Seconda Università di Napoli MINIMASTER: PREVENZIONE DELLE RECIDIVE E ADERENZA ALLE TERAPIE GLICEMIA A DIGIUNO, POST-PRANDIALE O HbA1c: COME IMPOSTARE IL CONTROLLO A LUNGO TERMINE Sandro Gentile Seconda Università di Napoli

Storia naturale del diabete tipo 2 Obesità IGT Diabete Scompenso patologia microvascolare Iperglicemia pp Glicemia (mg/dL) malattia cardiovascolare Glicemia a digiuno 120 Insulino resistenza Funzione b-cell residua (%) 100 Insulinemia –20 –10 10 20 30 Anni di durata del diabete International Diabetes Centre, Minneapolis, MN.

Dinamica della secrezione insulinica La secrezione insulinica ha precise caratteristiche in termini di dinamica, presentando tipicamente una fase precoce di secrezione (prima fase), che dura pochi minuti dopo l’applicazione dello stimolo (non più di 10), seguita da una fase tardiva (seconda fase) più prolungata e quantitativamente più rilevante. In alcune condizioni è possibile notare una fase rapida di rilascio anche prima dell’assunzione di cibo (fase cefalica, mediata verosimilmente da neurotrasmettitori) e una fase tardiva (rilevabile 3-4 ore dopo l’applicazione dello stimolo), caratterizzata da una diminuzione (di solito modesta) del rilascio.

Le complicanze sono già presenti alla diagnosi di DMT2

UKPDS: correlazione tra livellli di HbA1c e tasso di complicanze Any diabetes-related endpoint 160 140 120 100 Adjusted incidence rate per 1,000 person years (%) 80 60 40 20 5 6 7 8 9 10 11 Mean HbA1c concentration (%) Error bars = 95% CI Adjusted for age, sex and ethnic group; expressed for white males, aged 50–54 at diagnosis, mean duration of diabetes of 10 years Adapted from Stratton IM, et al. UKPDS 35. BMJ 2000;321:405–412.

UKPDS: riduzione di 1% di HbA1c Any diabetes-related endpoint Diabetes- related death All cause mortality Peripheral vascular disease* Myocardial infarction Microvascular disease Cataract extraction Stroke –5 21% 21% 14% 14% 12% 43% 37% 19% –10 –15 –20 † Percentage reduction in relative risk corresponding to a 1% fall in HbA1c † ‡ –25 † † † –30 –35 –40 † –45 *Lower extremity amputation or fatal PVD †P < 0.0001; ‡P = 0.035 Error bars = 95% CIs –50 –55 † Adapted from Stratton IM, et al. UKPDS 35. BMJ 2000;321:405–412.

CASO CLINICO: 2002 Maschio 66 a, DM2 insulino-trattato da 20 a - cardiopatia ischemica (angina stabile, mai coronarografia) - AOP con claudicatio - RD già laser-trattata - IRC, dializzato Ricovero per ischemia acuta arto inf. dx con gangrena umida avampiede Angiografia con PTA e stent femorale superficiale, e PTA poplitea e tibiale ant. Dopo 4 giorni IMA Coronarografia; Stenosi IVA media Angioplastica con Stent e PTA diagonale Dopo stabilizzazione amputazione sec. Chopart con lembo di cute Dimesso con ECO: ipocinesia all’apice e FE 47-50%

Il paziente è coronaropatico noto eventi cardiaci secondari ha avuto un secondo evento coronarico eventi cardiaci secondari nel diabetico sono: rari  frequenti 

Con un evento precedente Senza un evento precedente Incidenza di macroangiopatia in diabetici DI tipo 2, con e senza un precedente evento, nel DAI Con un evento precedente Senza un evento precedente 7,0 6,0 5,0 4,0 Incidenza (%) 3,0 2,0 1,0 0,0 Ictus PTCA Infarto By pass Cardiopatia Combinati Amputazione Maggini and the DAI Study Group Diabetologia, 2003 46: [Suppl 2] A1045

il paziente ha avuto come episodio secondario un IMA L’evento secondario più frequente è: reinfarto  scompenso 

IMPATTO PROGNOSTICO IN DIABETICI CON ANGINA INSTABILE E Non-Q-MI Total Mortality New Infarction Event Rate 0.15 0.10 0.05 0.00 0.20 0.15 0.10 0.05 0.00 Event Rate RR= 1.44 p < 0.0001 RR= 1.84 p < 0.0001 3 6 9 12 5 18 21 24 3 6 9 12 15 18 21 24 Months Months New HF diabetes 0.25 0.20 0.15 0.10 0.05 0.00 Event Rate no diabetes The OASIS Registry Malmberg K et al. Circulation 2000; 102: 1014-1019 RR= 1.82 p < 0.0001 3 6 9 12 15 18 21 24 Months

