Diabete Mellito di tipo 1 PROGETTO e-LEARNING IN PEDIATRIA Cattedra di Pediatria Facoltà di Medicina e Chirurgia Università degli Studi di Chieti Diabete Mellito di tipo 1 F. Chiarelli

Diabete Mellito di tipo 1 Il diabete mellito di tipo 1 costituisce una delle malattie croniche più frequenti. Gli obiettivi più importanti che i pediatri diabetologi perseguono sono: ottenere il miglior controllo glicemico e metabolico possibile, ridurre significativamente la prevalenza delle complicanze, fare in modo che la malattia interferisca il meno possibile sulla qualità di vita del bambino e della sua famiglia.

Definizione Il diabete mellito di tipo 1 è uno stato di deficit assoluto o relativo di insulina che conduce ad una elevazione cronica delle concentrazioni di glucosio nel sangue (iperglicemia). È una malattia cronica autoimmune nella quale si verifica una progressiva distruzione delle cellule beta del pancreas endocrino. La definizione di diabete mellito e di intolleranza glucidica è riassunta nella tabella 1.

Tabella 1 Diabete MMOL/L MG/DL glicemia a digiuno > 7.0 > 126 glicemia random o 2 ore dopo carico di glucosio > 11.1 > 200 Intolleranza al glucosio glicemia a digiuno 6.1-7.0 118-126

Diabete nell’età evolutiva (OMS, ADA) Diabete mellito di tipo 1 (T1DM) Diabete mellito di tipo 2 (T2DM) Diabete gestazionale Altri tipi specifici: Difetti genetici della funzione cellulare (MODY) Diabete associato a malnutrizione (MRDM) Sindromi con insulino-resistenza Intolleranze transitorie al glucosio (può essere indicativo di diabete latente) Diabete secondario (fibrosi cistica, pancreatite,..) Associato con malattie genetiche/sindromi Diabete ereditario materno e sordità (MIDD) Diabete neonatale

Tabella 2 CARATTERISTICHE T1DM T2DM MODY Età Tutte Pubertà Pubertà, <25 aa Esordio Acuto, Variabile Lieve rapido da lieve a insidioso grave grave Insulino-dipendenza Permanente Variabile Variabile Secrezione d’insulina Assente Variabile Variabile Genetica Poligenica Poligenica A. D. Distribuzione Tutti Gruppi etnici Caucasici a rischio Frequenza >90% <10% Rara (Giappone 80%) Associazioni Autoimmunità, Obesità, Rare chetosi Acantosi nigricans

Epidemiologia 50 40 30 20 10 Casi/100000/anno Sudan Cuba Estonia Spagna Belgio Grecia Corea Islanda Francia Austria Polonia Israele Russia Algeria Kuwait Finlandia Ungheria Slovenia Brasile Germania Romania Giappone Portogallo G.B. Oxford Paesi Bassi Hong Kong Lussemburgo Isole Vergini Svezia Scozia G.B. Yorkshire Australia (WA) Nuova Zelanda Italia (Abruzzo) Italia (Sardegna) USA (Roch.,MN) Danimarca G.B. Irlanda nord Australia (NSW) USA (Allegh.,PA) Canada (Prince E.) USA (non Ispanici) USA (S. Diego, CA) Canada (Montreal) Italia (Lombardia)

Epidemiologia Per studiare l’epidemiologia del diabete in età pediatrica sono stati istituiti: WHO DIAMOND Study (progetto multinazionale coordinato dalla OMS (oltre 80 Paesi partecipanti nei 5 continenti), EURODIAB ACE Study (progetto finanziato dall’Unione Europea, coinvolgente 24 regioni d’Europa) Nel nostro Paese: RIDI (Registro Italiano del Diabete Infantile)

Nuove acquisizioni Aumento dell’incidenza del diabete nel bambino in molti Paesi (circa 3-5% per anno) Epidemie (in Polonia, in Nuova Zelanda, in Estonia e negli Stati Uniti), per la maggior parte nella prima metà degli anni ’80 Stagionalità (aumento dell’incidenza nei mesi invernali) Differenze di incidenza nelle varie età pediatriche In alcuni Paesi è stata osservato un significativo incremento dell’incidenza nei primi 5 anni Non vi sono sostanziali differenze tra maschi e femmine

Storia naturale Fattori genetici Familiarità della malattia Associazione con antigeni di istocompatibilità (HLA-DR3, DR4 e DQ2) Possibili geni candidati (Tabella 3)

Tabella 3 LOCUS CROMOSOMA GENE CANDIDATO IDDM 1 6p21 HLA 2 11p15 Insulin VTNR 15q26 11q13 6q25 18q21 2q31 6q27 3q21-q25 10p13-q11 14q24-q31 2q33 CTLA-4 2q34-q35 6q21 7p13

