Le possibilità di impiego in sede ambulatoriale La terapia per via inalatoria in Pediatria Le possibilità di impiego in sede ambulatoriale Piero Gianiorio IRCCS G. Gaslini D.E.A.

Definizioni AEROSOL: sospensione di un liquido (o solido) in un gas idonea ad essere respirata AEROSOL ETERODISPERSO: aerosol composto da particelle tra di loro differenti DAMM (Diametro Aerodinamico Mediano di Massa): misura (µ) del diametro medio del 50% della massa globale aerosolizzata FRAZIONE RESPIRABILE: tutte le particelle nebulizzate compreso tra 0.5 e 5 µ in grado di raggiungere l’area polmonare

Caratteristiche dell’aerosol Fornire una quantità nota di farmaco nel tempo (Portata dell’aerosol) Generare particelle di dimensioni adeguate Fornire una portata sufficiente per ottenere un risultato efficace nel minor tempo possibile

Cinetica dell’aerosol IMPATTO INERZIALE: prime vie aeree che, per la loro struttura, creano un regime fortemente vorticoso DEPOSITO GRAVITAZIONALE: per progressiva riduzione di: particelle diametro delle vie aeree flusso DIFFUSIONE DELL’AEROSOL: per l’assenza di flusso nei bronchioli preterminali e terminali

Deposizione dell’aerosol per diverse dimensioni delle particelle > 5 µ: faringe, laringe, vie aeree superiori 2 – 5 µ: deposizione tracheobronchiale 0.5 – 2 µ: deposizione alveolare < 0.5 µ: particelle espirate

Fattori che determinano la deposizione del farmaco nelle vie aeree inferiori Tipo di aerosol (pneumatico, U.S., MDI) Caratteristiche di “output” (numero, volume e distribuzione delle particelle) Metodo per generare le particelle (nebulizzazione: continua, intermittente; durata) Pattern ventilatorio (flusso inspiratorio, frequenza respiratoria, apnea) Tipo di interfaccia con le vie aeree ( maschera, boccaglio)

Nebulizzatori a membrana Strumenti economici Flussi dinamici e pressioni erogate non sufficienti e non costanti nel tempo Tempo di nebulizzazione troppo lungo Micronizzazioni elevate

Nebulizzatori a ultrasuoni Velocità Surriscaldamento del farmaco: denaturazione Vibrazione della testina piezoelettrica: alterazione della struttura molecolare del principio attivo Difficoltà di pulizia e sterilizzazione della testina

Nebulizzatori a pistone Portata di 15 L/min, 8 L/min all’ampolla Tempo di erogazione ottimale (circa 5 min) DAMM con soluzione fisiologica < 2 µ Circa il 95% delle particelle nebulizzate presentano dimensioni < ai 5 µ

Aerosol in Pediatria: nebulizzatori pneumatici Non necessitano coordinazione Volume soluzione: 2 – 4 ml Portata di 6 – 8 L/min all’ampolla Tempo di nebulizzazione: < 5 min Nebulizzazione continua Non surriscaldamento del farmaco Boccaglio o maschera con valvola espiratoria

Indicazioni alla terapia inalatoria CROUP ASMA BRONCHIOLITE FIBROSI CISTICA

CROUP In condizioni di flusso laminare (respiro tranquillo) la resistenza al flusso aereo è inversamente proporzionale alla quarta potenza del raggio In caso di flusso turbolento (paziente agitato – patologia) la resistenza al flusso aereo risulta essere inversamente proporzionale alla quinta potenza del raggio

0.1 – 0.3 ml/Kg soluzione 1:1000 (max: 5 mg) CROUP Farmaci Budesonide 2 mg/dose Adrenalina 0.1 – 0.3 ml/Kg soluzione 1:1000 (max: 5 mg) per via inalatoria

Farmaci Adrenalina Conservare al buio (carta stagnola) Può essere tenuta a temperatura ambiente e deve essere sostituita ogni mese in estate e ogni 2 mesi in inverno Non è un farmaco da temere molto; gli effetti collaterali sono più frequenti nell’adulto rispetto al bambino

CROUP FORMA LIEVE (score < 5) Sintomi di croup ed assenza di stridore Nebulizzazione con Budesonide 2 mg (max efficacia 1-2 ore) Verifica clinica ogni 30-60’ ed eventuale ripetizione di nebulizzazione di Budesonide (fino a 3 volte)

CROUP FORMA MODERATA (score 6-10) Iniziali segni di distress e stridore a riposo Nebulizzazione con Budesonide (2 mg) Nebulizzazione di Adrenalina (0.1-0.3 mg/kg) max 5 mg (max efficacia 15-30 min)

TERAPIA DEL CROUP VALUTAZIONE EBM BUDESONIDE PER VIA INALATORIA (dose singola di 2 mg) Raccomandata con classe “A” (buona evidenza per sostenere la raccomandazione che l’intervento venga effettuato) Miglioramento del punteggio del croup score entro 2-4 ore Riduzione dei ricoveri Ospedalizzazione più breve di almeno 7 ore Riduzione dell’uso di Adrenalina Valutazione globale migliorata

TERAPIA DEL CROUP VALUTAZIONE EBM ADRENALINA PER VIA INALATORIA Per croup grave raccomandazione di classe “A” (anche miglioramento clinico transitorio può salvare la vita) Per croup lieve/moderato raccomandazione di classe “B” (adeguata evidenza per sostenerla raccomandazione che l’utilizzo venga effettuato) Miglioramento transitorio del croup moderato o grave Dosi ripetute abbreviano di circa 1 giorno la degenza nel croup moderato o grave

