Farmaci della funzione emocoagulativa

EMOSTASI VASOCOSTRIZIONE ADESIONE E ATTIVAZIONE PIASTRINE FORMAZIONE FIBRINA

COAGULAZIONE (Tissue factor pathway inhibitor) Vitamin K

VITAMINA K Vitamina K e’ essenziale per la formazione di fattori di coagulazione Vitamina K = cofattore dell’enzima carbossilasi, responsabile della g-carbossilazione di residui di Glu dei cofattori

ATTIVAZIONE PIASTRINICA E COAGULAZIONE LE PIASTRINE o trombociti, sono le cellule del sangue coinvolte nell’ emostasi primaria che porta alla formazione di coaguli. Disfunzioni o bassi livelli di piastrine predispongono al sanguinamento, mentre alti livelli, benche’ generalmente asintomatici, possono aumentare il rischio di trombosi

Tra le sostanze contenute nei granuli, l’ADP e la serotonina attivano a loro volta altre piastrine ed accrescono il numero degli elementi coinvolti nell’aggregazione (meccanismo di auto-amplificazione della risposta piastrinica). Con la produzione di trombossano le piastrine rilasciano il più potente agonista dell’ aggregazione piastrinica, innescando un circuito autocrino/paracrino di amplificazione dell’ aggregazione piastrinica.

Le piastrine attivate espongono il complesso glicoproteico GPIIb/IIIa in forma attiva in grado di legare il fibrinogeno, il quale a sua volta si lega ai recettori glicoproteici di piastrine adiacenti in una reazione a catena che amplifica il fenomeno dell’aggregazione piastrinica.

Le piastrine hanno un ruolo importante nell’occlusione delle arterie coronariche. 1. Le piastrine aderiscono al nucleo lipidico trombogenico di una placca ateromatosa danneggiata. 2. Questo causa l’attivazione piastrinica che determina 2. L’espressione della glicoproteine di superfice IIb/IIIa. Le piastrine si aggregano mediante interazione di questi recettori attivati con il fibrinogeno. Le piastrine aggregate formano il tappo piastrinico

Trombina Anchoring of bovine prothrombin to the membrane through its Gla domain La protrombina e’ prodotta nel fegato ed e’ modificata da una reazione vitamina K-dipendente che converte 10 residui di acido glutammico sulla protrombina ad acido gamma-carbossiglutammico (Gla). In presenza di ioni calcio, i residui Gla promuovono il legame della TROMBINA ai fosfolipidi di membrana (ruolo non chiaro). La deficienza di vitamina K o la somministrazione di anticoagulanti come il warfarin inibiscono la produzione di residui di acido gamma-carbossiglutammico, rallentando cosi’ l’attivazione della cascata della coagulazione.

Trombina La Trombina promuove l’attivazione delle piastrine attivando PROTEASE ACTIVATED RECEPTORS (PAR) La Trombina e’ un potente mitogeno che stimola la proliferazione delle cellule della muscolatura liscia vascolare La Trombina promuove risposte infiammatorie che contribuiscono alla formazione di trombi

Sistemi anticoagulanti Le cellule endoteliali integre servono, in primo luogo, ad inibire l’adesione piastrinica e la coagulazione del sangue. Il danno e l’attivazione delle cellule endoteliali stimolano l’espressione di un fenotipo pro-trombotico, che sbilancia l’assetto emostatico dell’endotelio a livello locale

Sistemi anticoagulanti Il flusso sanguigno è fondamentale nel controllo dell’emostasi in quanto è responsabile dell’allontanamento e della diluizione dei fattori della coagulazione attivati, che vengono poi rimossi dal circolo. Inattivazione delle proteasi attive che via via si formano. Questo tipo di controllo avviene mediante l’azione degli inibitori fisiologici, che sono in grado di inibire i vari fattori della coagulazione

Sistemi anticoagulanti

Sistemi anticoagulanti

Anticoagulanti Anticoagulanti orali: inibitori indiretti della trombina

Vit K Riduttasi Idrochinone

CUMARINA Hierochloe odorata Semi di Dipteryx odorata Galium odoratum

WARFARIN Ha preso il nome da The Wisconsin Alumni Research Foundation che ne ha sponsorizzato lo sviluppo E’ stato inizialmene commercializzato come pesticida contro ratti e topi. Il Warfarin e’ un derivato sintetico della Cumarina 3mg (blue), 5mg (pink) and 1mg (brown) warfarin tablets (UK colours)

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Osteoporosi Gli effetti del Warfarin possono essere revertiti dalla vitamina K. Per un rapido effetto (e.g. in caso di sanguinamento grave), si utilizza un concentrato del complesso della protrombina (contenente solo fattori inibiti dal warfarin) o plasma freso congelato se il complesso non e’ disponibile.