Fattori ambientali Fattori ambientali (aumento di incidenza in popolazioni migranti, studi su gemelli, epidemie in alcune regioni, etc.): Infezioni virali (Echovirus, Coxsackie A e B) Alimenti (proteine del latte vaccino, glutine, vitamina D, altri) Tossine I fattori ambientali favoriscono l’instaurarsi dei meccanismi autoimmunitari che conducono alla distruzione delle beta-cellule

Meccanismi autoimmunitari Autoanticorpi circolanti diretti contro le cellule insulari (ICA) si ritrovano nella maggior parte dei soggetti con T1DM di recente diagnosi Gli ICA ad alto titolo (> 20 unità JDF) predicono un rischio del 40-60% nei successivi 5-7 anni Gli ICA e gli altri auto-anticorpi sono presenti nel periodo di “prediabete” Quando sono presenti anticorpi multipli, la capacità predittiva aumenta

Storia naturale  cellule  cellule T1DM T1DM  cellule  cellule T1DM Fattore genetico: +++ Fattore ambientale: + Remissione  cellule  cellule T1DM T1DM STORIA NATURALE ETA’ PRESCOLARE? Fattore genetico: + Fattore ambientale: +++ Fattore genetico: + Fattore ambientale: +  cellule  cellule Modulazione? T1DM T1DM DELL’ADULTO (LADA?) AUTOIMMUNITA’ -CELLULARE SENZA T1DM?

Sintomatologia Il diabete mellito di tipo 1 esordisce nella maggiorparte dei bambini con: poliuria (pollachiuria, nicturia, enuresi) polidipsia iperfagia dimagrimento In alcuni Paesi e popolazioni ed in alcune circostanze può avere un’insorgenza atipica.

Cliniche e Laboratoristiche Indagini Cliniche e Laboratoristiche Glicemia, glicosuria, chetonuria, chetonemia, emoglobina glicosilata Markers autoimmunitari (anticorpi anti-insula, ICA, anti-glutamicodecarbossilasi, GAD, anti-insulina, IA2, anti-tirosina fosfatasi) Fattori di rischio personali e familiari (obesità, storia familiare di diabete mellito di tipo 1 e/o 2, caratteristiche di trasmissione autosomica dominante, MODY)

Terapia insulinica Gli scopi del trattamento insulinico del diabete mellito di tipo 1 in età evolutiva sono: Normalizzare la glicemia (ottimizzare HbA1c) Evitare l’ipoglicemia Assicurare una buona crescita

Sedi di iniezione dell’insulina Addome: sede da preferire Parte anteriore delle cosce e glutei (quadrante laterale esterno) Parte laterale delle braccia L’iniezione dovrebbe essere eseguita iniettando per alcuni giorni nello stesso sito distanziando le sedi della somministrazione al fine di prevenire la lipodistrofia

Glicemia e Insulinemia 140 130 110 Glicemia mg/dl 100 90 80 Colazione Pranzo Cena 540 480 400 320 Insulina pmol/L 240 160 80 07:00 12:00 18:00 24:00 07:00 Tempo (ore) Hirsch et al. Diabetes Care, 1990

Preparazioni di insulina Insulina ad azione rapida: inizio veloce rapido picco breve durata d’azione Insulina intermedia inizio ritardato picco più lento durata d’azione lunga Insulina ultralenta inizio molto ritardato picco più basso durata d’azione molto lunga

Terapia insulinica Due iniezioni al giorno Tre iniezioni Iniezioni multiple

Insulina Regolare Iniezione sottocutanea Minima diffusione Rapida diffusione Iniezione sottocutanea

Insulina Lispro L’insulina Lispro è stato il primo analogo approvato dalla FDA e dal EMEA. Differisce dall’insulina regolare per l’inversione della posizione 28/29 (lisina e prolina rispettivamente). Questa singola modificazione fa sì che l’insulina Lispro non possieda la capacità di aggregarsi dopo somministrazione cutanea. Pertanto dopo la somministrazione di insulina lispro l’insulinemia aumenta dopo 30 minuti, con picco dopo 60’ e ritorno a livelli basali dopo 4 ore.

Insulina Lispro: farmacocinetica pasto Insulina (pmol/L) Insulina Regolare Tempo (minuti) Regolare Lispro Torlone E et al. Diabetes Care, 1996

Insulina Aspart L’insulina Aspart è un altro analogo a rapida azione. In questa molecola la prolina in posizione 28 è stata sostituita con l’acido aspartico. Poiché tale posizione è fondamentale per la configurazione tridimensionale della molecola, anche questa modificazione si traduce nell’impossibilità delle molecole di agglutinarsi tra loro. Anche questo analogo è stato approvato dalla FDA e dall’EMEA.

