GLUCOCORTICOIDI Cortisolo o Idrocortisone

Colesterolo Membrane cellulari Ormoni steroidei CH3 H3C CH3 H3C CH3 HO Colesterolo Membrane cellulari Ormoni steroidei

Cortisolo o Idrocortisone

Cortisol (hydrocortisone) Cholesterol Steroid20a hydroxylase 20a-OH-cholesterol P450sccCYPXIA Colesterol Side Chain cleavage enzyme Pregnenolone Progesterone Aldosterone P45017aCYPXVIIA Steroid17a hydroxylase 17a-OH-pregnenolone Dehydroepiandrosterone 3b-HSD 3beta-hydroxysteroid dehydrogenase 17a-OH-progesterone Androstenedione Oestrone P45021CYPXXIA Steroid21 hydroxylase 11-deoxycortisol Testosterone Oestradiol P45011bCYPXIB Steroid11b hydroxylase Cortisol (hydrocortisone)

+ IL-1 IL-2 TNF-a + ___ Sistema immunitario Linfociti, neutrofili monociti/macrofagi ___

Cortisolo Il cortisolo è sintetizzato dalla zona fascicolata/reticolare del surrene La biosintesi e la liberazione è indotta dall’ormone adrenocorticotropo (ACTH), rilasciato dall’ipofisi, a sua volta sotto il controllo dell’ipotalamo via CRH (corticotropin-releasing hormone). L’ACTH (via un recettore serpentino, Gs): 1) aumenta la traslocazione (?) del substrato nella membrana interna dei mitocondri, dove sono localizzati gli ormoni biosintetici (P450scc) 2) aumenta la trascrizione genica degli enzimi biosintetici

Leung & Bloom, J Allergy Clin Immunol. 111, 3-22, 2003

Leung & Bloom, J Allergy Clin Immunol. 111, 3-22, 2003

Recettore Glucocoiticoidi Glucocorticoidi Recettore Glucocoiticoidi GR dimero GR monomero Transattivazione Trascrizione genica Proteine antiinfiammatorie, ma anche effetti collaterali Inibizione fattori di trascrizione NF-kB, AP-1, NF-AT Transrepressione da Barnes, Nature, 402(S), 1999

Glucocorticoid regulated genes Increased gene trascription Lipocortin-1 (annexin-1) b2-adrenoceptor Secretory leucocyte inhibitory protein, CC10 IL-RII, IL1ra IkB-a Decreased gene transcription Cytokines (IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-11, IL-13, TNF-a, GM-CSF Chemokines (RANTES, eotaxin, MIP-1a, MIP-1, MCP-3 Enzymes (iNOS, COX-2, cPLA2) Adhesion molecules (ICAM-1, VCAM-1 Receptors (IL-2R, NKiR) Adcock & Caramori (2001)

Goodman & Gilman’s, 2001

Principali usi terapeutici dei GC Patologie endocrine Terapia sostitutiva dell’insufficienza surrenalica primaria e secondaria Patologie non endocrine Malattie reumatiche (Lupus e. sistemico, poliartrite nodosa, artrite a cellule giganti, osteoartrite, artrite reumatoide, sindromi vasculitiche, cardite reumatica) Malattie renali (Sindrome nefrotica, glomerulonefrite mebranosa e membranoproliferativa) Malattie allergiche Asma bronchiale Malattie infettive (Polmonite da Pneumocystis carinii, meningite da H. influenzae tipoB) Malattie cutanee (Dermatosi su base allergica) Malattie oculari

Principali usi terapeutici dei GC (segue) Patologie non endocrine Malattie gastrointestinali (Colite ulcerosa cronica, Malattia di Crohn) Malattie epatiche (Epatite cronica su base autoimmune attiva) Malattie neoplastiche (Leucemia linfatica acuta, linfoma) Edema cerebrale (Neoplasie, parassiti, traumi e accidenti vascolari?) Altre malattie (Sarcoidiosi, trombocitopenia, anemia emolitica su base autoimmune, stroke e lesioni del m. spinale, trapianti d’organo)

GC e metabolismo intermedio Inibizione utilizzo glucosio nei t. periferici (t. adiposo, cute, fibroblasti, timociti, PMN) Meccanismo: translocazione trasportatori del glucosio dalla membrana plasmatica a sedi intracellulari b) Promozione gluconeogenesi (fegato) Meccanismo: nel fegato induzione della trascrizione di enzimi coinvolti nel metabolismo degli a.a. e nella gluconeogenesi (fosfoenolpiruvato carbossichinasi, glucosio-6-fosfattasi, fruttosio-2,6-bifosfonati) effetti catabolici (atrofia t. linfoide, diminuzione masse muscolari, assotigliamento cute, bilancio negativo azoto

GC e metabolismo intermedio (segue) c) Facilitazione permissiva effetto lipolitico di agonisti b-adrenergici e GH; induzione della lipolisi negli adipociti ed aumento ac. grassi liberi Redistribuzione del grasso nell’organismo (ipercorticismo, sindrome di Cushing –”buffalo hump, “moon facies”, area sopraclavicolare e perdita si grasso alle estremità)

Effetti collateri della terapia con GC Obesità e ridistribuzione del grasso nell’organismo (”buffalo hump, “moon facies”, area sopraclavicolare, strie addominali); Riduzione dello spessore ed atrofia della cute con difficoltà nella cicatrizzazione delle ferite; Riduzione delle masse muscolari Osteoporosi (inibizione osteoblasti, attivazione osteoclasti indiretta, diminuito assorbimento calcio, difetti nella mineralizzazione); Modificazioni dell’umore (euforia e psicosi); Cateratta; Immunosoppressione con diminuzione delle difese naturali contro le infezioni; Ritenzione idrosalina ed ipertensione (per effetto mineralcorticoide di alcune molecole ed aumento epatico della sintesi di angiotensinogeno) Ritardo della crescita nei bambini (?) Dopo trattamento prolungato, inibizione e soppressione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene ed atrofia surrenalica. L’interruzione della somministrazione deve avvenire gradualmente; Ulcere peptiche; Iperglicemia e diabete mellito iatrogeno

Vie di somministrazione dei glucocorticoidi Via orale (per tutte le molecole) Topica cutanea: desametasone, idrocortisone, triamcinolone Topica inalatoria: beclometasone, budesonide, flunisolide, fluticasone, triamcinolone Topica nelle malattie infiammatorie del tratto intestinale: budesonide EV e IM: desametasone, idrocortisone, metilprednisone, metilprednisolone

Goodman&Gilman’s

Cellular effect of corticosteroids, Barnes et al. , Ann. Int. Med