienti con valvole - ENF o EBPM a cardiache meccaniche dosaggi in TAO aggiustati (gr. 1C) - AO dalla 13 alla 32 settimana, ENF o EBPM prima e dopo (gr. 1C) Omozigosi per mutazione MTHFR - Ac.folico (gr. 2C)

MANAGEMENT DELLE GRAVIDANZA A RISCHIO AUMENTATO DI PERDITA FETALE Linee Guida ACCP, 2001 INDICAZIONE Pazienti con APLA - ASA oppure senza pregressa TEV EBPM o ENF a dosi nè pregressa perdita profilattiche fetale, preeclampsia, - Sorveglianza IUGR, abruptio (gr. C) Pazienti omozigoti per mutazione della - Acido folico MTHFR (gr. 2C)

TERAPIA DELLA TEV IN GRAVIDANZA Linee Guida ACCP, 2004 INDICAZIONE Trattamento della TEV acuta - EBPM a dosaggi (EP, TVP, etc.) aggiustati - ENF (e.v. per almeno 5 gg, quindi s.c. a dosi aggiustate) - Sospensione eparina 24 h prima del parto - AO nel post-partum (gr. 1C+)

TROMBOFILIA:PROFILASSI DEFICIT ANTITROMBINA ENF s.c. ogni 12 h a dosaggi aggiustati nel I trimestre monitorando l’aPTT (da mantenere tra 1.3 e 1.5 a 6 ore dall’iniezione), AO nel II e nel III trimestre, poi eparina al parto (ev. uso di concentrati di AT al parto), oppure EBPM a dosaggio aggiustato; AO nel post-partum per almeno 6-8 settimane. Linee Guida SISET, Milano, 2000 (mod.)

e piastrinopenia da eparina (HIT) GRAVIDANZA e piastrinopenia da eparina (HIT) Successfull use of Danaparoid in treatment of HIT during twin pregnancy Gill, Obstet Gynecol, 1997 Danaparoid does not cross the placenta and is the suggested drug for HIT during pregnancy Bates, Chest, 2004 Management of HIT with subcutaneous r-hirudin Huhle, Gynecol Obstet Invest, 2000

Modalità del parto e rischio di TEV Linee Guida SISET, Haematologica, 2002

PROFILASSI DELLA TEV IN GRAVIDANZA Linee Guida ACCP, 2004 TAGLIO CESAREO Rischio più elevato rispetto a quello vaginale (soprattutto se in urgenza) Fattori di rischio aggiuntivi - Pregresso TEV - Immobilizzazione, malattie acute - Obesità - Eta’ materna > 35 anni Calze elastiche o eparine, ma dati insufficienti a dare una raccomandazione

TEV: trattamento e prevenzione in ostetricia e ginecologia copiare scheda tecnica eparine

EBPM e anestesia spinale/epidurale Evitare di eseguire la puntura lombare nelle 8-10 ore successive all’ultima somministrazione di EBPM Evitare di somministrare EBPM per almeno 2 ore dopo la puntura lombare Evitare di rimuovere il catetere epidurale prima che siano trascorse almeno 8-10 ore dall’ultima sommistrazione di EBPM

CONCLUSIONI Sono stati compiuti apprezzabili progressi nella comprensione della patogenesi e nella gestione della TEV in gravidanza: Le trombofilie ereditarie e acquisite (Sindrome da Anticorpi Antifosfolipidi) rappresentano un significativo fattore di rischio per la TEV Le EBPM stanno dimostrando la loro efficacia, sicurezza e maneggevolezza in gravidanza, sostituendo nella pratica clinica la ENF

CONCLUSIONI Sono comunque necessari ampi trials clinici controllati ben disegnati per stabilire soprattutto: Quale profilassi consigliare e a quali dosaggi Quali pazienti profilassare A quale età gestazionale iniziare la profilassi

