Scompenso cardiaco avanzato Come è cambiata la terapia e la qualità della vita del paziente trapiantato Gabriele Castelli Cardiologia Generale 1 Dipartimento del Cuore e dei Vasi Azienda Ospedaliero Universitaria Careggi - Firenze

1967

Numero di trapianti cardiaci per anno nel Registro ISHLT This figure includes only the heart transplants that are reported to the ISHLT Transplant Registry. As such, this should not be construed as evidence that the number of hearts transplanted worldwide has declined in recent years. NOTE: This figure includes only the heart transplants that are reported to the ISHLT Transplant Registry. As such, this should not be construed as evidence that the number of hearts transplanted worldwide has declined in recent years. ISHLT J Heart Lung Transplant 2008;27: 937-983

Trapianti di cuore in Italia – Anni 1992/2007 Fonte Ministero della Salute Inclusi i trapianti combinati FONTE DATI: Dati Reports CIR

50 30 20 10 2007 Trapianti di cuore in Italia Attività per Centro Trapianti Incluse tutte le combinazioni 2007 50 30 20 10 FONTE DATI: Dati Reports CIR

Wait List Death Rates 1998-2007 U.S.A. (dati UNOS) Percent

Trapianto di Cuore Complicanze postoperatorie Insufficienza acuta del graft Rigetto miocardico acuto Aritmie Effetti collaterali della terapia immunosoppressiva 1 BEM/settimana 2 visite/settimana Primo mese post-trapianto Rigetto miocardico acuto Infezione da CMV, Pneumocystis e Candida Effetti collaterali della terapia antirigetto - Diabete - Ipercolesterolemia - Parestesie-tremori - Ipertensione arteriosa 1 BEM/15-30 gg 1 visita/7-20 gg Dal secondo al sesto mese 1 BEM/2 mesi 1 visita/mese Dal sesto al dodicesimo mese Malattia coronarica graft Neoplasie Rigetto acuto tardivo Effetti collaterali della terapia immunosoppressiva 1 BEM/6 mesi 1 visita/3 mesi Coro a 12 e ogni 24 mesi Oltre un anno dal trapianto

Sopravvivenza a 1, 3 e 5 anni dal trapianto dei pazienti operati in diversi periodi (dati del registro ISHLT) Periodo N. pazienti Sopravvivenza 1 anno 3 anni 5 anni 1982-1991 18 844 78,9% 71.3% 64.6% 1992-2001 34 987 82.7% 75.8% 69.9% 2001-2005* 9459 86.4% 78.9% ND La sopravvivenza è significativamente diversa tra i tre periodi esaminati (p <0.0001). ND = non disponibile. *pazienti trapiantati fino a giugno 2005.

S.A.Hunt, F. Haddad, J Am Coll Cardiol 2008;52:587-98

Cardiologia Generale 1 / San Luca - AOUC Sopravvivenza post-trapianto in 70 pazienti seguiti presso il Centro di Riferimento Regionale Cardiomiopatie 1988-2008 Cardiologia Generale 1 / San Luca - AOUC % MESI

Distribuzione delle cause di morte dopo il primo anno post-trapianto di cuore nella casistica 1985-2004 dell’Ospedale Niguarda. M. Frigerio et al, G Ital Cardiol 2008; 9 (7): 461-471 14% altro 37% CAV/cardiaca 2% infezioni 5% vascolare 7% Kaposi 4% rigetto acuto 38% tumori 32% linfomi 61% t. solidi CAV/cardiaca = soggetti deceduti per coronaropatia del graft o per sua disfunzione; Kaposi = pazienti deceduti per sarcoma di Kaposi; t. solidi = pazienti deceduti per tumori solidi.

Distribuzione percentuale delle cause di morte nel primo anno dopo trapianto di cuore nei primi 20 anni di attività all’Ospedale Niguarda. M. Frigerio et al, G Ital Cardiol 2008; 9 (7): 461-471 Graft failure = soggetti affetti da disfunzione del graft; rig. acuto/CAV = pazienti deceduti per rigetto acuto o per coronaropatia del graft.

Infezioni Importante causa di mortalità dopo TC Fishman JA, N Engl J Med 2007;357:2601–14. Molti fattori contribuiscono alla riduzione delle infezioni: Introduzione di profilassi antibatterica ed antivirale; Interruzione precoce dei corticosteroidi; 3) La disponibilità di agenti antifungini più efficaci.