Inibitori indiretti della trombina non biodisponibilil per via orale Anticoagulanti Inibitori indiretti della trombina non biodisponibilil per via orale Le eparine

Meccanismo d’azione delle EPARINE EPARINA

LMWE = FRAMMENTI DI EPARINA

Meccanismo d’azione della EPARINA L’antitrombina (ATII) e la trombina devono legare la stsesa molecola di eparina adiacente ad entrambe.

MALATTIE DELL’APPARATO CARDIOVASCOLARE Uso clinico delle eparine MALATTIE DELL’APPARATO CARDIOVASCOLARE Eparina non frazionata ed eparine a basso peso molecolare. Il razionale all’uso di un anticoagulante antitrombinico come l’eparina nelle sindromi coronariche acute nasce dalla necessità di mantenere pervio un vaso coronarico che tende all’occlusione totale nei casi di angina instabile e di migliorare la percentuale di ricanalizzazione ottenibile con il trattamento fibrinolitico nell’infarto. Le eparine a basso peso molecolare sono state sperimentate in diversi studi clinici nei pazienti con angina instabile e infarto miocardico acuto non Q (caratterizzato da sottoslivellamento dell’intervallo QT), rivelandosi di efficacia almeno pari a quella dell’eparina non frazionata.

La protamina solfato e’ un farmaco che reverte gli effetti anticoagulanti dell’eparina legandosi ad essa, formando un complesso stabile

Fondaparinux polisaccaride sintetico contenente la stessa sequenza PENTASACCARIDICA necessaria e fondamentale per l'azione anticoagulante che si ritrova nell’ eparina ad alto peso molecolare che in quelle frazionate. Fondaparinux e’ somministrato per via sottocutanea. E’ usato in clinica per la prevenzione di trombosi venose profonde in pazienti sottoposti a chirurgia ortopedica, per il trattamento di trombosi venose profonde, emboli polmonari Il FONDAPARINUX ha minori cariche negative e manca del residuo necessario al riconoscimento del PF4* quindi ha scarsissima possibilità di dare trobocitopenia indotta dalle eparine *PF4 = chemochina secreta dalle pistrine che promuove la coagulazione, neutralizzando le eparine endogene

Inibitori diretti della trombina Anticoagulanti Inibitori diretti della trombina Monovalenti Bivalenti

Gli anticoagulanti tradizionali, come l’ eparina non-frazionata e il warfarin, presentano numerose limitazioni. Sono stati sintetizzati nuovi anticoagulanti che hanno come bersaglio singoli fattori di coagulazione e curva dose-risposta prevedibile

Inibitori Monovalenti MEGALATRAN EX2: heparin binding Active site Thrombin Thrombin MEGALATRAN EX1: fibrin binding domain Fibrin Anticoagulante sintetizzato per sostituire il warfarin per ovviare agli effetti collaterali quali interazioni con altri farmaci, monitoraggio etc. Alta tossicita’ epatica. Negli USA e’ stato ritirato dall’AstraZeneca nel 2006

Inibitori Bivalenti Thrombin EX2 Hirudin, bivalirudin: blocco del sito catalitico della trombina anche in presenza di legame con la fibrina EX1 Sito di legame della fibrina Anticoagulante presente nelle ghiandole salivari della sanguisuga, inibisce l’attivita’ della trombina

Principali caratteristiche farmacocinetiche Kam, Anaesthesia, 2005

Indications Heparin thrombocytopenia Percutaneous transluminal coronary angioplasty Cardiac surgey

Problematiche Difficile dimostrare la loro superiore efficacia all’ eparina o al warfarin. Indicazione principale: anticoagulanti in caso di diagnosi di trombocipetonia da eparina Difficile allontanare il farmaco dal torrente circolatorio attenzione particolare in pazienti con scompenso renale effetto collaterale + grave e più frequente: emorragie

Fibrinolitici

I farmaci anticoagulanti sono efficaci nel limitare la crescita del trombo e nel prevenire le recidive, ma sono inefficaci nel rimuovere l’ostruzione trombotica. I farmaci trombolitici (streptochinasi, urochinasi, rt-PA) sono invece in grado di ottenere una rapida lisi del trombo riducendo l’insorgenza di sequele croniche da sindrome post-trombotica. Sono tuttavia terapie piuttosto costose, associate a una serie di limitazioni di impiego per l’elevato rischio emorragico che comportano. Pertanto, la terapia trombolitica trova spazio prevalentemente nei pazienti con embolia polmonare grave o in pazienti giovani con estesa trombosi venosa profonda prossimale in assenza di rischio emorragico.