TERAPIA IMPOSTATA

TERAPIA DELLA FASE ACUTA può condizionare la prognosi a distanza ? si  no 

DIGAMI: mortality After AMI Reduced by Intensive Insulin Therapy Standard treatment Intensive insulin .7 .7 All subjects Low-risk and not previously on insulin .6 .6 (N = 620) (N = 272) .5 .5 .4 .4 .3 .3 Mortality After Acute MI Reduced by Intensive Insulin Therapy (IIT) in the DIGAMI Study This figure shows data from the Diabetes Mellitus Insulin-Glucose Infusion in Acute Myocardial Infarction (DIGAMI) trial. This Swedish trial studied the short-term and long-term effects of intensive insulin treatment of patients with diabetes who were enrolled in the trial at the time of a myocardial infarction. The subjects were immediately randomized to continued management according to the judgment of their physicians, or to intravenous infusion of insulin and glucose for 48 hours followed by a four-injection regimen subsequently for as long as 5 years. The figure shows the cumulative total mortality rates in the whole population of 620 subjects randomized to the two treatments, as well as the rates for a predefined subgroup of subjects who were judged likely to survive the initial hospitalization and were not previously using insulin. The whole population showed an 11% actual and a 28% relative risk reduction with intensive insulin treatment after 5 years, and the subgroup showed a 15% actual and a 51% relative risk reduction. Most of the benefit was apparent in the first month of treatment and presumably was partly due to immediate intravenous infusion of insulin; however, the survival curves tended to separate further over time, suggesting an ongoing benefit from intensive treatment. One life saved for nine patients treated. Standard treatment; mean BG at discharge = 162 mg/dL IV Insulin 48 hours; then 4 injections daily; mean BG at discharge = 147.6 mg/dL Malmberg K, Rydén L, Hamsten A, Herlitz J, Waldenström, Wedel H, and the DIGAMI study group. Effects of insulin treatment on cause-specific one-year mortality and morbidity in diabetic patients with acute myocardial infarction. Eur Heart J. 1996;17:1337–1344. Nattrass M. Managing diabetes after myocardial infarction: time for a more aggressive approach. BMJ. 1997;314:1497. Malmberg K, and the DIGAMI study group. Prospective randomised study of intensive insulin treatment on long term survival after acute myocardial infarction in patients with diabetes mellitus. BMJ. 1997;314:1512–1515. .2 Risk reduction = 28% .2 P = 0.011 Risk reduction = 51% .1 .1 P = 0.0004 1 2 3 4 5 1 2 3 4 5 Years of Follow-up Years of Follow-up Malmberg K BMJ. 1997;314:1512–1515. Malmberg K et al. Circulation. 1999;99:2626–2632.

DIGAMI 2 Gruppo 1 (n=472) Gruppo 2 (n=473) Gruppo 3 (n=306) Glucosio + insulina in pompa per almeno 24 h Solo terapia convenzionale Passaggio a insulina sc quando BG 90-126 mg/dl Passaggio a terapia convenzionale quando BG 126-180 mg/dl Aumento peso: 4.7 kg 0.4 kg 0.3 kg 14% INSULINA IN ACUTO 41% INSULINA NEL FOLLOW-UP

DIGAMI 2 Mortalità a 2 anni media: 18.4% Gruppo 1 vs 2: mortalità uguale Gruppo 3: mortalità lievemente ridotta

DIGAMI 2 PERFETTAMENTE SOVRAPPONIBILI I VALORI DI GLICEMIA ED EMOGLOBINA GLICATA In conclusion, the DIGAMI-2 argues for a multidisciplinary management of diabetic patients to reach strict glycaemic targets with an intensive insulin scheme and confirms the rimarkable advances in cardiovascular protection thanks to an optimised global pharmacological approach combined with modern recascularization procedures.