OUTCOME FETALI AVVERSI EBPM Outcome della gravidanza (486 gravidanze) OUTCOME FETALI AVVERSI (aborti, prematurità) Donne con comorbilità (APL, preeclampsia, 39/290 (13.4%) poliabortività, trombofilia, miscellanea) Donne senza comorbilità (pregressa TVE o TA, 6/196 (3.1%) TVE acuta, valvole cardiache, miscellanea) Sanson, Thromb Haemost, 1999

EBPM e gravidanza (486 gravidanze) Sanson, Thromb Haemost, 1999 TEV gravidiche 3/486 (0.6%) Malformazioni congenite 0/486 Sanson, Thromb Haemost, 1999

Uso di EP e TEV # Jordan (1961): prima segnalazione di embolia polmonare in infermiera di 40 anni che aveva assunto EP per endometriosi # Gli studi degli anni 1960-1980 hanno riportato un rischio relativo (RR) pari a 4-8 volte # Benchè il contenuto di estrogeni sia stato progressivamente ridotto non ci sono evidenze di riduzione del rischio di TEV # Gli studi successivi (anni 90) hanno riportato un RR di 4-6 volte

EFFETTI DEGLI EP SULLA EMOSTASI fibrinogeno, fattore II, VII, VIII, X, vWF Alterazione test Resistenza alla proteina C attivata proteina S, AT plasminogeno, PAI 1

RISCHIO RELATIVO DI TEV IN DONNE CHE ASSUMONO EP Anni Età RR 95%CI Helmrich ’76-’83 18-49 11.0 3.7-32.0 Vessey ’68-’85 25-56 3.3 0.9-11.4 WHO ’89-’93 15-34 4.3 2.9-6.5 > 35 3.9 2.3-6.6 Jick ’91-’94 <40 6.1 2.5-15.1 Lewis ’93-’95 16-44 4.4 3.4-5.8

EFFETTO DEL PROGESTINICO SUL RISCHIO DI TEV Prima del 1995 si riteneva che la componente progestinica dei COC non avesse alcun effetto sul rischio di TEV In realta’, con i progestinici di III generazione (gestodene e desogestrel) si e’ osservato, oltre ad un effetto favorevole sull’assetto lipidico, un incremento del rischio di TEV

EFFETTO DEL PROGESTINICO SUL RISCHIO DI TEV Rischio di TEV in donne 15-44 anni senza COC 5-10 casi/100.000 aa-donna Rischio di TEV con uso di EP II generazione 20 casi/100.000 aa-donna di EP III generazione 30-40 casi/100.000 aa-donna

Rischio relativo medio per TEV dell’uso di EP (rispetto al non uso di EP) 9.2 EP di 3° generazione (Desogestrel, Gestodene) 4.2 EP di 2° generazione (levonorgestrel)

Effetto dell’assunzione di EP (2° e 3° generazione) sul test di resistenza APC Rosing, Br J Haematol, 1997

EFFETTO DELL’EP SUL RISCHIO DI TEV NEL TEMPO RR 95% CI < 1 anno 7.0 5.1-9.6 1-5 anni 3.6 2.7-4.8 > 5 anni 3.1 2.5-3.8 Lidegaard , Contraception, 2002

Uso di EP e difetti degli inibitori 6 6.5 8 11.9 10 27.5* Si EP Casi con TEV Incidenza/100 anni 5 8.6 4 6.9 1 3.4 No EP Difetto di ProteinaS Difetto di Proteina C Difetto di ATIII * P=0.004 Pabinger, Thromb Haemost, 1994

Uso di EP e fattore V Leiden Vandenbroucke, Lancet, 1994

Uso di EP e mutazione G20210A (protrombina) Martinelli, Arterioscler Thromb Vasc Biol, 1999

Rischio di trombosi venosa cerebrale in presenza di alterazioni trombofiliche ed altri fattori di rischio ---- 22.1 Altri fattori di rischio Chirurgia, trauma, immobilizzazione Gravidanza, Puerperio Estroprogestinici 10.2 7.8 Alterazioni trombofiliche Mutazione G 20210A Mutazione FV Leiden OR Martinelli, NEJM,1998

SCREENING PER TROMBOFILIA E EP a chi consigliarlo Pazienti con precedenti episodi di TEV (specialmente se in sede inusuale) Consanguineo portatore di trombofilia ereditaria nota Pazienti con anamnesi familiare positiva per TEV (?) Non indicato lo screening per tutte le donne che intendono assumere EP !

