Il sanguinamento gastro-enterologico ed addominale Seconda Sessione MANIFESTAZIONI CLINICHE DI SANGUINAMENTO Il sanguinamento gastro-enterologico ed addominale Paolo Trambaiolo Paolo Trambaiolo UOSD di Terapia Intensiva Cardiologica Ospedale Sandro Pertini, Roma

Antiplatelet Therapy in ACS ASA ASA + Clopidogrel ASA + Prasugrel - 22% Reduction in Ischemic Events - 20% - 19% This slide places our findings in the context of prior studies of antiplatelet therapy in ACS. The introduction of single antiplatelet therapy with aspirin, as summarized in the APTC report, was associated with a 22% reduction in ischemic events. Moving to dual antiplatelet therapy with clopidogrel + aspirin in CURE produced a further 20% reduction in ischemic events. The higher IPA achieved with the combination of prasugrel and aspirin produced yet a further 19% reduction in ischemic events. Each of these advances in antiplatelet therapy was associated with a progressive increase in major bleeds as depicted in the red bars along the bottom. In each case, as with TRITON-TIMI 38, the absolute reduction in ischemic events was greater than the increase in major bleeds, resulting in net clinical benefit with increasingly potent oral antiplatelet regimens. Increase in Major Bleeds + 60% + 38% + 32% Single Antiplatelet Rx Dual Antiplatelet Rx Higher IPA 3

Caratteri di base che “predispongono” il singolo paziente alle complicanze emorragiche: PROTECT-TIMI 30, JACC 2006

Le emorragie gastro-intestinali costituiscono Le emorragie gastro-intestinali costituiscono in molte serie la maggior parte dei SANGUINAMENTI: Nei pazienti che sviluppano complicanze emorragiche, nella maggioranza dei casi vi è un unico sito di sanguinamento (GRACE: 90.5% dei paz.) CURE (2001)  MB = 3.7%, 60% G.I. GRACE (2003)  MB = 3.9%, 31.5% G.I. TRITON-TIMI 38 (2007)  MB = 2.4%, G.I. prevalente

Le possibili cause di emorragia gastro-intestinale e addominale sono molteplici: Emorragia digestiva “alta” Emorragia digestiva “bassa” Altro: ad es. ematoma splenico, ematoma della parete addominale (muscoli retti) Ematoma retroperitoneale…….

Emorragia Digestiva Alta (EDA), non da varici: Mortalità 6-8%; se risanguinamento ↑ fino al 40% Az. Osp. San Giovanni Battista –Torino; LG aziendali Marzo 2007 Ann Intern Med 2003; 139:843-57 Consensus for nonvariceal UGIB

Meccanismo di danno gastrico PROSTAGLANDINS Protect the stomach by increasing mucosal blood flow and stimulating the synthesis and secretion of mucus and bicarbonate, as well as promoting epithelial proliferation NSAID and ASA Non selective COX-1 and COX-2 inhibitors produce GI injury, since blockade of BOTH Cox-1 and Cox-2 is needed to provoke ulcer SELECTIVE Cox-2 inhibitors These agent do not provoke ulcer , but when used in conbination with ASA they do AHA/ACC Statement, Circulation 2008; 118:1894

Emorragia Digestiva Alta (EDA), non da varici: Trattamento - correzione ipovolemia (cristallodi) - trasfusioni emazie: se shock ipovolemico, se Hb <7 gr/dl o Hb 8-9 gr/dl in paz. >70y o comorbidità cardio-polm. - trasfusioni PLT se PLT <50.000 - ev. plasma fresco/F VIIa ricomb/vit K se paz. molto scoagulato (INR >1.8) >>> Az. Osp. San Giovanni Battista –Torino; LG aziendali Marzo 2007 Ann Intern Med 2003; 139:843-57 Consensus for nonvariceal UGIB

Emorragia Digestiva Alta (EDA), non da varici: Trattamento - posizionamento SNG: utile per significato prognostico dell’aspirato (sangue rosso vivo = prognosi sfavorevole  EGDS precoce) - EGDS  precocità (<24h) da decidere in base a criteri clinici di rischio/sistemi a score (es. Rockall) >>> Az. Osp. San Giovanni Battista –Torino; LG aziendali Marzo 2007 Ann Intern Med 2003; 139:843-57 Consensus for nonvariceal UGIB