Metanalisi studi controllati su GIK Studi controllati GIK vs. placebo R.R.R= 28% R.R.A= 4.9% N.N.T.= 20.4 The pooled data consisted of >1900 patients and showed a reduction in absolute, relative, and proportional hospital mortalities of 4.9%, 23.3%, and 28%, respectively, with the 95% CI of <1. This translates into a saving of 49 lives per 1000 patients treated. It should be recognized that the aim of meta-analyses such as the present study is not to provide definitive answers to complex clinical questions or to take the place of large properly conducted randomized clinical trials but rather to generate a hypothesis, stimulate interest in the subject, help determine whether there is a need to perform. In addition, all of the cited studies were done in the prethrombolytic era. Before GIK can be considered as adjunctive therapy to revascularization in acute MI, confirmatory results are required from a modern, large-scale, prospectively randomized trial with adequate statistical power. Because urgent reperfusion, through thrombolytic therapy or primary angioplasty, is standard care for acute MI, the next target for therapeutic interventions is the myocardium. Restoration of blood flow and oxygen supply to the ischemic myocardium is critical but may not fully exploit the potential for salvage. Therefore, any trial of GIK should assess its value as an adjunctive agent to (1) delay cell death until reperfusion can occur and (2) optimize energy transfer in the postischemic heart. The value of myocardial metabolic support with GIK has been demonstrated in the ischemia/reperfusion setting of cardiac surgery.3 4 In experimental studies, the protective effects of a high glucose and insulin substrate were much more apparent after reperfusion than during the preceding ischemic period,5 suggesting that GIK may slow the rate of development of ischemic necrosis and expand the time during which reperfusion therapy can salvage ischemic myocardium, as well as the amount of salvage that is achieved. GIK and Reperfusion Strategies Several recent trials support the complementary roles of GIK and reperfusion therapy.25 26 45 46 51 It has been estimated that GIK therapy has the potential to protect ischemic myocardium before reperfusion for 10 hours or even longer,46 thus lengthening the period during which effective myocardial salvage is possible with reperfusion strategies such as thrombolytic therapy or primary angioplasty. Through reduction in the extent of ischemic myocardial damage45 and suppression of FFA levels, GIK therapy helps to prevent reperfusion injuries that may occur after successful revascularization. Protection of the cell membrane of ischemic myocytes and endothelial and vascular smooth muscle cells may also improve reflow after reperfusion and protect against no-reflow phenomenon by reducing cell swelling and microvascular compression.46 Coronary reperfusion may in turn add to the effectiveness of GIK therapy, as GIK treatment only delays the onset of irreversible myocardial damage, and unless the blood flow is reestablished, myocardial necrosis will eventually occur. Reestablishment of blood flow by reperfusion strategies prevents accumulation of lactic acid and hydrogen ions that may inhibit glycolysis.25 36 52 Conclusions The present study provides evidence that GIK therapy may have an important role in reducing in-hospital mortality after acute myocardial infarction. The sound theoretical rationale for this beneficial effect, its complementary role with reperfusion strategies, and very low incidence of serious side effects with proper monitoring provide further arguments for the use of GIK. There is a need for a large randomized mortality trial of this therapy as an adjunct to thrombolysis or acute revascularization by primary angioplasty for the treatment of acute myocardial infarction. O.R. 0.72 ; IC 95%: 0.57- 0.90 Fath-Ordoubadi F, Circulation 1997; 96:1152-1156

Infusione in fase acuta Terapia qualsiasi dopo Diabetes Care 29:765-770, 2006

Esistono trial di intervento di prevenzione secondaria cardiaca nei diabetici ? uno  nessuno  centomila 

PROactive: unico trial di intervento di prevenzione secondaria nei diabetici

PROactive: RISULTATI

95% dei pazienti era in trattamento con altri farmaci antidiabetici riduzione assoluta di end-point compositi primari: riduzione del rischio: 2 % NNT: 50 pazienti per 3 anni per evitare 1 evento

GLITAZONICI ? Slide 4-32 Pioglitazone and Rosiglitazone MANAGEMENT GUIDELINES Pioglitazone and Rosiglitazone Glitazones work well in patients who are markedly overweight and who have severe insulin resistance. Because these drugs have the potential to cause liver failure, they are contraindicated for those with alanine aminotransferase (ALT) levels >1.5 ULN (upper limit of normal) or CHF (Class III, IV congestive heart failure). During the first year of therapy, ALT should be monitored monthly for the first 8 months then bimonthly for the next 4 months and intermittently thereafter. Therapy should be stopped if ALT is >3 times ULN. Because of recent concern about the risk of hepatic injury from troglitazone, its role as monotherapy is at present uncertain. At the time these slides are being prepared, the Food and Drug Administration is considering a recommendation from its advisory panel that troglitazone not be used as monotherapy but continue to be used in combination with other antihyperglycemic agents. Until further information is available, it seems prudent to avoid monotherapy with troglitazone. Whether this degree of caution will be necessary for other thiazolidinediones that may soon be available remains to be seen. Medical Management of Type 2 Diabetes. 4th ed. Alexandria, Va: American Diabetes Association; 1998:1-139; Riddle MC. Learning to use troglitazone. Diabetes Care. 1998;21:1389-1390.

fratture, eventi CV, tumori…….. GLITAZONICI fratture, eventi CV, tumori…….. Slide 4-32 MANAGEMENT GUIDELINES Pioglitazone and Rosiglitazone Glitazones work well in patients who are markedly overweight and who have severe insulin resistance. Because these drugs have the potential to cause liver failure, they are contraindicated for those with alanine aminotransferase (ALT) levels >1.5 ULN (upper limit of normal) or CHF (Class III, IV congestive heart failure). During the first year of therapy, ALT should be monitored monthly for the first 8 months then bimonthly for the next 4 months and intermittently thereafter. Therapy should be stopped if ALT is >3 times ULN. Because of recent concern about the risk of hepatic injury from troglitazone, its role as monotherapy is at present uncertain. At the time these slides are being prepared, the Food and Drug Administration is considering a recommendation from its advisory panel that troglitazone not be used as monotherapy but continue to be used in combination with other antihyperglycemic agents. Until further information is available, it seems prudent to avoid monotherapy with troglitazone. Whether this degree of caution will be necessary for other thiazolidinediones that may soon be available remains to be seen. Medical Management of Type 2 Diabetes. 4th ed. Alexandria, Va: American Diabetes Association; 1998:1-139; Riddle MC. Learning to use troglitazone. Diabetes Care. 1998;21:1389-1390.

