Basal Forebrain, Preoptic Area & Anterior Hypothalamus Involved in thermoregulation Warming induces SWS When body temperature rises, increase in firing rate and animals fall asleep. Decreasing body temperature results in activation of REM sleep, raising body temperature

sonno indotto da una sostanza nel sangue, nel liquido cerebrospinale o nel SNC... … ma è processo PASSIVO (Bremer ’30) o ATTIVO (Moruzzi ‘50-‘60) ?? BREMER: un proencefalo disconnesso da parte caudale del TE (senza afferenze sensoriali) continuerà a mostrare alternanza ciclica sonno-veglia? Cerveau isolé: sezione mesencefalica tra collicoli superiori e inferiori di gatto Proencefalo isolato: EEG di sonno ad onde lente (elevato voltaggio, miosi pupillare)

Encephale isolé: sezione più caudale: tra bulbo e midollo spinale Proencefalo isolato: normale EEG con alternarsi di W e S CONCLUSIONI: cerveau isolé dorme perché le afferenze sensoriali residue non sono in grado di tenerlo sveglio, mentre il preparato encephale isolé lasciando intatte afferenze sensoriali dei nervi cranici (vestibolo-cocleare e trigemino) permette una normale ciclicità S-W. A ulteriore riprova, sezionando i nervi cranici sensoriali del TE di un encephale isolé questo manifestava sonno continuo come il cerveau isolé.

MORUZZI e MAGOUN: lesioni parziali del TE (non complete come nel MORUZZI e MAGOUN: lesioni parziali del TE (non complete come nel caso di Bremer). - lesioni TEGMENTO LATERALE interr. vie ascendenti sensoriali dirette NO alterazioni significative ciclo S-W - lesioni LINEA MEDIANA interr. proiezioni rostrali (form. reticolare) stupore comportamentale +  permanente CONCLUSIONI: proiezioni ascendenti della formazione reticolare (tonicamente attiva) eccitano la corteccia e mantengono sveglio il proencefalo; la riduzione di quest’attività porta al sonno

di qui: SONNO PASSIVO per DEAFFERENTAZIONE FUNZIONALE, REGOLATO da SIST. RETICOLARE ATTIVANTE ASCENDENTE ’50: MORUZZI: sistema reticolare attivante è ASPECIFICO?? Lesione del TE pochi mm + caudale rispetto a Bremer allora gatto non dorme più Formazione reticolare rostrale conterrebbe neuroni necessari per lo stato di VEGLIA; nella zona caudale del TE neuroni necessari al SONNO. Iniezione selettiva di anestetico in parte rostrale di ponte e di TE insorgenza di sonno in gatto sveglio Se anestesia solo parte caudale del TE W in animale addormentato (EEG desincronizzato) ZONA CAUDALE T.E. NEURONI NECESSARI a INDURRE SONNO 

DOVE SONO LOCALIZZATI QUESTI NEURONI DOVE SONO LOCALIZZATI QUESTI NEURONI ? NUCLEI DEL RAFE (cellule serotoninergiche su linea mediana del bulbo) PRO: Iniezione intracerebrale di 5-HT induce sonno e distruzione 80-90% cellule rafe provoca insonnia completa in gatto (3-4 giorni). Successivamente SWS ricompare ma non REM (max 2 ore/die). Lesioni limitate permettono maggior recupero ma REM non ricompare finchè SWS non raggiunge almeno 3,5 ore/die. CONTRO: PCPA inibitore di sintesi di 5-HT: se somministrato cronicamente provoca prima insonnia ma dopo 1 settimana sia REM che SWS ricompaiono per raggiungere 70% del normale anche se 5-HT cerebrale completamente sparita. Inoltre tali cellule inibiscono gli eventi fasici dal sonno REM : lesioni rafe inibiscono inizialmente sonno perché stimoli che provocano risveglio non possono essere eliminati.

NUCLEO DEL TRATTO SOLITARIO NUCLEO DEL TRATTO SOLITARIO Altro sistema bulbare: se attivato insorge SONNO, se leso non provoca insonnia. Probabilmente agisce sul sonno controllando la formazione reticolare (se attivata provoca risveglio). Stimolazione elettrica sincronizzazione persistente di EEG proencefalico Altre aree ipotalamiche e del proencefalo basale necessarie a indurre sonno normale: AREA PREOTTICA NUCLEO SOPRACHIASMATICO Applicazione 5-HT in area preottica induce sonno onde lente; effetti attenuabili con PCPA. Se distrutta nel ratto si ha INSONNIA