Neoplasie maligne dopo trapianto cardiaco (Hosenpud, JHLT 1998) Yes 3.7% Other 25.3% Skin 34.9% Not reported 7.2% 1 anno follow-up Lymph 32.5% No 96.3% Yes 7.6% Other 31.7% Skin 51.7% Not reported 5.0% 3 anni follow-up Lymph 11.7% No 92.4% Neoplasie maligne dopo trapianto cardiaco (Hosenpud, JHLT 1998)

MALATTIA CORONARICA DEL CUORE TRAPIANTATO Assenza di angor Scompenso cardiaco Infarto miocardico La vasculopatia del graft è presente nel 50% dei casi a 5 anni. E’ responsabile del 25% dei decessi dopo il primo anno. Hertz M, et al, J Heart Lung Transp 2002;21:950-70 Ruolo dell’IVUS nella diagnosi (ispessimento intimale >0.5 mm). Tuzcu EM, et al, J Am Coll Cardiol 2005;45:1538–42. Importanza del management aggressivo dei fattori di rischio (statine) e dell’uso di farmaci inibitori del segnale di proliferazione (sirolimus). Raichlin E, et al, Transplantation 2007;84:467–74. Kobashigawa JA, et al, J Heart Lung Transplant 2005;24:1736–40. Centro di Riferimento Regionale per le Cardiomiopatie Cardiologia Generale 1- D.A.I. Cardiologico e dei Vasi Azienda Ospedaliero Universitaria Careggi - Firenze

DEL PAZIENTE CARDIOTRAPIANTATO ALTRE COMPLICANZE DEL PAZIENTE CARDIOTRAPIANTATO Disfunzione renale Diabete mellito Dislipidemia Iperuricemia Osteoporosi Ipertensione arteriosa Aritmie Iperplasia gengivale Mielosoppressione Centro di Riferimento Regionale per le Cardiomiopatie Cardiologia Generale 1- D.A.I. Cardiologico e dei Vasi Azienda Ospedaliero Universitaria Careggi - Firenze

DEL PAZIENTE CARDIOTRAPIANTATO ALTRE COMPLICANZE DEL PAZIENTE CARDIOTRAPIANTATO Disfunzione renale Diabete mellito Dislipidemia Iperuricemia Osteoporosi Ipertensione arteriosa Aritmie Iperplasia gengivale Mielosoppressione Ciclosporina Centro di Riferimento Regionale per le Cardiomiopatie Cardiologia Generale 1- D.A.I. Cardiologico e dei Vasi Azienda Ospedaliero Universitaria Careggi - Firenze

DEL PAZIENTE CARDIOTRAPIANTATO ALTRE COMPLICANZE DEL PAZIENTE CARDIOTRAPIANTATO Disfunzione renale Diabete mellito Dislipidemia Iperuricemia Osteoporosi Ipertensione arteriosa Aritmie Iperplasia gengivale Mielosoppressione Corticosteroidi Centro di Riferimento Regionale per le Cardiomiopatie Cardiologia Generale 1- D.A.I. Cardiologico e dei Vasi Azienda Ospedaliero Universitaria Careggi - Firenze

DEL PAZIENTE CARDIOTRAPIANTATO ALTRE COMPLICANZE DEL PAZIENTE CARDIOTRAPIANTATO Disfunzione renale Diabete mellito Dislipidemia Iperuricemia Osteoporosi Ipertensione arteriosa Aritmie Iperplasia gengivale Mielosoppressione Azatioprina Centro di Riferimento Regionale per le Cardiomiopatie Cardiologia Generale 1- D.A.I. Cardiologico e dei Vasi Azienda Ospedaliero Universitaria Careggi - Firenze