GLITAZONICI Slide 4-32 Pioglitazone and Rosiglitazone MANAGEMENT GUIDELINES Pioglitazone and Rosiglitazone Glitazones work well in patients who are markedly overweight and who have severe insulin resistance. Because these drugs have the potential to cause liver failure, they are contraindicated for those with alanine aminotransferase (ALT) levels >1.5 ULN (upper limit of normal) or CHF (Class III, IV congestive heart failure). During the first year of therapy, ALT should be monitored monthly for the first 8 months then bimonthly for the next 4 months and intermittently thereafter. Therapy should be stopped if ALT is >3 times ULN. Because of recent concern about the risk of hepatic injury from troglitazone, its role as monotherapy is at present uncertain. At the time these slides are being prepared, the Food and Drug Administration is considering a recommendation from its advisory panel that troglitazone not be used as monotherapy but continue to be used in combination with other antihyperglycemic agents. Until further information is available, it seems prudent to avoid monotherapy with troglitazone. Whether this degree of caution will be necessary for other thiazolidinediones that may soon be available remains to be seen. Medical Management of Type 2 Diabetes. 4th ed. Alexandria, Va: American Diabetes Association; 1998:1-139; Riddle MC. Learning to use troglitazone. Diabetes Care. 1998;21:1389-1390.

esistono evidenze di efficacia del compenso metabolico ottimizzato TERAPIA DIABETOLOGICA obiettivo: prevenzione secondaria cardiaca esistono evidenze di efficacia del compenso metabolico ottimizzato si  no 

glicemia 2 ore post carico (mg/dL) Glicemia a digiuno (mg/dL) Studio DECODE: rischio relativo di mortalità totale secondo la categoria diagnostica 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0 Rischio relativo >200 140–199 glicemia 2 ore post carico (mg/dL) <140 <110 110–125 >126 Glicemia a digiuno (mg/dL) Aggiustato per età, centro, sesso, colesterolo, BMI, PAS, fumo Adattato da DECODE Study Group. Lancet 1999;354:617–621.

FPG = fasting plasma glucose; PPG = postprandial plasma glucose. HbA1C = FPG + PPG FPG = fasting plasma glucose; PPG = postprandial plasma glucose.

Rischio CV e glicemia postprandiale Follow up di 12 anni di 1000 pz con diabete tipo 2 di neodiagnosi I pz con glicemia dopo pasto >180 mg/dl avevano un rischio CV del 40% più elevato rispetto a pz con glicemia <145 mg/dl. (DIS, Diabetologia 1996)

L’instabilità glicemica predice la mortalità totale e cardiovascolare nel DM2 (VERONA Study) glicemia a digiuno media Variabile Sesso Età Durata del diabete Trattamento con insulina Fumo Ipertensione Slope della glicemia a digiuno Glicemia a digiuno media CV della glicemia a digiuno Mortalità totale < 0.001 NS 0.002 Mortalità cardiovascolare NS < 0.001 0.013 0.019 CV della glicemia a digiuno Il Verona Diabetes Study ha esaminato un coorte di pazienti con il diabete di tipo 2 con lo scopo di verificare se la glicemia a digiuno media e/o il coefficiente di variazione (CV) della glicemia a digiuno monitorati per un periodo di 3 anni potessero prognosticare la mortalità nei seguenti 10 anni. I pazienti erano raggruppati in terzili in base alla glicemia a digiuno media e al CV della glicemia a digiuno. Sia la media che il CV si mostravano fattori di previsione della mortalità totale e cardiovascolare, ma soltanto il CV era un predittore indipendente. Inoltre, il coefficiente di correlazione tra media e CV era debole. Per riassumere, questo studio sostiene l’opinione che i picchi di glicemia hanno un valore prognostico indipendentemente dai livelli medi di glicemia a digiuno. Rischio per mortalità totale e cardiovascolare dopo correzione per tutte le variabili contenute nel modello Fonte: Muggeo M et al Diabetes Care 2000 Probabilità di sopravvivenza in 1409 pazienti con DM2 dal 1987 fino al 1996, raggruppati in terzili in base alla glicemia a digiuno media (A) e al coefficiente di variazione della glicemia a digiuno (B) nei 3 anni precedenti (dal 1984 al 1986) il follow-up per la mortalità.