Stima dei costi per uno screening pre-EP STUDIO PREP 2.696 5.1 ATIII 7.795 2 15.591 29.4 Prot. S 1.374 8 10.988 20.4 Prot. C 433 21 9.097 16.6 APCR Costo ($)per diagnosticare 1 difetto n. Difetti 525 casi Costo ($) di 1 test Palareti, Contraception, 1999

Uso di EP e rischio di TEV # Rischio assoluto basso (incidenza annuale 2-3 per 10.000), rischio relativo elevato # Rischio “acuto” (maggiore nel I anno, dopo un mese dalla sospensione il rischio di TEV è uguale alle donne non in trattamento) # Rischio maggiore in caso di EP di III generazione, trombofilia, donne giovani non precedentemente esposte ad altri fattori di rischio (es. gravidanza)

TERAPIA ORMONALE SOSTITUTIVA E RISCHIO DI TEV Disegno RR 95%CI Daly ’96 Caso/controllo 3.5 1.8-7.0 Jick ’96 Caso/controllo 3.6 1.6-7.8 Varas ’98 Caso/controllo 2.9 1.2-6.9 HERS ’00 Caso/controllo 2.7 1.4-5.0 Grodstein ’96 Coorte 2.1 1.2-3.8

TERAPIA ORMONALE SOSTITUTIVA E RISCHIO DI TEV Meta-analisi di 12 studi (1966-2000) 3 randomizzati 8 caso/controllo 1 coorte RR di TEV 2.14 (1.64-2.81) RR di TEV nel I anno 3.49 (2.33-5.59) Rischio assoluto 1.5/10,000/anno Miller, Ann Intern Med, 2002

Estrogen Use with Previous VTE Postmenopausal women with previous VTE Randomized: HRT (2 mg estradiol + 1 mg norethisterone) vs placebo Recurrent VTE Events Incidence/ 100 patients HRT (n=71) 8 10 Placebo (n=69) 1 2 If we look at the evidence of the effect of hormone replacement therapy on VTE risk, only 1 randomized controlled trial has studied the risk of recurrence in women with a previous VTE. This risk was much higher than in the placebo group, and this caused the premature end of the study (other evidence of excessive VTE incidence also emerged, for example, in the HERS trial). Høibraaten, Thromb Haemost, 2000

DOSE DI ESTROGENO E RISCHIO DI TEV Dose RR 95% CI Grodstein ’96 0.625 mg 3.3 1.4-7.8 1.250 mg 6.9 1.5-33.0 Daly ’96 0.625 mg 3.7 1.3-10.2 1.250 mg 6.6 2.2-19.6

COMPOSIZIONE DELL’ HRT E RISCHIO DI TEV Composizione RR 95% CI Daly ’96 Estrogeni 3.2 1.4-7.4 Estrog+Progest 5.3 1.9-4.6 Jick ’96 Estrogeni 4.1 1.8-9.3 Estrog+Progest 2.4 0.8-7.3

VIA DI SOMMINISTRAZIONE DELL’HRT E RISCHIO DI TEV VIA RR 95% CI Daly ’96 Orale 4.6 2.1-10.1 Transdermica 2.0 0.5-7.6 Gutthann ‘99 Orale 2.1 1.3-3.6 Transdermica 2.1 0.9-4.6

DURATA DELL’HRT E RISCHIO DI TEV Mesi RR 95% CI Jick ’96 <12 6.7 1.5-30.8 12-60 2.8 0.6-11.7 Gutthann ’99 <6 4.6 2.5-8.4 7-12 3.0 1.4-6.5 >12 1.1 0.6-2.1 Hoibraaten ’99 <12 3.5 1.5-8.2 >12 0.7 0.4-1.1