QUALI REGIONI PERMETTONO INSORGENZA del SONNO REM QUALI REGIONI PERMETTONO INSORGENZA del SONNO REM? neuroni serotoninergici del NUCLEO DORSALE DEL RAFE scaricano fortemente in veglia e riducono attività in REM (tali cellule sopprimerebbero gli spike PGO) Jouvet: in transizione SWS-REM maggior parte neuroni del rafe smette di scaricare prima che insorgano PGO e resta silente durante periodi REM: tali neuroni inibirebbero eventi fasici del REM (infatti cessano loro attività durante il REM) Altra popolazione del TE con un ruolo nell’induzione e mantenimento del REM è quella di neuroni colinergici (Ach) o Ach-sensibili. agonisti colinergici iniettati nel tegmento pontino di gatto lunghi episodi REM

SONNO REM PER ATTIVAZIONE DI POPOLAZIONI DIVERSE CHE USANO NEUROTRASMETTITORI DIVERSI Forse esiste una reciprocità tra Ach e amine, implicate rispettivamente in sonno REM e SWS. Due popolazioni di neuroni, reciprocamente connesse, rispettivamente scaricano e risultano inibite durante il REM cellule colinergiche del campo tegmentale gigantocellulare scarica ad alta frequenza e fasicamente durante REM (scarica correlata a PGO, REMs e mioclonie) cellule monoaminergiche del locus coeruleus e nuclei del rafe presentano una scarica ridotta in REM

CONCLUSIONE: CICLO REM-NREM È INDOTTO DA ALTERNARSI DI ATTIVITÀ COLINERGICA E AMINERGICA.

Neurotransmitters Involved in Arousal and Sleep ACh (Basal Forebrain) NE (Locus Coeruleus) 5-HT (Raphe Nuclei) Histamine (Tuberomammillary Nucleus) Sleep Adenosine (? - In VLPA) ACh (REM-On: Located in Peribrachial Area of the Pons)

Both normally inhibit REM 5-HT NE

Changes in CNS Activity Altered neuronal firing patterns & increased synchrony

Single pyramidal tract neuron activity in monkeymotor cortex AWAKE SWS REM

Changes in CNS Activity Altered neuronal firing patterns & increased synchrony Cutting off sensory inflow, e.g. at LGN

Changes in CNS Activity Altered neuronal firing patterns & increased synchrony Cutting off sensory inflow, e.g. at LGN Cutting off motor outflow by descending inhibition (NB brainstem lesions and 5HT depleters can prevent this) Different “connectivity” of brain, e.g. “PGO” waves (Pons – Geniculate – Occiptal cortex) - visual cortex gets signals from the brainstem instead of from the eyes during REM sleep

Activity in cat Optic Radiation (projection to visual cortex) Awake and in paradoxical (REM) sleep

Nuclei of specific neurochemical Neuromodulatory systems AcetylCholine: Tegmentum Noradrenaline: Locus Coeruleus 5HT (serotonin): Raphe

MECCANISMI FISIOLOGICI RESPONSABILI DEL SONNO. Pieron (1913): MECCANISMI FISIOLOGICI RESPONSABILI DEL SONNO? Pieron (1913): attività fisica e mentale diurna produce SOSTANZE CHIMICHE ipnoinducenti (distrutte dal sonno) Liquido cerebrospinale di cani deprivati trasfuso… … sono stati individuati diversi fattori capaci di indurre sonno: - Peptide inducente sonno delta; - Lipopolisaccaridi; - Prostaglandine; - Interleuchina-1 - Interferon-a2 (fattore che induce necrosi nei tumori); - Muramil-peptidi ; - Peptide intestinale vasoattivo; - Serotonina.

Gli stessi fattori si sono dimostrati capaci di influenzare anche : - temperatura corporea - risposta immunitaria dell’organismo Se è così allora una funzione primordiale del sonno potrebbe essere quella di ottimizzare i processi di coping nei confronti delle infezioni. Es. Peptide inducente sonno delta isolato in sangue di conigli sottoposti a stimolazione elettrica talamica se iniettato all’interno dei ventricoli induce un incremento delle onde EEG delta (sonno onde lente) e riduce attività locomotoria. ma poche capacità ipnoinducenti particolari: difficoltà a superare BEE !!!

Es.: muramil-peptidi - isolati da liquido cerebrospinale di capre deprivate - se iniettati provocano aumento durata del sonno ad onde lente (non REM) e riducono attività locomotoria - forse originano dai batteri del tratto gastrointestinale - necessari a organismo ma non sintetizzati (vitamine) - tutti i peptidi ipnogeni sono anche pirogeni e immunoattivi probabilmente loro azione è mediata dal SISTEMA SEROTONINERGICO a dosi in grado di indurre sonno, aumentano il turn-over della serotonina PCPA blocca sintesi 5-HT inibisce sonno tale effetto è completamente antagonizzato dai muramil-peptidi (in SNC infatti 5-HT e MP competono per gli stessi siti di legame e addirittura in deprivazione affinità dei recettori per 5-HT è ridotta)