Rischio CV e variabilità glicemica Il coefficiente di variazione della glicemia a digiuno è un predittore indipendente di eventi CV fatali. (Verona Diabetes Study, Circulation 1997)

Glicemia post-carico e danno coronarico PAZIENTI NON DIABETICI Glicemia post-carico e danno coronarico HbA1c e danno coronarico Sasso FC et al, JAMA 2004; 291: 1857-1863

Variabilità o fluttuazione Il Controllo Metabolico a 2 dimensioni come target ottimale: Esposizione e Variabilità glicemica Esposizione o media Variabilità o fluttuazione Simposio AMD 2007 - Gentile

2 pazienti a parità di emoglobina glicata possono avere fluttuazioni di valori molto diverse. Simposio AMD 2007 - Gentile

Esposizione e Variabilità Glicemica HbA1c 6,6 % 6,7% MBG 119 mg/dl 121 mg/dl SD 20 mg/dl 61 mg/dl LBGI 1,5 3,7 HBGI 3,3 11,6 ADRR 5 21 R. Derr et al: Diabetes Care, 26: 2728-33, 2003

1.659 articoli valutati da esperti, rivisti e rivalutati IDF 2007

Contributo relativo (%) Il contributo della iperglicemia a digiuno sulla glicemia totale aumenta con il peggiorare del compenso metabolico post-prandiale 100 70% Contributo relativo (%) 50 Digiuno 30% Questo studio analizza i profili glicemici giornalieri di 290 pazienti con DMT2 valutati a diversi livelli di HbA1c. I pazienti erano trattati con dieta o ipoglicemizzanti orali (non acarbosio) Le concentrazioni di glucosio plasmatico (GP) sono determinate a digiuno e durante il periodo post-prandiale e post-assorbimento. Le aree sotto la curva sopra le concentrazioni di glucosio plasmatico e > di 110 mg/dl sono state calcolate per una valutazione ulteriore dei contributi relativi degli incrementi di GP post-prandiale ed a digiuno sul totale della iperglicemia giornaliera. Il valore di 110 mg/dl è stato scelto poichè definito valore soglia del limite superiore del GP normale a digiuno e preprandiale dalla America Diabetes Association. I dati sono stati comparati per quintili di HbA1c. Il maggior contributo al totale della iperglicemia nei pazienti con DMT2 mal controllato era dovuto alla iperglicemia a digiuno. La iperglicemia a digiuno era il fattore dominante nei pazienti che erano più lontani dagli obiettivi di HbA1c. Monnier L, et al. Diabetes Care 2003;26:881―5. <7.3 7.3―8.4 8.5―9.2 9.3―10.2 >10.2 Quintili di HbA1c (%) Adattata da Monnier L, et al. Diabetes Care 2003;26:881―5.

IL CONTRIBUTO RELATIVO DEL GLUCOSIO PLASMATICO POST-PRANDIALE ALLA GLICEMIA TOTALE AUMENTA CON IL DIMINUIRE DEL LIVELLO DI HbA1c HbA1c > 9,3%: glucosio post-prandiale ~ 40% HbA1c < 7,3%: glucosio post-prandiale ~ 70% HbA1c < 8%: livelli glicemici a digiuno ~ nella norma HbA1c > 6,5%: glucosio post-prandiale si eleva più ..precocemente che a digiuno tra i livelli di glucosio dopo colazione, pranzo e cena, il ..primo a deteriorarsi è quello dopo colazione Monnier Diabetes Care 2007

La G-PP contribuisce all’HbA1c LA RIDUZIONE DI G-PP SI ASSOCIA CON DIMINUZIONE DI HbA1c QUASI DOPPIA RISPETTO A QUELLA INDOTTA DALLA GaD La sola GaD normale correla con HbA1c >7%1 63% di DM2 con GaD <100 mg/dl ha HbA1c <7%2 94% di DM2 con GPP < 140 mg/dl ha HbA1c < 7%2 La G-PP contribuisce all’HbA1c 80% per valori <6,2% 40% per valori >9% Il controllo dell’iperglicemia a digiuno è necessario ma non sufficiente a raggiungere il target HbA1c <7%, mentre il controllo dell’iperglcemia post-prandiale è essenziale 1 Hanefeld, Diab Res Clin Pract 1999; 2 Yki-Jarvinen, Diabetologia 2006

Quali strategie sono efficaci ? Sugli eventi C-V: acarbose, glinidi, analoghi rapidi dell’insulina Livello -1 Sulla glicemia PP: dieta a basso indice glicemico Livello + 1 Preferenzialmente sulla glicemia PP: acarbose, glinidi, analoghi rapidi dell’insulina, insulina per inalazione, insulina regolare, insuline bifasiche, pramlintide, GLP-1, inibitori della DPP-4 Livello ++1

LINEE GUIDA IDF 2007

ANTIDIABETICI ORALI Possono essere usati? si  no  Connaughton M, Weber J Possono essere usati? si  no 