Steps in T Cell Activation The alloimmune response often requires activation of multiple signaling pathways. The first signal is provided when antigen-presenting cells and antigens activate the T cell receptor. Costimulation (signal 2) occurs when CD80 (B7-1) and CD86 (B7-2) on the antigen-presenting cells engage CD28. Both signals activate important signal transduction pathways (calcineurin, RAS-mitogen-activated protein kinase [MAP-K] pathway, and the nuclear factor-kappa B [NF-kB] pathway). These pathways lead to the expression of many molecules, including interleukin (IL)-2 and IL-15. Interleukin-2 and other cytokines then activate the “target of rapamycin” pathway to provide the trigger for cell proliferation (signal 3). AP-1 activating protein 1; CDK cyclins-dependent protein kinase; IKK serine-threonine protein kinase; JAK3 Janus kinase 3; MHC myosin heavy chain; mRNA messenger ribonucleic acid; mTOR mammalian target of rapamycin; NFAT nuclear factor of activated T cells; PKC protein kinase C; S-1-P sphingosine-1-phosphate; TCR T cell receptor. Adapted, with permission, from Halloran (28). S.A.Hunt, F. Haddad, J Am Coll Cardiol 2008;52:587-98

Immunosuppressive Agent Immunosuppressive Agents in Heart Transplantation Immunosuppressive Agent Target Class Comment Glucorticosteroid Multiple targets including inhibition of APC and nuclear transcription Usually weaned during the first year Calcineurin inhibitors Cyclosporine Tacrolimus Cyclophilin FKBP12 Cyclosporine favored in patients with poorly controlled diabetes mellitus; tacrolimus may be associated with decreased rejection episodes Mycophenolate mofetil Purine synthesis inhibitors Has replaced azathioprine in combination regimens Proliferation signal inhibitors Sirolimus Everolimus Target-of-rapamycin Sirolimus may reduce the progression of allograft vasculopathy and malignancy; associated with poor wound healing S.A.Hunt, F. Haddad, J Am Coll Cardiol 2008;52:587-98

Kaplan Meier curve showing incidence of efficacy failure (biopsy-proven acute rejection grade 3A, acute rejection with hemodynamic compromise, death, graft loss, or loss to followup) in the everolimus phase III clinical trial in heart transplantation. Eisen et al, N Engl J Med, 2003;49:847

Maintenance Regimens Used in Heart Transplantation Indication or Characteristic Calcineurin inhibitor and mycophenolate mofetil Most common regimen used; older transplant patients may still be on a calcineurin inhibitor and azathioprine combination Calcineurin inhibitor and proliferation signal inhibitor Regimen often considered in patients with established allograft vasculopathy or malignancy Mycophenolate mofetil and proliferation signal inhibitor Calcineurin-free regimen considered in patients with severe renal insufficiency Tacrolimus monotherapy Preliminary data suggest the safety of tacrolimus monotherapy in heart transplantation *Corticosteroids usually part of all regimens during the first year. S.A.Hunt, F. Haddad, J Am Coll Cardiol 2008;52:587-98

Gruppo di Lavoro: Rischio cardiovascolare e trapianto Raccomandazioni sulla prevenzione, la diagnosi e la terapia del rischio cardiovascolare nel post-trapianto a cura di: Franco Laghi Pasini - Coordinatore e Gabriele Castelli Barbara Cresci Francesco Dotta Piero Marchetti Stefano Taddei

Diabete Mellito Circa il 20% dei pazienti dopo 1 anno dal trapianto ed il 15% dopo 5 anni presenta diabete mellito (Hertz M. et Al.; J. Heart Lung Transplant 2002). Il suo sviluppo appare legato alla terapia immunosoppressiva e sarebbe direttamente proporzionale alla dose ed alla durata del trattamento con steroidi (Hoang K. et Al.; Circul.1998). I principali meccanismi attraverso cui la terapia influenza il metabolismo glucidico sono l’insulino- resistenza ed una ridotta secrezione di insulina (Weir M. ;Transplant Proc. 2001).

Iperlipidemia L’ipercolesterolemia è tra i fattori di rischio più importanti per lo sviluppo della vasculopatia del graft e la terapia con statine rappresenta l’unico presidio terapeutico di provata efficacia nel ridurre la progressione delle lesioni coronariche ai fini di aumentare la sopravvivenza.(Wenke K. et Al. ; Circul. 1997) Indicazione a trattare i cardiotrapiantati con statine fino ad ottenere un livello di colesterolo LDL < 100 mg/dl. (Kobashigawa J. et Al. ; N Engl. J Med. 1995)

No activity limitation No activity limitation 1 year follow-up 3 years follow-up 8.5% With assistance 1.4% Total assistance 5.8% With assistance 0.8% Total assistance 90.1% No activity limitation 93.5% No activity limitation Functional ability following cardiac transplantation (Hosenpud, JHLT 1998)