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Gli inbitori della pompa protonica (PPI) Inibizione irreversibile della PP per 36 ore (emivita 2 ore)

Gastroprotezione con …….. - evidenze SOLO il MISOPROSTOLO (800mcg/day) ha dimostrato di ridurre in maniera significativa sanguinamenti gastrointestinali associati a NSAID in a large outcome study (MUCOSA) PPIs riducono le ulcere “endoscopiche” associate a NSAID (c.f. placebo) L’omeprazolo 20 mg è migliore del misoprostolo nel ridurre le ulcere duodenali “endoscopiche” Misoprostolo 800 mcg è migliore del lansoprazolo 15-30mg nel prevenire le ulcere gastriche “endoscopiche” PPIs sono meglio tollerati del misoprostolo PPIs possono essere più efficaci nei pazienti HP positivi ARTHROTEC – provides a maximum of 600mcg/day misporostol (Arthrotec 50 1 tds) – usually less, therefore sub-therapeutic. Also, expensive compared to diclofenac + PPI.

Confronto Misoprostolo, anti H2 e PPI Misoprostolo: - 53% (UD) e - 74% (UG) Anti H2 : - 64% (UD) e -56% (UG) a doppio dosaggio PPI vs Misoprostolo: - 71% (UD) e ulteriore - 71% (UG) PPI vs anti H2: ulteriore - 70-90% mod da Health Technol Ass 2007 Su 8.309 ptz (CLO/ASA + PPI vs CLO/ASA + anti H2) - 68% di emorragia digestiva nei pz con ASA - 18% di emorragia digestiva nei pz con CLOPIDOGREL mod da Am J Gastro 2007

EDA: Raccomandazioni Farmaci: non indicati H2-antagonisti non di routine octreotide e somatostatina (solo se sanguinamento persistente o recidivante) Indicati inibitori di pompa protonica (PPI), anche pre- EGDS: ↓ ri-sanguinamenti, necessità di trasfusioni, mortalità (se alto rischio). uso ev ad alta dose (bolo + infusione continua per 72 h). EGDS  valore diagnostico, prognostico e terapeutico (tecniche iniettive, termo-coagulative etc.., anche combinate)

Biotrsformation and mode of Action of Clopidogrel, Prasugrel and Ticagrelor Schomig et al. N Engl J M 2009

Fattori di rischio dimostrati per ulcera durante terapia anti aggregante ASPIRINA CLOPIDOGREL Precedente ulcera complicata (15% ad 1 anno) Precedente storia di ulcera (15% ad 1 anno) Concomitante uso di FANS (RR 15) Età avanzata (incremento 1% per decade) Concomitante uso di ASA (RR x 2) Helicobacter (RR x 1.5) Concomitante uso di anticoag (RR x 3)) Dose di aspirina (RR x 1.5) Concomitante uso di FANS (RR x 2-4) Concomitante uso di anticoag (RR x 0.5-2) mod da Gastroenterol. Clin N Am 2009; 34: 289-303

Rischio di sanguinamento maggiore gastrointestinale (clopidogrel) negli RCTs On PPI CREDO 16% TRITON 40%

- Clopidogrel is a prodrug that is converted in the liver to an active thiol metabolite, which irreversibly inhibits the platelet P2Y12 ADP receptor. PPI - P450 2C19 Angiolillo, D. J. et al. J Am Coll Cardiol 2007;0:j.jacc.2006.11.044v1-12782 Copyright ©2007 American College of Cardiology Foundation. Restrictions may apply.

Meccanismo di danno gastrico relato al clopidogerel AHA/ACC Statement, Circulation 2008; 118:1894

Flow chart per minimizzare il rischio di sanguinamento gastrointestinale AHA/ACC Statement, Circulation 2008; 118:1894

C’era una volta il clopidogrel ed i PPI …. Studi sperimentali utilizzando test di reattività piastrinica Studi osservazionali di coorti che hanno assunto Clopidogrel ± PPI Analisi post-hoc di RCTs con utilizzo di Clopidogrel e PPI ma non randomizzato RCT ad-hoc omeprazolo vs placebo in pazienti trattati con clopidogrel

Studio in doppio cieco su ptz sottoposti a stent randomizzati ad assumere Omeprazolo vs placebo per 7 giorni 354 elegibili, 140 inclusi, 124 analizati Indice di reattività piastrinica (PRI) mediante VASP

