Ipotesi della "sottoregolazione" ("down-regulation") recettoriale Il trattamento prolungato con antidepressivi, e non con altri farmaci psicotropi, quali antipsicotici e ansiolitici, induce una diminuzione della densità dei recettori beta-adrenergici. esposizione prolungata recettori beta-adrenergici alla norepinefrina ----> incapacità del recettore di attivare il sistema di trasduzione del segnale nervoso ---> internalizzazione del recettore e sua digestione enzimatica Ipotesi della "sottoregolazione" ("down-regulation") recettoriale La depressione non é dovuta ad un deficit di trasmissione ma, al contrario, ad una iperattività del sistema noradrenergico dovuta alla sovraregolazione dei beta-recettori.

Critiche all'ipotesi della down regulation recettoriale Farmaci beta bloccanti, come il propanololo, dovrebbero indurre un rapido effetto antidepressivo, e quindi (allorché in trattamento cronico si determina una up-regulation) una successiva riesacerbazione. Ciò non si riscontra. Antidepressivi di provata efficacia clinica (fluoxetina, mianserina) non inducono alcuna down regulation dei recettori

Ipotesi delle anomalie intraneuronali Nel depresso in trattamento cronico con antidepressivi sembrano esserci modificazioni delle proteine G, sia nella quantità che nella capacità di accoppiamento all'adenilato ciclasi Ipotesi delle anomalie intraneuronali Il substrato biologico della depressione e della mania sarebbe una difettosa propagazione a valle del recettore di membrana ed in particolare dei processi che coinvolgono il secondo messaggero e il Ca ++. Sottofunzionamento sistema adenilato ciclasi-cAMP chinasi e prevalenza del sistema fosfolipasi C-Ca++ ----> Depressione Rapporto inverso -----> Mania

ALESSITIMIA Deficit della capacità di decodificare ed esprimere le emozioni Disfunzione del corpo calloso e della comunicazione interemisferica

Evidenze TAC nei disturbi dell'umore Aumento del rapporto dimensioni ventricolari/dimensioni cerebrali totali (Ventricle/Brain Ratio) aumento maggiore nelle depressioni psicotiche e a prognosi peggiore correlazione fra aumento VBR e: 1) aumento cortisoluria; 2) aumento 5-HIAA nel liquor; 3) riduzione dopamina beta-idrossilasi nel plasma; 4) ipotiroidismo CORRELAZIONE O RAPPORTO CAUSALE ? Il cortisolo ha un'azione diuretica centrale che può determinare disidratazione della massa cerebrale e conseguente incremento del VBR Altre anomalie morfologiche Atrofia del verme cerebellare Anomalie di densità nei lobi temporali e nel diencefalo Inversione rispetto al soggetto normale delle asimmetrie emisferiche Peggiore risposta ai trattamenti farmacologici nei soggetti con anomalie morfologiche ?

Evidenze SPECT La SPECT studia il flusso ematico cerebrale (Regional Cerebral Blood Flow = rCBF), a volte mostrando il profilo di flusso di legandi recettoriali Depressione: RIDUZIONE GLOBALE DEL (rCBF) * Mania: AUMENTO GLOBALE DEL rCBF ** Il dato sembra più evidente nelle aree antero-frontali e antero-temporali Depressione maggiore: La 2-ketanserina (legando dei recettori 5-HT2), viene ipercaptata in corteccia parietale e captata "asimmetricamente" nelle regioni frontali (di più a destra)

Evidenze PET Ipometabolismo in tutte le aree cerebrali dei pazienti bipolari in fase depressiva rispetto agli unipolari e ai normali (caratteristica "di stato"), soprattutto marcato nelle regioni occipitali Differenze di lateralizzazione (i bipolari in fase depressiva hanno un ipometabolismo maggiore a sinistra, aspetto che pare rilevante specialmente riguardo ai lobi frontali) Sia nei bipolari che negli unipolari, notevole ipocaptazione della corteccia prefrontale di sinistra Tali evidenze sono sovrapponibili con quelle SPECT Ipometabolismo del nucleo caudato nei pazienti unipolari (caratteristica "di stato"), ma non nei bipolari in fase depressiva e maniacali.possibilità di contribuire alla diagnosi differenziale ?ipofunzionamento del sistema dopaminergico ?

Evidenze RMN nei disturbi affettivi Depressione: Riduzione del volume del nucleo caudato Non confermati l'aumento del VBR e l'atrofia cerebellarec) Disturbo Bipolare: Tempo di rilassamento T1 allungato, con ritorno a valori normali dopo trattamento con litio: essendo il tempo T1, ossia la latenza di ritorno protonico allo stato di riposo dopo l'allinemento indotto delle onde elettromagnetiche, correlato con il contenuto d'acqua dei tessuti, il suo allungamento potrebbe riflettere uno stato edematoso del cervello nella fase acuta dell'eccitamento maniacale Tutti i disturbi affettivi e soprattutto depressione senile: Iperintensità di segnale T2 nella sostanza bianca sottocorticale (aree periventricolari, gangli della base, ponte)

CONCLUSIONI SUI REPERTI DI NEUROIMAGING NEI DISTURBI DELL'UMORE Notevole aumento dei dati negli anni '80 e '90 Evidenze aspecifiche e controverse esempio: comunanze di reperti fra schizofrenia e Disturbo Bipolare Scarsa sistematizzazione dei dati nell'ambito di teorie esplicative ("fishing expeditions" ?). Epifenomeni di elementi fisiopatologici propri di caratteristiche associate ai disturbi dell'umore, ma non diagnostiche esempi: aumento VBR da ipercortisolemia; aumento VBR da riduzione di peso in soggetti con affezione del sistema neurovegetativo Caratteristiche di stato e non di tratto

Sistema immune in soggetti depressi Attivazione immunità cellulo-mediata (aumento rapporto CD4/CD8) Aumento numero cellule T attivate Aumento Prostaglandine (PGE2) e altri fattori pro-infiammatori (Proteina C-Reattiva, alluminio, zinco)

Interferenza delle Citochine con le funzioni psico-endocrine IL-1 beta e IL-6 interferiscono con 'asse ipotalamo-ipofisario e con alcuni neurotrasmettitori IFN gamma, TNF e IL 6 interferiscono con l'attività serotoninergica dei nuclei del rafe SICKNESS BEHAVIOUR Depressione Letargia = Stato amotivazionale Debolezza

Interazioni periferiche SNC-citochine Trasporto passivo a livello dei siti circumventricolari (no barriera ematoencefalica) Legame a endotelio vascolare, con produzione di secondi messaggeri (prostaglandine, ossido nitrico) Trasporto carrier-mediato attraverso la barriera emato-encefalica Attivazione terminazioni nervose periferiche afferenti ai siti ove le citochine sono state rilasciate

Terapia