ASPETTI TRASVERSALI DI ASSISTENZA PEDIATRICA BAMBINO CON DOLORE FARMACOLOGIA BAMBINO CON FEBBRE

Farmacologia

Dosaggio adulto dosaggio bambino Farmacocinetica e farmacodinamica dosi superficie corporee Studi clinici controllati su popolazioni pediatriche

FARMACODINAMICA Studia: MECCANISMI D’AZIONE dei farmaci

Il “DOGMA” centrale della farmacodinamica La gran parte dei farmaci, per indurre una risposta, deve interagire fisicamente (cioè legarsi) con uno specifico bersaglio molecolare. RECETTORI

RECETTORI molecole deputate allo specifico riconoscimento di segnali extracellulari fisici (es. luce) e chimici (es. ormoni, neurotrasmettitori) e alla tra(s)duzione in segnali intracellulari che avviano la produzione delle risposte biologiche.

Recettore nel citoplasma nel nucleo Molecole segnale liposolubili attraversano la membrana cellulare e si legano a recettori nel citoplasma o nel nucleo idrosolubili non attraversano recettori sulla superficie delle cellule nel nucleo

RECETTORI IONOTROPICI (recettori-canali ionici)

RECETTORI METABOTROPICI (generano molecole dette “secondi messaggeri”) I recettori metabotropici sono recettori “lenti” S= stimulatory

RECETTORI INTRA- CELLULARI (regolano la trascrizione genica)

RELAZIONE DOSE-EFFETTO L’intensità dell’effetto prodotto da un farmaco è proporzionale alla dose somministrata

Dalla dose all’effetto Concentrazione al sito d’azione Dose Effetto Farmacocinetica Farmacodinamica Assorbimento (trasporto attivo, diffusione passiva,filtrazione, esocitosi) Distribuzione Metabolismo Eliminazione (renale, biliare, vie minori)

FARMACINETICA DEL FETO Caratteristiche feto Diversione (1/2 volume ematico by-passa il fegato) Volume di distribuzione maggiora (95-75% acqua; minore affinità alla proteine di trasporto) Parziale metabolizzazione dei farmaci Funzioni placentari Filtro (PM >1000 D; carica positiva) Detossificazione Flusso placentare Spessore (25 mm-2 cm) Maggiore frazione libera farmaco

FARMACINETICA DEL NEONATO ↓ Secrezione gastrica Variabile peristalsi ↓Svuotamento gastrico ↓ Secrezione biliare Flora batterica instabile Assorbimento molto variabile (MEGLIO EV O IM) Scarsa affinità legame proteine trasporto Bassi livelli di albumina pH acido Maggiore volume acqua Barriera ematoencefalica più permeabile Distribuzione più ampia Metabolismo incompleto Immaturità delle vie escretrici (rene e fegato) fino a 3 anni

Parametri dose-effetto POTENZA: La sensibilità di un organo/ tessuto a un farmaco (influenzata dalla dose) EFFICACIA: Il massimo effetto ottenibile con un farmaco (indipendente dalla dose)

Curva dose-effetto Max effetto EFFICACIA % effetto POTENZA DE50 Dose

Effetti terapeutici e tossici Effetto terapeutico Effetto tossico % Risposta DT50 DE50 Log Dose

INDICE TERAPEUTICO DI UN FARMACO DE50 DT50

I soggetti differiscono tra loro nelle risposte ai farmaci: Buona efficacia Efficacia scarsa o nulla Reazioni avverse Pitagora (~510 A.C.): “Alcuni individui (ma non altri), dopo aver mangiato le fave, si ammalano” (‘favismo’ = deficienza di G6PD; gene su cromosoma X; >200 milioni nel mondo, ).

Una popolazione di soggetti con la stessa diagnosi… …tuttavia questi soggetti hanno un differente corredo genetico…

soggetti con la stessa diagnosi Trattare: “responders” e soggetti non predisposti a tossicità Non trattare: “non-responders” e “toxic-responders”

FARMACOGENETICA (1964): studia la farmacocinetica e la farmacodinamica in relazione alla costituzione genetica individuale (parte dal fenotipo).   FARMACOGENOMICA (1997): nuova area della medicina che utilizza i dati emergenti dal sequenziamento del genoma umano per predire le risposte ai farmaci e identificare nuovi bersagli molecolari per la terapia (parte dal genotipo).

MASSIMA EFFICACIA + MINIMA TOSSICITA’   OBBIETTIVO DI FARMACOGENETICA E FARMACOGENOMICA E’ QUELLO DI UNA TERAPIA FARMACOLOGICA INDIVIDUALIZZATA ovvero MASSIMA EFFICACIA + MINIMA TOSSICITA’ CON MINORE DOSE POSSIBILE.