FATTORI PREDITTIVI DI TEV IN DONNE CHE ASSUMONO HRT RR 95% CI Frattura arti inferiori 18.1 5.4-60.4 Cancro 3.9 1.6-9.4 Chirurgia 4.9 2.4-9.8 Ricovero ospedaliero 5.7 3.0-10.8 HERS Study, Ann Intern Med 2000

HRT to Lower Arterial Risk Observational studies: 35–50% lower risk for cardiovascular events Randomized controlled trials HERS trial [Hulley et al. JAMA 1998;280:605–13.] secondary prevention, clinical endpoints ERA trial [Herrington et al. NEJM 2000;343:522–9.] secondary prevention, coronary angiography EPAT [Hodis et al. Ann Intern Med 2001;135:939–53.] primary prevention, carotid intima-media thickness Although it was assumed from observational-study data that HRT was beneficial to prevent arterial cardiovascular events, in randomized controlled trials such an effect could not be clearly demonstrated. Unexpectedly, the HERS trial even demonstrated a harmful effect from short-term HRT use, although the effect in longer-term users may be of some benefit (shown on next slide). Presently, therefore, the rationale for using HRT – other than to alleviate climacteric symptoms – is controversial.

Cumulative incidence of primary coronary heart disease (CHD) HERS Trial Cumulative incidence of primary coronary heart disease (CHD) 0.625 mg estrogen + 2.5 mg medroxyprogesterone vs placebo n=2,763 Average follow-up 4.1 years HRT Placebo HRT (n=1,380) Placebo (n=1,383) Relative hazard This slide summarizes the outcomes of the HERS trial. The HERS trial showed that the arterial cardiovascular risk was increased in users of HRT (relative hazard 2.89; 95% CI 1.50–5.58). Primary CHD events, n 172 176 0.99 (0.80–1.22) Year 1* 42.5 28.0 1.52 (1.01–2.29) Year 2* 37.0 37.1 1.00 (0.67–1.49) Year 3* 28.8 33.1 0.87 (0.55–1.37) Years 4 and 5* 23.0 34.4 0.67 (0.43–1.04) *Event rates per 1,000 women-years Adapted from Hulley et al. JAMA 1998;280:605–13.

(from Oger & Scarabin Drugs & Aging 1999)

Effects of HRT and route of administration (Lowe et al T&H 2001) Oral HRT use is associated with increased levels of Factor IX, activated protein C (APC) resistance, and CRP; and with decreased levels of tissue plasminogen activator (t-PA) antigen and plasminogen activator inhibitor (PAI) activity. Factor VII levels were higher in women taking unopposed oral oestrogen HRT. The foregoing associations were not observed in users of transdermal HRT. Different effects of oral and transdermal HRT on thrombotic and inflammatory variables and thrombotic risk.

HRT and risk of MI (Psaty et al. JAMA 2001) In postmenopausal hypertensive women, the association between HRT use and MI risk differed between those with and without the prothrombin 20210 G-->A variant. Screening for the prothrombin variant may permit a better assessment of the risks and benefits associated with HRT in postmenopausal women.

HRT and thrombotic risk in patients with thrombophilia In postmenopausal hypertensive women, the association between HRT use and MI risk differed between those with and without the prothrombin 20210 G-->A variant. (Psaty et al. JAMA 2001) In postmenopausal women taking HRT, the VTE risk is about 15 fold higher in patients with Leiden variant (Rosendhal, Br J Haematol, 2002)

COC ED EP FATALE OR 95% CI NO COC 1.0 COC II generazione 5.1 1.2-21.4 COC III generazione 14.9 3.5-64.3 Ciproterone acetato 17.6 2.7-113 Tutti i tipi 9.6 3.1-29.1 Rischio assoluto di EP fatale 10.5/1.000.000 aa/donna Parkin - Lancet 2000

