IL CARCINOMA DEL DISTRETTO CERVICO-FACCIALE

Razionale della chemio-radioterapia Prof. Giovanni Mantovani Nuove opzioni terapeutiche in Oncologia Milano 23-25 gennaio, 2006 Razionale della chemio-radioterapia nel carcinoma testa collo localmente avanzato (stadio III/ IV) Prof. Giovanni Mantovani Dipartimento di Oncologia Medica Università degli Studi di Cagliari Policlinico Universitario

Il trattamento del carcinoma squamocellulare testa-collo localmente avanzato (stadio III–IV) è stato il campo di applicazione di estensivi trials clinici negli ultimi 20 anni. Tradizionalmente le opzioni della terapia primaria erano limitate alla resezione chirurgica e/o alla radioterapia convenzionale mentre la chemioterapia era riservata a pazienti con malattia recidivata e/o metastatica. Dagli anni ‘90 la chemioterapia ha cominciato ad essere utilizzata nel setting neoadiuvante come chemioterapia di induzione e/o come combinazione chemio-radioterapia sequenziale o concomitante1. 1Vokes EE, Athanasiadis I, Ann Oncol 1996; 7:15-29

La chemioterapia si è dimostrata efficace in termini di aumento della sopravvivenza statisticamente significativo, peraltro di molto modesta entità. Nella metaanalisi più recente riportante i dati individuali di tutti i 10.741 pazienti inclusi in 36 trials randomizzati dal ’65 al ’93 si è dimostrato un aumento significativo della sopravvivenza mediana in favore del trattamento chemioterapico in confronto al solo trattamento locoregionale con una riduzione del 10% del rischio di morte.

Questa riduzione corrisponde a un vantaggio assoluto in sopravvivenza del 4% sia a 2 anni sia a 5 anni. Il timing di somministrazione della chemioterapia è critico dal momento che solo nei trials di chemio-radioterapia concomitante vi è un beneficio significativo in sopravvivenza (vantaggio assoluto dell’8% a 2 e 5 anni) mentre non si dimostra un effetto significativo della chemioterapia neoadiuvante da sola (e di quella adiuvante)2. 2Licitra L, et al. Ann Oncol 2004; 15 suppl 4: iv 267- iv 273

Come è noto, i tumori testa-collo danno in > il 60% dei casi recidiva locale e solo in < del 30% dei casi metastasi a distanza. La chemioterapia di induzione agisce sulle micrometastasi a distanza, è meno efficace in termini di controllo locale della malattia, e quindi ha dimostrato minore impatto sulla sopravvivenza. La chemio-radioterapia concomitante può dare un migliore controllo locale della malattia e infatti i recenti studi di chemio-radioterapia concomitante utilizzanti regimi intensivi hanno dimostrato un altissimo controllo loco-regionale (> 80%) e una sopravvivenza a 3 anni di circa il 60% lasciando alla chirurgia un ruolo quasi esclusivo di “salvataggio”.

In questi studi è stato osservato un capovolgimento dei quadri classici di recidiva, in quanto la recidiva a distanza è stata significativamente più frequente del fallimento locale. La chemio-radioterapia, soprattutto quella concomitante, è peraltro gravata da una notevole tossicità rappresentata soprattutto da grave stomatite/mucosite e mielosoppressione3. 3Haraf DJ, et al. Clin Canc Res 2003; 9: 5936-403

L’introduzione della chemioterapia (sia di induzione che di chemio-radioterapia concomitante) ha consentito di ottenere la preservazione d’organo (soprattutto nel caso del laringe), obiettivo molto significativo dal punto di vista della qualità della vita del paziente. Il razionale quindi della associazione chemio-radioterapia è quello di ottenere il miglior controllo locale di malattia, causa più frequente di recidiva, unitamente a un ottimale controllo delle recidive a distanza. In questo campo sono stati rilevanti il trial clinico randomizzato di radioterapia e chemioterapia alternanti condotto da Merlano e coll.4 4Merlano M, et al. J Natl Cancer Inst. 1996;88:583-9.