Studi sperimentali utilizzando test di reattività piastrinica In contrasto con quanto riportato da altri studi circa l’interazione negativa tra omeprazolo e clopidogrel, l’assunzione di Pantoprazolo e sameprazolo non è associata ad una compremessa risposta a clopidogrel Am Heart J 2009; 157: 148.e1-148.e5

Studi sperimentali utilizzando test di reattività piastrinica Cruisset et al JACC 2009

La storia del Clopidogrel e dei PPI: c’era una volta ….. Studi sperimentali utilizzando test di reattività piastrinica Studi osservazionali di coorti che hanno assunto Clopidogrel ± PPI Analisi post-hoc di RCTs con utilizzo di Clopidogrel e PPI ma non randomizzato RCT ad-hoc omeprazolo vs placebo in pazienti trattati con clopidogrel

Ho et al. JAMA 2009

Ho et al. JAMA 2009 Deaths or Recurrent ACS Proportion of 0.70 0.60 0.50 0.40 0.30 0.20 0.10 Neither clopidogrel nor PPI PPI without clopidogrel Clopidogrel + PPI Clopidogrel without PPI Deaths or Recurrent ACS Proportion of 90 180 270 360 450 540 630 720 810 900 990 1080 Ho et al. JAMA 2009

Clopidogrel – PPI Studi retrospettivi

Clopidogrel – PPI …. Agli studi retrospettivi

Clopidogrel – PPI … agli studi retrospettivi Aumento del rischio di infarto con Omeprazolo, Lansoprazolo, Rabeprazolo … …. ma non con Pantoprazolo. CMJ 2009

EMEA statement May 29, 2009 “the product information for all clopidogrel containing medicines should be amended to discourage concomitan use of PPI unless absolutely necessary”

Tanti problemi ….. non identifica quando si verifichi “l’assoluta” necessità dell’utilizzo dei farmaci PPI Non riporta alcuna distinzione tra I vari PPI Può indurre a ritenere equivalente l’efficacia degli anti – H2 ed antiacidi ai fini della “gastro-protezione”

La storia del Clopidogrel e dei PPI: c’era una volta ….. Studi sperimentali utilizzando test di reattività piastrinica Studi osservazionali di coorti che hanno assunto Clopidogrel ± PPI Analisi post-hoc di RCTs con utilizzo di Clopidogrel e PPI ma non randomizzato RCT ad-hoc omeprazolo vs placebo in pazienti trattati con clopidogrel

ppp Lancet, 2009

Primary endpoint stratified by use of a PPI Lancet, 2009 Primary endpoint stratified by use of a PPI PPI use at randomization (n= 4529) Clopidogrel CV death, MI or stroke Prasugrel CLOPIDOGREL PPI vs no PPI: Adj HR 0.94, 95% CI 0.80-1.11 PRASUGREL PPI vs no PPI: Adj HR 1.00, 95% CI 0.84-1.20 Days

La storia del Clopidogrel e dei PPI: c’era una volta ….. Studi sperimentali utilizzando test di reattività piastrinica Studi osservazionali di coorti che hanno assunto Clopidogrel ± PPI Analisi post-hoc di RCTs con utilizzo di Clopidogrel e PPI ma non randomizzato RCT ad-hoc omeprazolo vs placebo in pazienti trattati con clopidogrel

Algorithm to Assess GI Risk With Antiplatelet Therapy COGENT RANDOMIZED TRIAL: 3627 pts in 393 centri Algorithm to Assess GI Risk With Antiplatelet Therapy Need for antiplatelet therapy Yes Assess GI risk factors GI bleeding Dual antiplatelet therapy Concomitant anticoagulant Test for H pylori; treat if infected Yes History of ulcer complication History of ulcer disease (nonbleeding) According to the consensus document: If a patient needs antiplatelet therapy, the clinician should assess the patient’s GI risk factors. [Bhatt p7] If the patient has a history of ulcer complication or of nonbleeding ulcer disease, evaluate whether H pylori infection is present and treat if indicated, before starting chronic antiplatelet tharapy. [Bhatt p7,8] Proton pump inhibitors should be prescribed if the patient has GI bleeding, is receiving dual antiplatelet therapy, or is receiving a concomitant anticoagulant. [Bhatt p7] If none of these risk factors are present, the patient should still receive a proton pump inhibitor if more than one of the following apply: [Bhatt p7] The patient is age 60 or older The patient uses corticosteroids The patient has dyspepsia or symptoms of gastroesophageal reflux disease. No Yes More than one risk factor: Aged 60 years or more Corticosteroid use Dyspepsia or GERD symptoms PPI Yes Bhatt DL, Scheiman J, Abraham NS, et al. JACC 2008:52:1502–17. Circulation 2008. AJG 2008. Bhatt DL, Scheiman J, Abraham NS, et al. ACCF/ACG/AHA 2008 expert consensus document on reducing the gastrointestinal risks of antiplatelet therapy and NSAID use. Circulation 2008 in press; epub Oct 3 ahead of print. 40