DURATA DELL’HRT E RISCHIO DI TEV Mesi RR 95% CI Daly ’96 <12 6.7 2.1-21.3 13-24 4.4 1.6-11.9 25-60 1.9 0.5-7.8 >60 2.1 0.8-6.1

EFFETTO DELL’HRT SULL’EMOSTASI Kroon ’94 Aumento F VII e II Riduzione* PAI-1 e AT ECF Study ’96 Riduzione** AT, Pr. S, HCII Douketis ’00 Riduzione PAI-1 Cushman ’01 Riduzione AT *Effetto maggiore con estrogeni coniugati che con estradiolo transdermico ** Effetto maggiore con estradiolo transdermico continuo che con ciclico

VTE E CHIRURGIA GINECOLOGICA fattori di rischio Eta’ avanzata (> 60 anni) Neoplasia (linfectomia pelvica) Chemioterapia/ormonoterapia Via addominale vs via vaginale Pregressa TEV Trombofilia

Profilassi in Chirurgia Ginecologica CLASSE DI RISCHIO PROFILASSI Mobilizzazione precoce BASSO ENF a basse dosi (2 vv/die) oppure EBPM (basse dosi) in monosomministrazione oppure CPI per almeno 7gg MODERATO ENF a basse dosi (3 vv/die) oppure EBPM ad alte dosi (almeno 3400 UI anti-Xa) o ENF a basse dosi (2 vv/die) associata a CPI/CE ELEVATO Geerts, Chest, 2001 (mod)

Livelli di rischio in Ginecologia e Ostetricia Ginecologia Ostetricia BASSO Chirurgia non complicata <40 a., no altri FR Chirurgia minore (<30 min) > 40 a, MODERATO Chirurgia maggiore in p.te < 40 a. in terapia EP Chirurgia maggiore >40 anni Pazienti > 40 a ELEVATO Chirurgia >60 anni Precedente TEV Trombofilia Trombofilia Cancro Precedente TEV International Consensus Conference, 1997

PROFILASSI DEL TEV ASSOCIATO ALLA GRAVIDANZA STATEMENT CONDIVISO TRA LA SOCIETA’ ITALIANA PER LO STUDIO DELL’EMOSTASI E DELLA TROMBOSI (SISET) E LA SOCIETA’ ITALIANA DI GINECOLOGIA E OSTETRICIA (SIGO) PROFILASSI DEL TEV ASSOCIATO ALLA GRAVIDANZA E. Grandone, R. Abbate, V. De Stefano, EM Faioni, I. Martinelli, G. Palareti, D. Tormene, F. Sirimarco. P. Martinelli

TEV e gravidanza “Unmet clinical need” Sensibilizzazione del sospetto clinico e ottimimizzazione della strategia diagnostica (soprattutto per la EP) Profilassi (pazienti, dosi, periodo in cui iniziarla, TC) Terapia con ENF: “resistenza apparente” all’eparina, soprattutto nel III trimestre; necessario dosare l’attività anti-Xa Terapia con EBPM (dosi del trattamento protratto, mono o bisomministrazione quotidiana, monitoraggio laboratoristico con anti-Xa) TAO nel puerperio (breve periodo, 6 settimane)

Screening per trombofilia e HRT LINEE GUIDA SISET 2002(*) Nelle donne che devono iniziare HRT si raccomanda una accurata anamnesi personale e familiare relativamente al TEV e la valutazione di fattori di rischio addizionali (Grado C) Nelle donne con storia personale o familiare di TEV, si raccomanda la esecuzione di screening per trombofilia ( Grado C). In caso di positività, si consiglia cautela nella prescrizione, con attenta valutazione del rapporto rischio-beneficio (*) Società italiana per lo studio dell’emostasi e della trombosi

Screening della trombofilia in ostetricia e ginecologia Tromboflia e gravidanza: linee-guida Trombofilia e terapia ormonale estro-progestinica: linee-guida Screening per trombofilia: la pratica clinica quotidiana

UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI PAVIA SCUOLA DI SPECIALIZZAZIONE IN PATOLOGIA CLINICA Direttore: Prof. V. Vannini TEST DI SCREENING DI TROMBOFILIA GENETICA IN PAZIENTI AMBULATORIALI Tesi della Dott.ssa B. Di Stasi Correlatore: Dott.re D. Imberti Anno accademico 2006-2007

Gli screening per trombofilia LINEE GUIDA SISET 2003. Quando gli screening non vanno eseguiti Durante la fase acuta di un evento trombotico Durante la terapia anticoagulante (eparina o TAO) Durante malattie acute intercorrenti Durante trattamento estro-progestinico Durante la gravidanza In caso di epatopatie/nefropatie gravi

Gli screening per trombofila LINEE GUIDA SISET 2003(*) I soggetti per i quali e’ indicato eseguire uno screening per trombofilia sono: Soggetti sintomatici per tromboembolia venosa se giovani e senza altre cause Soggetti sintomatici per 1 o più episodi di Trombosi venosa superficiale Familiari di I° grado di soggetti con trombofilia eredo familiare (limitatamente alla ricerca della mutazione presente nel probando più la ricerca della mutazione del fattore V Leiden e dalla mut G 20210A della protrombina ) Necrosi cutanea indotta da anticoagulanti orali Porpora fulminante neonatale (*) Società italiana per lo studio dell’emostasi e della trombosi

Gli screening per trombofilia LINEE GUIDA SISET 2003 TEST CONSIGLIATI PER SCREENING PER TROMBOFILIA CONGENITA E ACQUISITA PT-APTT-FIB APCR e Ric mut fattore V Ric mut G20210A gene della protrombina Antitrombina III Proteina C Proteina S Omocisteina Ricerca anticorpi antifosfolipidi tipo Lupus Anticoagulant(LAC) Anticorpi anti beta 2 Glicoproteina I Anticorpi anticardiolipina Fattore VIII

Materiali e Metodi Dal 1° Gennaio 2005 al 31 Dicembre 2006 sono stati raccolti dati su pazienti ambulatoriali accedenti al laboratorio centrale dell’Ospedale Guglielmo da Saliceto di Piacenza e da ambulatori ospedalieri della provincia con richiesta di test di trombofilia genetica. I test presi in considerazione sono stati: Dosaggio della Proteina S Dosaggio della Proteina C Dosaggio della Antitrombina III Resistenza alla proteina C attivata Ricerca della mutazione fattore V Leiden Ricerca della mutazione G 20210A della protrombina

Risultati TAB.1 Pazienti ambulatoriali anno 2005 TOTALE FEMMINE MASCHI Dos PS 714 630 84 Dos.PC 562 492 70 Ric mut FII 81 65 16 Ric mut FV 135 107 28 Dos AIII 3106 2945 137 APCR 335 305 30 TOTALE FEMMINE MASCHI Dos PS 925 853 72 Dos PC 697 641 56 Ric mut FII 114 76 38 Ric Mut FV 163 121 42 DOS AIII 3095 2957 138 APCR 420 361 59

Risultati Dosaggio Antitrombina anni 2005-2006

Risultati Difetti trombofilici riscontrati negli anni 2005-2006 presso il laboratorio centrale di Piacenza rispetto alla letteratura DIFETTO Risultato ottenuto a Piacenza Prevalenza a Piacenza Prevalenza in letteratura sulla pop.generale Prevalenza in lett. Su Pz non selezionati con TVP DEFICIT PS 71/1639 4.33% 0.3-0.13% 1-2% DEFICIT PC 66/1259 5.24% 0.1-0.5% 3% DEFICIT ATIII 39/6201 0.62% 0.02-0.2% 1% FV LEIDEN 50/298 16.7% 3-7% 15-20% FII G20210 27/195 13.8% 2-5% 5-15% APCR 44/755 5.82%

Risultati La prevalenza delle alterazioni trombofiliche congenite a Piacenza risulta essere più alta rispetto ai dati della letteratura sia sulla popolazione generale sia su pazienti con trombosi venosa. Prescrizione di questi test in condizioni non idonee? Fase preanalitica eseguita correttamente?