Fibrinolitici

Somministrazioni ripetute possono dare reazioni allergiche

Fibrinolitici 1. tPA binds to fibrin on the surface of the clot 2. Activates fibrin-bound plasminogen 3. Plasmin is cleaved from the plasminogen associated with the fibrin 4. Fibrin molecules are broken apart by the plasmin and the clot dissolves Streptokinase is not a protease and has no enzymatic activity; however, it forms a complex with plasminogen that releases plasmin. Unlike tPA, it does not bind preferentially to clot-associated fibrin and therefore binds equally to circulating and non-circulating plasminogen.

Antiaggreganti

# L’adenosina interagisce con i suoi recettori sulle piastrine causando un aumento di cAMP. # Il cAMP impedisce l’aggregazione piastrinica e causa il rilasciamento della muscolatura liscia arteriolare La terapia cronica non induce diminuzione significativa della pressione sanguigna sistemica. Il DIPIRIDAMOLO+ASPIRINA e’ usato nella prevenzione secondaria dell’infarto del miocardio e attacchi ischemici transitori (TIA)

Basi molecolari Acidi grassi essenziali Acidi esterificati Aspirina Basi molecolari Acidi grassi essenziali Acido linoleico Acidi esterificati nella membrana cellulare Rilascio dei fosfolipidi di membrana COOH Fosfolipasi A2 Acido arachidonico

Basi storiche Henri Leroux had extracted salicin, in crystalline form for the first time The name Salix comes from the Celtic sal-lis, « near water », as White willow is a waterside tree. Its leaves have been used to treat insomnia since the 16th century, and its bark to bring down fever since the 17th century. White willow bark is rich in salicin, the precursor of modern days’ aspirin. This substance was extracted in the 19th century by a French chemist, Leroux.

Mediatori della flogosi Metaboliti dell’acido arachidonico Ciclossigenasi PGH2 TX- sintasi PGD-sintasi TXA2 PGD2 PGF-sintasi PGE-sintasi PGE2 PGF2 PGI2

Il tromboxssano e’ un vasocostrittore un potente agente ipertensivo facilita l’aggregazione piatrinica

Aspirina F. Hoffman L’ aspirina inibisce irreversibilmente le COX Piastrine attivate L’ aspirina inibisce irreversibilmente le COX Le piastrine sono FRAMMENTI CELLULARI, quindi anucleati e non sono in grado di sintetizzare COX de novo, Basse dosi di ASPIRINA possono inibire selettivamente la COX piastrinica che produce trombossano senza interferire con l’enzima di altre cellule COOH OOCCH3 Aspirina F. Hoffman

Deacetilazione nel plasma trasformazione in salicilato Acetilazione nelle piastrine del circolo portale effetto antiaggregante Deacetilazione nel plasma trasformazione in salicilato Durata circa 7-10 gg Saturazione enzimi deacetilanti

Farmacocinetica ASA Rapidamente assorbita per os dallo stomaco Picco ematico, t1/2 di circa 30 min Ridotto volume di distribuzione Rapido metabolismo di primo passaggio

Principali effetti collaterali dei FANS Tratto gastro-intestinale Funzione renale Coagulazione

ANTAGONISTI PURINERGICI

Nei pazienti nei quali l’aspirina non sia tollerata o inefficace, il trattamento alternativo è costituito dalla ticlopidina 500 mg/die controllo dell’emocromo nei primi 3 mesi di trattamento. In alternativa, ancora, può essere considerato il clopidogrel (75 mg), un analogo della ticlopidina che però non sembra indurre episodi trombocitopenici e ha un minor numero di effetti gastrolesivi rispetto all’aspirina. Non è invece consigliabile l’uso di anticoagulanti orali perché comporta il rischio di complicanze emorragiche encefaliche non controbilanciate da un sicuro vantaggio

ANTAGONISTI DEL RECETTORE PIATRINICO GPIIb/IIIa