Insulina Aspart: farmacocinetica Insulina (pmol/L) iniezione s.c. Insulina regolare Time (minutes) Heinemann L. et al. Diabetic Med, 1993

Insulina lenta CSII lispro Insulina (pmol/L) Insulina Glargina Ultralenta Insulina NPH Tempo (ore) injezione s.c. Lepore M. et al. Diabetes, 2000

Prospettive future Nuove vie di somministrazione: Infusione continua sottocutanea Somministrazione per via inalatoria Somministrazione orale Terapia combinata Trapianto di pancreas e di insule Terapia genica

Malattie e condizioni associate Malattie cutanee associate al diabete Osteopenia Problemi odontoiatrici Cura dei piedi Malattie della tiroide (tiroidite di Hashimoto ed ipotiroidismo, morbo di Graves) Morbo di Addison Gastrite atrofica Malattia celiaca Altre malattie autoimmuni

Complicanze Già durante l'adolescenza (o comunque 2-5 anni dopo l’esordio del diabete) possono evidenziarsi le prime alterazioni strutturali e funzionali relative alle complicanze microvascolari. Nei bambini e negli adolescenti l'angiopatia diabetica è costituita principalmente dalla microangiopatia (microcircolo retinico e glomerulare) La neuropatia diabetica e la macroangiopatia sono le altre due principali complicanze tardive

Retinopatia diabetica Minime lesioni retiniche si sviluppano dopo 20 anni di malattia Una retinopatia a rischio di cecità può potenzialmente svilupparsi dopo 30 anni di malattia Le metodiche più sensibili per lo screening delle precoci lesioni retiniche sono rappresentate dalla retinografia e dalla fluoroangiografia. Lo screening è raccomandato dopo 5 anni di diabete in soggetti con inizio in epoca prepuberale e dopo i 15 anni di vita in tutti gli altri (Berlin Retinopathy Study) I controlli devono essere effettuati ogni 2 anni

Nefropatia diabetica L’incidenza aumenta dopo 5 anni di malattia e raggiunge un picco intorno ai 20 anni Comporta un aumento del rischio di mortalità che non è solo legato all’insufficienza renale ma anche all’aumentata incidenza di problemi cardiovascolari La nefropatia diabetica manifesta è preceduta da una fase clinicamente silente ma caratterizzata da un’escrezione di albumina urinaria nel range microalbuminurico (20-200 g/min)

Screening della nefropatia diabetica Si esegue valutando l’escrezione urinaria di albumina (albumin excretion rate, AER) in raccolta temporizzata notturna: limite superiore negli adulti è 20 g/min. Tuttavia tale valore è arbitrario e ogni Centro dovrebbe costituire il proprio standard considerando patologico un valore superiore al valore di 2 DS rispetto alla media ottenuta nei bambini normali. Se ciò non fosse possibile si può utilizzare il valore soglia di 20 g/min avendo cura dicorreggere il valore ottenuto per la superficie corporea

Microalbuminuria Non è sempre predittiva di proteinuria persistente Si definisce Microalbuminuria persistente: AER > 20 g/min in 2 su 3 raccolte consecutive di urine della notte in 6 mesi Lo screening dovrebbe essere eseguito ogni 6-12 mesi a partire dall’età di 11 anni oppure dopo 5 anni di malattia nei bambini prepuberi e dopo 2 anni di malattia se l’esordio avviene dopo la pubertà La microalbuminuria è associata ad alterazioni anatomopatologiche (ispessimento memebrana basale glomerulare, espansione mesangio). Il miglioramento del controllo metabolico rallenta la progressione di tali lesioni

Fattori di rischio I fattori di rischio per lo sviluppo di microangiopatia in età pediatrica sono: Fattori metabolici (AGE, Polioli, Stress ossidativo, IGF1, GH, ormoni surrenalici e gonadici) Fattori vascolari Fattori genetici

Strategie di prevenzione Le strategie in grado di prevenire e migliorare l’angiopatia diabetica in età pediatrica sono: Controllo metabolico (terapia insulinica intensiva, DCCT) Terapia antiipertensiva Alimentazione

Follow-up Il follow-up raccomandato nei bambini ed adolescenti con diabete mellito di tipo 1 include: Valutazioni trimestrali (altezza, peso, BMI, stadio puberale, pressione arteriosa) Valutazioni annuali (colesterolo totale, colesterolo HDL, trigliceridi, creatinina, funzionalità tiroidea, autoanticorpi anti- tiroide, markers sierologici di malattia celiaca, immunoglobuline) Valutazioni al raggiungimento della pubertà: fotografia del fundus e fluoroangiografia escrezione urinaria di albumina (AER)