“Questa è la mia sequenza...” New Yorker

ASPETTI TRASVERSALI: 2) IL BAMBINO CON FEBBRE

TERMOREGOLAZIONE Perché ci vuole? Il metabolismo produce calore Il corpo disperde calore Il sistema omeostatico mantiene la temperatura costante

MODALITA’ DI SCAMBIO TERMICO: Irraggiamento (trasmissione di calore dalla superficie di un oggetto ad un altro senza contatto) Conduzione(trasmissione di calore tra due oggetti in contatto) Convezione (trasmissione calore attraverso lo spostamento di particelle di acqua o aria) Evaporazione (del sudore)

MECCANISMI DI DIFESA CONTRO IL CALDO: Vasodilatazione cutanea (aumento gettata cardiaca) sudorazione

MECCANISMI DI DIFESA CONTRO IL FREDDO: Vasocostrizione cutanea (aumento resistenza periferiche) Termogenesi senza brivido Orripilazione Termogenesi con brivido

Vasocostrizione cutanea + riduzione della superficie cutanea TERMOREGOLAZIONE DEL NEONATO Vita intrauterina: il feto usa il glucosio come fonte di energia (25 kcal/kg/min), nasce con una temepratura di 0.5°C superiore rispetto alla madre. Alla nascita brusca perdita di temperatura per il passagio dalla cavità uterina alla sala parto (-1 o 2°C) Vasocostrizione cutanea + riduzione della superficie cutanea No brivido (termogenesi muscolare riflessa), ma processo biochimico a livello del grasso bruno (tronco)

ALTERAZIONI DELLA TEMPERATURA: Febbre Ipertermia aumento del dispendio metabolico e consumo di ossigeno rischio di disidratazione, tachicardia, shock e apnea Stress da calore Colpo di calore Ipotermia (< 35,5°C) ipossia, acidosi metabolica, ipoglicemia, collasso cardio-respiratorio, emorragie polmonari

TEMPERATURA IDEALE DEL NEONATO Peso alla nascita + età gestazionale

LA FEBBRE DI ORIGINE SCONOSCIUTA (FUO) CONDIZIONE FEBBRILE PERDURANTE DA ALMENO DUE SETTIMANE LA CUI CAUSA E’ DIFFICILMENTE INDIVIDUABILE AD UNA PRIMA VALUTAZIONE CLINICA

CAUSE DI FUO DALL’ANALISI DI ALCUNE CASISTICHE AMERICANE EUROPEE ED ASIATICHE: A) SU 895 PAZIENTI AFFETTI DA FUO, SOLO IN 707 E’ POSSIBILE RAGGIUNGERE UNA DIAGNOSI FINALE. B) IL 77% ERA INQUADRABILE IN UN NUMERO RISTRETTO DI FORME CLINICHE (24). C) IL RESTANTE 23% DEI PAZIENTI DIAGNOSTICATI SI DISPERDEVA NELLE RESTANTI 52 FORME CLINICHE IL NUMERO DEI PAZIENTI RIMASTI SENZA DIAGNOSI NELLE CASISTICHE PEDIATRICHE DISPONIBILI E’ MOLTO ELEVATO OSCILLANDO TRA IL 18 ED IL 26%

CAUSE DI FUO QUESTI 4 GRUPPI POSSONO PRESENTARE QUADRI CLINICI SIMILI INFEZIONI MALATTIE REUMATOLOGICHE MALIGNITA’ MISCELLANEA QUESTI 4 GRUPPI POSSONO PRESENTARE QUADRI CLINICI SIMILI LE INFEZIONI RAPPRESENTANO LA CAUSA PIU’ FREQUENTE DI FEBBRE NEL BAMBINO IL 5-20% DI FUO SONO CAUSATE DA MALATTIE REUMATOLOGICHE LE MALATTIE REUMATOLOGICHE POSSONO RICHIEDERE SETTIMANE O MESI PER LA DIAGNOSI O SONO SPESSO UNA DIAGNOSI CLINICA O DI ESCLUSIONE!

CAUSE DI FUO MALATTIE INFETTIVE SISTEMICHE (batteriche, virali, protozoarie) MALATTIE INFETTIVE A LOCALIZZAZIONE DI ORGANO (endocarditi, osteomieliti) MALATTIE INFIAMMATORIE A PATOGENESI NON INFETTIVA (malattie reumatologiche, granulomatose) MALATTIE NEOPLASTICHE (leucemie, linfomi, neuroblastomi) MALATTIE EREDITARIO-METABOLICHE (ittiosi, disautonomia familiare) FEBBRE DA INGANNO (fittizia, Munchausen by proxy) ASSUNZIONE DI FARMACI (antibiotici, FANS, anticomiziali)

CAUSE DI FUO NEI PAESI INDUSTRIALIZZATI FORME INFETTIVE DI ORGANO FORME INFETTIVE SISTEMICHE FORME INFIAMMATORIE Infezioni vie Urinarie Broncopolmonite Osteomielite Endocardite Ascesso peritonsillare Meningite Ascesso addominale Sinusite Infezione da EBV Tubercolosi Bartonella Salmonellosi DA FARMACI Fans Anticomiziali Atropina DA INGANNO AIG Malattia di Kawasaki Malattia di Crohn LES NEOPLASIE LLA Linfoma