ANTIDIABETICI ORALI

LE SULFONILUREE AUMENTANO IL R- CV ?  Perdita del precondizionamento ischemico Attenuazione del sopralivellamento ST Perdita dei criteri diagnostici di trombolisi JACC 2003

LE SULFONILUREE AUMENTANO IL R- CV ? glibenclamide non influisce su: - dimensioni area infartuata - mortalità intraospedaliera nel diabetico con IMA Klamann A, Eur Heart J 2000 studi clinici su vasoregolazione dopo ischemia identica con: - dieta - glibenclamide - glimepiride Spallarossa P et al, Diabetes Care 2001

SULFANILUREE: tutto chiaro ?  J Am Coll Cardiol 1999,33:119-24 J Thromb Thrombolysis 2001,12:177-84

SULFANILUREE NON ESISTE UNA CONTROINDICAZIONE ASSOLUTA NEL DIABETICO NEL POST INFARTO È OPPORTUNO NON USARLE

INSULINO SENSIBILIZZANTI METFORMINA  migliora resistenza insulinica  rare ipoglicemie  non incremento ponderale  riduce trigliceridi e LDLcol sovrappeso/obesità UKPDS 34  complicanze CV  mortalità

controindicazioni all’uso della metformina Condizioni di ridotta clearance Insufficienza renale (creatinina >1.7 mg/dl nell’uomo; >1.4 mg/dl nella donna) Condizioni di aumentata produzione di lattato Insufficienza respiratoria Insufficienza cardiaca Condizioni di ridotto uptake di LATTATO Insufficienza epatica Alcoolismo L’unico vero rischio legato all’uso di metformina (ma in realtà della fenformina) è quello dell’acidosi lattica che però è senz’altro rarissima (0.07 casi/1000 paz anno) e possibile solo in condizioni di ipossia tissutale quali quelle indicate. Va comunque ricordata la scarsa tollerabilità gastroenterica che nel 10% dei casi richiede la sospensione della terapia. La mortalità da acidosi lattica è sovrapponibile a quella da ipoglicemia da SU (tra 0.024 e 0.033/1000 paz y). Gregorio, metformina 2005, Guidotti. METEORISMO

METFORMINA  Cardiology 1999, 91:195-202 Diabet Med 2005, 22:497-502

INIBITORE -GLICOSIDASI ACARBOSE  efficace su picchi glicemici e insulinemici PP  lievi riduzioni di: ipertrigliceridemia peso corporeo  non ipoglicemie  effetti collaterali gastroenterici

Nel DMT2 sono elevati sia i livelli di glicemia a digiuno sia i post-prandiali Diabete non controllato (HbA1c ~8%) 300 200 Iperglicemia post-prandiale Glicemia plasmatica (mg/dl) Iperglicemia a digiuno 100 HbA1c normale~5% Nei soggetti con DMT2 sia i livelli di glicemia a digiuno che post-prandiali sono significativamente più elevati rispetto ai soggetti sani. In un soggetto con HbA1c di 8%, circa il 2% è determinato dall’ipeglicemia a digiuno (basale) e un ulteriore 1% e determinato dall’iperglicemia post-prandiale L’iperglicemia a digiuno è determinata da un’eccessiva produzione epatica di glucosio Riddle M. Diabetes Care 1990;13:676–86. DeFronzo R. Diabetes 1988;37:667–87.  C  P  C 06.00 12.00 18.00 24.00 06.00 Momenti della giornata (ore) C=colazione; P=pranzo; C=cena. Adapted from Riddle M. Diabetes Care 1990;13:67686.

Il trattamento dell’iperglicemia a digiuno determina un profilo glicemico più basso nelle 24 ore 400 20 DMT2 300 15 Glicemia plasmatica (mg/dl) Glicemia plasmatica(mmol/l) 200 Iperglicemia dovuta ad aumento della glicemia a digiuno 10 100 5 Normale Nei pazienti con DMT2, l’eccessiva esposizione all’iperglicemia è dovuto ad un aumento della glicemia a digiuno. Il trattamento specifico dell’iperglicemia a digiuno può determinare quindi un più basso profilo glicemico delle 24 ore,e dovrebbe essere lo scopo principale della terpia. Hirsch I, et al. Clin Diabetes 2005;23:78–86. pasto pasto pasto 06.00 10.00 14.00 18.00 22.00 02.00 06.00 Momenti della giornata (ore) Llivelli glicemici delle 24 ore in soggetti sani e in pazienti con diabete (p<0.001). Adattato da Hirsch I, et al. Clin Diabetes 2005;23:78–86.