Indicazioni alla terapia inalatoria CROUP ASMA BRONCHIOLITE FIBROSI CISTICA

ASMA ß2 AGONISTI Farmaci di prima scelta nella terapia dell’attacco acuto. Si fa riferimento al salbutamolo Via elettiva di somministrazione è quella inalatoria (nebulizzatore; spray predosato + distanziatore) Frequenza di somministrazione e dosaggi sono in funzione della gravità della crisi

ASMA Salbutamolo Nebulizzazione: 0.15 mg/Kg/dose (= 6 gocce/10 Kg) max 5 mg (= 20 gocce) MDI + distanziatore: 2 puff (200 )/10 kg/dose Nebulizzazione continua: 0.5-5 mg/Kg/h

ASMA Salbutamolo MDI + distanziatore i dosaggi sono più elevati Nebulizzatore/ MDI + distanziatore = 1:4 - 1:5 2 puff/10 Kg/dose ( 1 puff = 100 µg) Spruzzare 1 puff alla volta per evitare fenomeni di precipitazione del farmaco all’interno del distanziatore

Nell’attacco acuto grave sono proponibili i seguenti dosaggi ASMA Salbutamolo Nell’attacco acuto grave sono proponibili i seguenti dosaggi Lattante 3 puff ogni 20 min per 1 ora 15 – 20 Kg p.c. 6 puff ogni 20 min per 1 ora 25 – 35 Kg p.c. 8 puff ogni 20 min per 1 ora > 35 Kg p.c. 10 puff ogni 20 min per 1 ora

NEBULIZZAZIONE versus MDI + DISTANZIATORE Le due modalità di erogazione permettono una broncodilatazione equivalente MDI + distanziatore: Minor tempo di permanenza in P.S. Minor costi Minor effetti collaterali

Nebulizzazione: 125-250  (<4 aa) ANTICOLINERGICI Azione broncodilatante minore di quella ottenuta con un agente adrenergico ma più duratura dei ß2 agonisti e con essi sinergica Efficacia in associazione con ß2 nelle forme gravi Non dimostrata sufficientemente l’efficacia nei pz < 2 aa Ipratropium bromuro Nebulizzazione: 125-250  (<4 aa) 250-500  (>4 aa)

Indicazioni alla terapia inalatoria CROUP ASMA BRONCHIOLITE FIBROSI CISTICA

BRONCHIOLITE Broncodilatatori ß2-AGONISTI Modesto miglioramento dello score clinico Non effetto sul tasso di ospedalizzazione Non effetto sulla durata di ospedalizzazione Modesto miglioramento della Sat. O2 Effetto di scarsa entità (Classe I B)

Nessuna differenza con Beta-2-agonisti BRONCHIOLITE IPRATROPIO BROMURO Nessuna differenza con Beta-2-agonisti (Classe I D)

BRONCHIOLITE Broncodilatatori Bibliografia Kellner, Arch Pediatr Adolesc Med 1996; 150: 1166 Flores, Pediatrics 1997; 100: 223 Dobson, Pediatrics 1998; 101: 361

BRONCHIOLITE Adrenalina Miglioramento della Sat. O2 (incostante) Riduzione del tasso di ospedalizzazione Miglioramento dello score clinico (Classe I A)

BRONCHIOLITE Adrenalina Bibliografia Patel, J Pediatr 2002; 141: 818 Bertrand, Pediatr Pulmonol 2001; 31: 284 Carlsen, Resp Med 2000; 94: 709

Indicazioni alla terapia inalatoria CROUP ASMA BRONCHIOLITE FIBROSI CISTICA

FIBROSI CISTICA Tobramicina – Colistina - Amikacina Tan et Al. Am. J. Respir Crit. Care Med. 2003; 167: 819-823 D.A. Kahler et Al. Pharmacotherapy 2003; 23(4): 543-545 Byrne NM et Al. Arch Dis Child 2003 Aug; 88(8): 659-61 Foucaud P. et Al. Rev Pneumol Clin 2002 Jun; 58(3 Pt 1): 131-8 DE Geller et Al. Chest 2002; 122: 219-226

Antibiotici Sinusite cronica “…la terapia aerosolica è efficace e ben tollerata. Endoscopia e follow-up clinico evidenziano consistente miglioramento” Vaughan WC et Al Otolaryngol Head Neck Surg. 2002 Dec; 127(6): 558-68

Antibiotici “…la terapia antibiotica aerosolica deve essere presa in considerazione in tutti i pazienti con sinusite cronica che non rispondono alla terapia tradizionale o che dimostrano intolleranza ad essa.” Scheinberg PA et Al Ear Nose Throat J. 2002Sep; 81(9): 648-52

Antibiotici Fibrosi cistica (aminoglucosidi) AIDS (pentamidina) Influenza (zanamivir) Tracheobronchite Aspergillosi (amfotericina B) “… la necessità di studi ben disegnati prima di applicare routinariamente l’uso della terapia antibiotica per via aerosolica.” Douglas J Conrad. Clinical Pulmonary Medicine 2003; 10(4): 201-207

EVIDENCE BASED MEDICINE LIVELLO I Evidenza derivante da 1 o più studi clinici randomizzati LIVELLO II Evidenza derivante da 1 o più studi su popolazione o casi-controllo ben progettati LIVELLO III Consensus da parte di esperti basato sull’esperienza clinica A: buona evidenza a supporto della raccomandazione all’uso B: moderata evidenza a supporto della raccomandazione all’uso C: scarsa evidenza a supporto della raccomandazione all’uso o contro di esso D: moderata evidenza a supporto della raccomandazione contro l’uso E: buona evidenza a supporto della raccomandazione contro l’uso