Five-year update of a randomized trial of alternating radiotherapy and chemotherapy compared with radiotherapy alone in treatment of unresectable squamous cell carcinoma of the head and neck. Merlano M, et al. J Natl Cancer Inst. 1996;88:583-9 BACKGROUND: In 1992, we reported the first analysis of a randomized trial comparing alternating radiotherapy and chemotherapy with radiotherapy alone in the treatment of squamous cell carcinoma of the head and neck. The results of that 3-year analysis indicated that the combined treatment had superior efficacy. CONCLUSIONS AND IMPLICATIONS: The superiority of alternating chemotherapy and radiotherapy over radiotherapy alone in treating unresectable squamous cell carcinoma of the head and neck seen at 3 years was confirmed at 5 years. However, additional trials must be conducted before considering the combined approach as standard therapy.

e lo studio di chemioterapia di induzione seguita da trattamento loco-regionale (chirurgia e radioterapia o radioterapia da sola) condotto da Paccagnella e coll (J Natl Cancer Inst 1994, 86:265-72) PURPOSE: This trial was designed to determine whether intensive induction chemotherapy administered before loco-regional treatment would improve survival of patients with advanced disease. CONCLUSIONS: When all 237 randomly assigned patients were analyzed, there were no significant differences in the two treatment strategies in loco-regional failure or in disease-free or overall survival, although the development of distant metastases was reduced. For operable patients, the only benefit from neoadjuvant chemotherapy was a significant reduction in the incidence of distant metastases. For inoperable patients, neoadjuvant chemotherapy improved local control, decreased the incidence of distant metastases, and improved the complete remission rate and overall survival. IMPLICATIONS: Confirmatory studies with effective chemotherapy regimens delivered for an adequate number of cycles are required.

Negli ultimi anni a partire dal 2000, soprattutto per merito del gruppo di Vokes dell’Università di Chicago, è stato sperimentato un approccio consistente in una chemioterapia di induzione che precede una chemio-radioterapia concomitante intensiva con l’intento di eradicare le micrometastasi a distanza. Il regime basato sulla somministrazione settimanale di carboplatino e paclitaxel per 6 settimane è seguito da una chemio-radioterapia concomitante con paclitaxel, 5-FU infusionale, idrossiurea e radioterapia iperfrazionata.

I pazienti erano tutti in stadio IV I pazienti erano tutti in stadio IV. La risposta completa clinica raggiungeva il 100% , la sopravvivenza a 3 anni era del 70%. In questo studio è stato particolarmente interessante il tentativo di ridurre la dose della radiazione per diminuirne la tossicità pur mantenendo il controllo locale di malattia3. 3Haraf DJ, et al. Clin Canc Res 2003; 9: 5936-403

Attualmente quindi il regime di trattamento con chemioterapia di induzione seguita da chemio-radioterapia concomitante può essere ritenuto un campo di studio riservato a trials clinici che può dare probabilmente i risultati migliori sia in termini di aumento di sopravvivenza che di miglioramento della qualità della vita, soprattutto per quanto riguarda la preservazione d’organo. Esso è peraltro gravato da una tossicità molto importante che in alcuni casi può raggiungere i limiti della tollerabilità: tale trattamento deve essere comunque gestito da gruppi con provata esperienza.

Nella comune pratica clinica la chemio-radioterapia concomitante, ove siano disponibili ed efficienti le strutture radioterapiche necessarie, sta diventando il trattamento standard (può essere ritenuto l’approccio migliore) anche se gravato da una importante tossicità locale e sistemica. Ove le strutture suddette non siano disponibili o l’esperienza dell’équipe medica non sia adeguata, la polichemioterapia di combinazione può essere ritenuta lo standard valido di trattamento. Il regime più utilizzato e che complessivamente ha dato i risultati migliori è tuttora da ritenersi quello di Al-Sarraf (cisplatino + 5-FU infusionale). Il docetaxel si è dimostrato un farmaco notevolmente efficace soprattutto in associazione al cisplatino.

Phase III study comparing cisplatin plus fluorouracil to paclitaxel, cisplatin, and fluorouracil induction chemotherapy followed by chemoradiotherapy in locally advanced head and neck cancer. Hitt R, et al. J Clin Oncol 2005 23:8636-45 Conclusion Induction chemotherapy with PCF was better tolerated and resulted in a higher CR rate than CF. However, new trials that compare induction chemotherapy plus CRT versus CRT alone are needed to better define the role of neoadjuvant treatment.