Terapia Combinata colazione pranzo cena bedtime Nel paziente con diabete tipo 2 in fallimento secondario agli ipoglicemizzanti orali può essere utile utilizzare la terapia combinata, allo scopo di evitare una eccessiva insulinizzazione periferica del paziente , che è certamente dannosa nel paziente obeso, ed aumentare la compliance alla terapia insulinica con una sola somministrazione di insulina al giorno. colazione pranzo cena bedtime

insulina + antidiabetico orale DM di tipo 2 60 * 47 50 40 35 Patients Achieving A1C <7% at 6 Years (%) 30 20 20 10 A substudy of the United Kingdom Prospective Diabetes Study evaluated the efficacy of the addition of insulin therapy over 6 years in 826 newly diagnosed patients with type 2 diabetes randomised to either conventional control with diet alone or intensive control (insulin alone or insulin added to maximal sulphonylurea)1 The aim of conventional control was to achieve the best possible fasting glucose; the aim of intensive control was to achieve and maintain fasting glucose <6.0 mmol/L (<108 mg/dL)1 Significantly more patients in the combination group were able to achieve an A1C <7.0% than in the insulin-alone group (47% vs 35%, P=0.011)1 Thus, intensive insulin therapy, either alone or added to sulphonylurea, resulted in better control than diet alone Insulin Alone SU ± Insulin Conventional Glucose Control Intensive Glucose Control Median A1C : 7.6% (6.8-8.7) 7.1% (6.2-8.0)† 6.6% (6.0-7.6)†‡ *P=0.011 sulphonylurea  insulin vs insulin alone; †P<0.00011 insulin or sulphonylurea  insulin vs conventional glucose control policy; ‡P=0.0066 sulphonylurea  insulin vs insulin alone. SU, sulphonylurea Adapted from Wright A et al. Diabetes Care. 2002;25:330-336. 1. Wright A, Burden ACF, Paisley RB, Cull CA, Holman RR, for the U.K. Prospective Diabetes Study Group. Sulfonylurea inadequacy: efficacy of addition of insulin over 6 years in patients with type 2 diabetes in the U.K. Prospective Diabetes Study (UKPDS 57). Diabetes Care. 2002;25:330-336.

Il trattamento del DMT2: visione sfidante Dieta OAD monoterapia 10 OAD combinazione OADs titolazione 9 OAD+insulina basale HbA1c (%) OAD + iniezioni multiple giornaliere di insulina 8 40 The early, aggressive approach to type 2 diabetes management avoids the risk of early treatment failure by adopting an intensive therapeutic strategy immediately upon diagnosis. Combinations of agents with complementary modes of action targeting the dual defects underlying type 2 diabetes (insulin resistance and -cell dysfunction) are most likely to support tight, long-term glycemic control. Furthermore, combination therapy with OADs (oral anti-diabetics), should be considered earlier in the regimen to provide additional glycemic control. Campbell IW. Br J Cardiol 2000; 7:625–631. 7 6 Durata del diabete

Il trattamento del DMT2 INSULINA 10 9 HbA1c (%) 8 7 6 Intervento! INSULINA Intervento! 10 Intervento! Intervento! 9 Intervento! HbA1c (%) Intervento! 8 40 The early, aggressive approach to type 2 diabetes management avoids the risk of early treatment failure by adopting an intensive therapeutic strategy immediately upon diagnosis. Combinations of agents with complementary modes of action targeting the dual defects underlying type 2 diabetes (insulin resistance and -cell dysfunction) are most likely to support tight, long-term glycemic control. Furthermore, combination therapy with OADs (oral anti-diabetics), should be considered earlier in the regimen to provide additional glycemic control. Campbell IW. Br J Cardiol 2000; 7:625–631. 7 6 Durata del diabete

Microinfusori Un altro notevole passo in avanti è stato fatto con l’introduzione dei microinfusori per l’iniezione sottocutanea di insulina, che certamente aiutano ad aumentare la compliance in pazienti selezionati.

Insulina umana e Analoghi Tipo di insulina Inizio d’azione 1. Feher MD et al., Br J Diabetes Vasc Dis. 2004;4:39-42 2. Apidra: Scheda Tecnica per l’informazione scientifica Tipo di insulina Inizio d’azione Picco d’azione (h) Durata d’azione (h) Azione rapida A= ins umana regolare1 30 - 60 min 2 - 4 6 - 8 D=insulina glulisina2 5 -15 min 1 - 2 3 - 4 B/C= ins lispro/aspart1 Azione intermedia E= NPH1 1 a 3 h 5 - 7 13 - 16 F= insulina detemir 1 - 2 h 14-18 Azione a lungo termine G= insulina glargine1 no picco 24 Premiscelate ins NPL/lispro 75/253 10 min 1 - 4 10 - 20 insulina aspart 70/301 16 - 20

Cinetiche a confronto GLUCOSE INFUSION RATE detemir NPH E GLARGINE 2 4 0.3 u/Kg s.c. INSULIN GLUCOSE INFUSION RATE 2 4 4 . NPH GLARGINE 2 N=20 T1DM Mean ± SEM 3 . 1 6 1 µmol/Kg/min 2 mg/Kg/min 2 . 8 1 . 4 4 8 1 2 1 6 2 2 4 Hours