Conclusioni Al fine di ottimizzare la gestione della richiesta di screening per trombofilia, ogni Centro Trombosi dovrebbe: Fornire consulenza circa la appropriatezza delle richieste di test diagnostici nell’ottica del beneficio del paziente e del contenimento della spesa Promuovere eventi formativi destinati a tutti gli specialisti coinvolti (Ospedale/Territorio) ‘’Pretendere‘’indicazioni chiare sulla richiesta dei test per trombofilia da parte di medici prescrittori Formulare una scheda anamnestica di accompagnamento alla esecuzione del prelievo per test di trombofilia congenita

TEV e gravidanza Problematiche aperte Diagnosi Profilassi Terapia

ACCP 2008 Recommendations: VTE treatment Population Recommendation Adjusted-dose SC LMWH or adjusted-dose IV UFH for ≥5 days (Grade 1A) Continue subcutaneous LMWH or UFH throughout pregnancy (Grade 1B) and for at least 6 weeks postpartum (Grade 2C) (for a minimum duration of therapy of 6 months) Women with acute VTE The key ACCP recommendations regarding the use of antithrombotic agents during pregnancy are summarized on this slide.1 Dabigatran, a new oral anticoagulant, has not been adequately studied in pregnant women; thus, it should not be used during pregnancy unless clearly necessary.2 References 1. Bates SM, Greer IA, Pabinger I, Sofaer S, Hirsh J. Venous thromboembolism, thrombophilia, antithrombotic therapy, and pregnancy: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest. 2008;133:844S-886S. 2. Dabigatran Summary of Product Characteristics. 2008. Bates, Chest, 2008

Terapia a lungo termine del TEV: modalità di somministrazione e dosaggio La emivita delle EBPM è ridotta in gravidanza; la somministrazione bid sarebbe quindi preferibile La necessità di adeguare la posologia durante il corso della gravidanza è controversa: dosaggio fisso In base all’ incremento ponderale ? In base ai valori dell’anti-Xa ?

Terapia a lungo termine del TEV: dosaggio “ In the absence of large studies using clinical end-points demonstrating that there is a an optimal “therapeutic anti-Xa LMWH range” or that dose-adjustments increase the safety or efficacy of therapy, any of these approaches is reasonable and definitive advice cannot be provided” Bates, Chest, 2008

Terapia a lungo termine del TEV: monitoraggio Il monitoraggio sistematico dell’attività anti-Xa non è raccomandato: Corrispondenza tra livelli “terapeutici” di anti-Xa ed efficacia/sicurezza clinica non dimostrata Differenza tra i vari reagenti disponibili in commercio Esame disponibile non in tutti gli ospedali Possibili eccezioni: pazienti obese, con insufficienza renale, notevoli incrementi ponderali in gravidanza

Terapia del TEV e parto Sospendere dosi terapeutiche di EBPM/ENF 24 h prima dell’induzione del parto o del TC Evitare la anestesia neurassiale In caso di rischio molto elevato di recidiva (es. EP nelle 4 settimane precenti, TVP prossimale), considerare la possibilità di “switch” a ENF e.v. e di un eventuale filtro cavale (rimuovibile/opzionale)

Conclusions Little evidence is available to guide diagnosis, prevention and treatment of VTE during pregnancy. Given the paucity of data regarding the efficacy of anticoagulants during pregnancy, recommendations about their use during pregnancy are based largely on extrapolations from data from nonpregnant patients, from case reports, and from case series of pregnant patients. Although clinical trials involving pregnant women are very difficult to perform, there is a clear need for methodologically rigorous studies in this patient population. 203