COGENT RANDOMIZED TRIAL: 3627 pts in 393 centri Placebo: 67 events, 1821 at risk Treated: 69 events, 1806 at risk HR = 1.02 95% CI = 0.70; 1.51 Adjustment through Cox Proportional Hazards Model Adjusted to Positive NSAID Use and Positive H. Pylori Status

COGENT RANDOMIZED TRIAL - 45% eventi gastrointestinali !! HR = 0.55 95% CI = 0.36; 0.85 p=0.007 (preliminary) Placebo: 67 events, 1895 at risk Treated: 38 events, 1878 at risk

COGENT: Conclusion COGENT is the first, randomized assessment of clopidogrel and PPIs on clinical events The data provide strong reassurance that there is no clinically relevant adverse cardiovascular interaction between clopidogrel and PPIs The results call into question the exact relationship between ex vivo platelet assays and clinical outcomes, especially with respect to assessing drug interactions Platelet assays and observational data are not a substitute for RCT data Further research is needed to define the optimal strategy to reduce GI events in patients on antithrombotic therapy, though prophylactic PPIs seem very promising

One PPI is NOT clearly different from another, so merely switching PPIs cannot be viewed as sufficient to avoid any potential risk. The current evidence does not justify the conclusion that PPIs decrease the clinical efficacy of clopidogrel. Nonetheless, until further reliable data become available, wide separation of PPI and clopidogrel dosing should in theory minimize any potential, though unproven, clinical interaction between these two widely used medications. Am J Gastroenterol 2010; 105:34-41

Quindi ….. Il sanguinamento gastro-intestinale (SGI) rappresenta un’evenienza frequente fra gli eventi emorragici nelle ACS. Esso si manifesta prevalentemente come emorragia digestiva (superiore > inferiore) da patologia erosiva/peptica. Esiste un profilo di rischio identificabile per il SGI (storia di sanguinamento, età avanzata, insuff. renale, non terapia PPI…). >>>

dunque ….. L’uso di PPI è raccomandato in fase acuta per la prevenzione del ri-sanguinamento (e la riduzione di mortalità in paz. ad alto rischio). Il trattamento del SGI deve essere tempestivo e richiede di agire sia con la sospensione dei farmaci “incriminati”, quando necessaria, sia con il controllo della emorragia secondo criteri/raccomandazioni riconosciuti dalle linee-guida specifiche ma adattati alla situazione contingente (ACS).

Clopidogrel and PPI Cosa stiamo facendo? Cosa sarebbe meglio fare?

Soluzione 1 età < 60 anni, no fattori di rischio o anamnesi positiva per danni da FANS a carico del tratto GI e/o eventi GI maggiori no terapia antisecretiva età > 60 anni, no fattori di rischio o anamnesi positiva per danni da FANS a carico del tratto GI e/o eventi GI maggiori misoprostolo (1 pz su tre sospenderà la terapia) Ranitidina 300 mg x 2 (non rimborsabile) alto rischio emorragico o con anamnesi positiva per danni da FANS a carico del tratto GI e/o eventi GI maggiori Pantoprazolo

Soluzione 2 Poichè PPI e clopidogrel = 1 volta / die Poichè le concentrazioni plasmatiche di PPI possono essere presenti alla 12 ora ma molto basse ed alla 20 ora in pz con metabolismo ridotto del CYP2C19 in dose infinitesimale Poichè dopo 4-6 ore la concetrazione plasmatica di Clopidogrel sono non misurabili PPI prima di colazione CLOPIDOGREL prima di dormire PPI prima di cena CLOPIDOGREL prima di pranzo

L’interazione PPI-Clopidogrel non ha una rilevanza clinica significativa. Grazie!