Insulina Lispro/Aspart/Glulisina Insulina umana solubile Lispro /Asparrt/Glulisina 5 4 3 2 1 Livelli sierici di insulina (ng/ml) Tempo (ore) 6 7 8 9 10 11 12 Al contrario, le differenze di farmacocinetiche appaiono in tutta la loro evidenza quando il confronto viene fatto tra gli analoghi rapidi e l’insulina umana rapida; in questo esempio è riportato il dato per la lispro…

Il concetto dell’insulina a doppio rilascio: gli analoghi premiscelati Gli analoghi dell’insulina premiscelati consentono di riprodurre sia la componente basale che quella prandiale del profilo insulinico Ins aspart bifasica 30 Profilo insulinico fisiologico: componente basale componente prandiale Profilo insulinico fisiologico Gli analoghi dell’insulina ad azione rapida insieme con l’insulina basale consentono di riprodurre il profilo fisiologico Insulina aspart Ins aspart protaminata

Mimare la risposta fisiologica: insulina basale e prandiale Colazione Pranzo Cena Insulina plasmatica Un buon controllo glicemico richiede la combinazione di un’insulina ad azione lenta (basale) e di un’insulina ad azione rapida (prandiale). Le dosi di insulina prandiale compensano l’aumento di glucosio durante i pasti, idealmente senza superare le concentrazioni plasmatiche di insulina dei soggetti sani al momento del pasto, nell’intervallo tra i pasti e di notte. Dopo aver stabilito la dose adeguata di insulina basale, per ottenere uno stretto controllo glicemico saranno necessari aggiustamenti successivi sia nel tempo di somministrazione che nel dosaggio dell’insulina prandiale ad azione rapida. Ciò richiede la collaborazione da parte di un paziente motivato, che sia in grado di comprendere la necessità di un buon controllo glicometabolico, di automonitorare la glicemia e di calcolare gli aggiustamenti di dose necessari. Poiché il DMT2 è una malattia progressiva il regime terapeutico cambierà nel corso del tempo. Alla terapia basale iniziale dovrà essere aggiunta un’iniezione di insulina ad azione rapida (generalmente assunta al momento del pasto principale); tuttavia, in alcuni pazienti saranno necessarie 2 e, successivamente, 3 o più iniezioni di insulina prandiale al giorno. 4:00 8:00 12:00 16:00 20:00 24:00 4:00 8:00 Tempo Adapted from White JR Jr, et al. Postgrad Med. 2003;113:30-36

se insulina dev’essere QUALE E COME Quale e com’era 2002 Quale e come sarebbe oggi 2008 Analoghi ultrarapidi inizio pasti Analoghi ultralenti 1/die ad ora fissa

se TERAPIA diabetologica È meglio sentire il diabetologo dev’essere È meglio sentire il diabetologo si  no 

se TERAPIA diabetologica È meglio sentire il diabetologo dev’essere È meglio sentire il diabetologo chi ha detto no è bocciato

Medication Nonadherence: An Unrecognized Cardio-Vascular Factor Mark A. Munger et al. Medscape General Medicine 9(3): 58, 2007 Ipertenzione asintomaticità Aritmie complessità terapeutica Iperlipidemia Obesità attività motoria Controllo glicemico educazione

Il 50% dei pazienti non aderisce adeguatamente alle prescrizioni del medico curante Il 30% dei pazienti non assume i farmaci La maggior parte dei pazienti interrompe spontaneamente l’assunzione della terapia

Problemi legati al diabete tipo 1 (e all’insulina) Instabilità glicemica Insuline basali di durata inferiore alle 24 ore Insulinoresistenza postprandiale Problemi legati al diabetico Scarsa motivazione con rifiuto della malattia Depressione Fobia dell’ipoglicemia Disturbi del comportamento alimentare Problemi legati al diabetologo Rifiuto di adattare le proprie conoscenze ai bisogni del singolo diabetico Richiesta di obiettivi troppo ambiziosi Scarso incoraggiamento all’autogestione

L’Ospedale è per molti pazienti il luogo dove per la prima volta viene praticata l’insulina Insegnamogli davvero Facciamolo meglio Preveniamo le ipoglicemie

ALTERAZIONI SITO DI INIEZIONE E COMPENSO METABOLICO 215 INSULINOTRATTATI EDUCATI ALL’AUTOINIEZIONE Lipodistrofia Escavazioni Indurimento/nodosità Ecchimosi Concentrazione di più punture Lesioni: 137/215 casi P < 0,01 8,1 HbA1c % 7,4 Gentile et al, Diabetic Medicine, 2007 LESIONI SI NO

Il medico chiede al diabetico di interpretare una parte, per certi versi, difficile da sostenere: quella del PAZIENTE Il medico, se e’ bravo, dedica al diabetico meno dello 0,2% del tempo di vita con la malattia, tolto il sonno (Victor, 2003)

grazie per l’attenzione