Stato lavorativo dei pazienti trapiantati di cuore in Italia dal 2000 al 2005 (dati del Centro Nazionale Trapianti – Valutazione di qualità dell’attività di trapianto di cuore, 2000-2005) 12% non lavora 32% pensionato 36% lavora 7% studente 13% casalinga

Health and Functioning Sub-scale of the Quality of Life Index Patterns and Predictors of Quality of Life at 5 to 10 Years After Heart Transplantation K.L. Grady, et al J Heart Lung Transplant 2007; 26:535–43. Health and Functioning Sub-scale of the Quality of Life Index Sub-scale items Health Health care Chest pain (angina) Shortness of breath Energy (fatigue) Ability to take care of yourself without help Control over life Chances for living as long as you would like Sex life Ability to take care of family responsibilities Usefulness to others Worries Things for fun Chances for a happy future Lifestyle changes

Patterns and Predictors of Quality of Life at 5 to 10 Years After Heart Transplantation K.L. Grady, et al J Heart Lung Transplant 2007; 26:535–43. Satisfaction with quality of life at 5 to 10 years after heart transplantation. Satisfaction with health and functioning at 5 to 10 years after heart transplantation.

Depression and Quality of Life in Patients Living 10 to 18 Years Beyond Heart Transplantation. Paolo Fusar-Poli, et al, J Heart Lung Transplant 2005;24:2269–78. Quality of Life (MCS, PCS) in the long term after HTx Depression and Quality of Life (MCS, PCS) 10 years after HTx Assessment of depression levels and better understanding of risk factors for psychiatric disorders in the long term after transplantation could be of benefit in predicting negative outcomes and allowing future developments in patient management.

Getting Old With a New Heart: Impact of Age on Depression and Quality of Life in Long-term Heart Transplant Recipients V Martinelli, et al, J Heart Lung Transplant 2007;26:544–8. Physical Component Summary (PCS) and Mental Component Summary (MCS scores) in the young vs old heart transplant (HTx) recipients. …older age does not seem to negatively affect the mental component of quality of life in the long term after HTx, but it does on the physical component, as expected. …it may be even associated with a lower prevalence of depressive symptoms more than 10 years after surgery. Hence, age per se does not represent a major limiting factor when considering candidates for this procedure, at least with regard to the issue of psychologic distress.

CONCLUSIONI (1) Scopo della immunosoppressione è prevenire o trattare il rigetto minimizzando i rischi di infezioni e di neoplasie. Nelle ultime quattro decadi una migliore comprensione della risposta immunitaria ha portato allo sviluppo di migliori regimi immunosoppressivi. Rispetto alla ciclosporina il tacrolimus è da preferirsi in presenza di elevato rischio di rigetto, di preesistente ipertensione o dislipidemia; la ciclosporina è preferibile in presenza di diabete. Il micofenolato mofetile ha sostituito l’azatioprina, primo agente largamente usato nel TC.

CONCLUSIONI (2) Più recentemente gli inibitori i farmaci antiproliferativi (sirolimus ed everolimus) si sono dimostrati capaci di rallentare la progressione della vasculopatia del graft e delle neoplasie, mantenendo una buona efficacia antirigetto. Nei pazienti con IRC regimi “calcineurin-free” (che combinano sirolimus e micofenolato mofetile) nella fase tardiva post-TC migliorano la funzione renale senza aumentare il rischio di rigetto. Contemporaneamente si sta sviluppando una nuova attenzione ai fattori di rischio cardiovascolare nel paziente cardiotrapiantato ed alla messa in atto di tutti i mezzi (farmacologici e non) volti a ridurre il rischio stesso.

CONCLUSIONI (3) Il TC influisce notevolmente sulla percezione soggettiva di qualità della vita. Una elevata percentuale di pazienti sperimenta un miglioramento della qualità di vita dopo il trapianto; generalmente sono i soggetti che mantengono i propri hobby, i rapporti sociali e/o familiari e riprendono l’attività lavorativa e sessuale. L’obiettivo “miglioramento qualità della vita” non è però sempre completamente raggiunto: solo una parte dei soggetti riprende l’attività lavorativa dopo TC e talora con un cambiamento delle mansioni per motivi di salute. E’ importante tenere presente la valutazione della “depressione”. L’età non sembra influire sulla componente mentale della qualità della vita.