VALUTAZIONE DEL BAMBINO CON FUO L’ANAMNESI DURATA E TIPO DI FEBBRE MODALITÀ DI ESORDIO SINTOMI ASSOCIATI a) dolori muscoloscheletrici b) lesioni della cute e delle mucose c) problemi oculari d) disturbi gastrointestinali STORIA DI VIAGGI (zecche o parassiti) ASSUNZIONE DI MEDICAMENTI (gocce oftalmiche di atropina!) STORIA DI PICACISMO (Toxocara e Toxoplasma) ESPOSIZIONE AD ANIMALI SELVATICI O DOMESTICI MORSO DI ZECCA (Rickettsiosi e malattia di Lyme) STORIA FAMILIARE E SOCIALE- BACKGROUND GENETICO (Diabete insipido renale e Disautonomia familiare)

VALUTAZIONE DEL BAMBINO CON FUO L’ESAME OBIETTIVO DATI AUXOLOGICI PARAMETRI VITALI ESAME OBIETTIVO GENERALE (sudorazione,segni di disidratazione, epatosplenomegalia, linfoadenopatia) ESAME DELLA CUTE E DELLE MUCOSE (afte orali e genitali, eritemi, rash cutanei) ESAME DELL’OCCHIO (lacrimazione, arrossamento, proptosi) ESAME ARTICOLARE ESAME DELLA FORZA MUSCOLARE DOLORABILITA’ MUSCOLARE, OSSEA, SENI PARANASALI E DENTI ESAME DELL’ANDATURA E NEUROLOGICO

ESAMI DI PRIMO LIVELLO PER LA DIAGNOSI DI FUO Esame emocromocitometrico, VES, PCR Azotemia, glicemia, creatininemia, proteinemia,ed elettroforesi, transaminasi, LDH, CPK, gammaGT Anticorpi antinucleo, C3, C4 Procalcitonina Esame urine, urinocoltura Sangue occulto fecale, coprocoltura Emocoltura Tampone faringeo e nasale Intradermoreazione di Mantoux Rx torace Eco addome

ESAMI DI SECONDO LIVELLO PER LA DIAGNOSI DI FUO Sierologia EBV, Bartonella, Widal Wright Alfa1 antitripsina fecale 2° esame urine+ 2° e 3° urinocoltura 2° Rx torace Ecocardio Visita ORL con rinoscopia Agoaspirato midollare Scintigrafia ossea con tecnezio

ASPETTI TRASVERSALI: 2) IL BAMBINO CON DOLORE

DOLORE PROCEDURALE ( prelievi ambulatoriali, AAP, AMERICAN PAIN SOCIETY: THE ASSESSMENT AND MANAGEMENT OF ACUTE PAIN IN INFANTS, CHILDREN ,AND ADOLESCENTS PEDIATRICS VOL 108 , n° 3, september 2001 DOLORE ACUTO (otite , dolore odontostomatologico, cefalea, dolore toracico, dolore addominale, colica renale, muscoloscheletrico, dismenorrea, postoperatorio, ecc) DOLORE CRONICO (da patologia oncoematologica, malattie infiammatorie croniche,ecc) DOLORE RICORRENTE DOLORE PROCEDURALE ( prelievi ambulatoriali, traumi procedurali ambulatoriali ecc)

QUALI ARGOMENTI TRATTATI? COLICHE DEL LATTANTE OTITE MEDIA ACUTA RIDUZIONE DEL DOLORE DA PRELIEVO DI SANGUE NEI BAMBINI

COLICHE DEL LATTANTE DEFINIZIONE: le coliche del lattante sono caratterizzate da pianto eccessivo ( definito come pianto che dura almeno 3 ore al giorno ,per 3 giorni la settimana per almeno 3 settimane ) in un bambino per il resto in buona salute

OTITE MEDIA ACUTA PROBABILMENTE UTILI: IBUPROFENE PARACETAMOLO In bambini trattati con antibiotici l’ibuprofene riduce in maniera significativa il dolore ( valutato dai genitori ) dopo 2 giorni di trattamento ( vs placebo) PARACETAMOLO In bambini trattati con antibiotici il paracetamolo riduce in maniera significativa il dolore ( valutato dai genitori ) dopo 2 giorni di trattamento( vs placebo) ( non RS, studio randomizzato 219 bambini paracetamolo, ibuprofene o placebo)

OTITE MEDIA ACUTA DA VALUTARE CASO PER CASO ANTIBIOTICI Nell’80% dei casi si risolve senza antibiotico L’uso di antibiotici riduce significativamente il numero di bambini in cui dopo 2-7 giorni è ancora presente dolore Il trattamento antibiotico immediato diminuisce il numero di giorni in cui sono presenti dolore ed otorrea e le quantità di paracetamolo assunte quotidianamente dopo le prime 24 ore di malattia Non ci sono differenze significative tra il trattamento antibiotico immediato o ritardato in termini di impatto sul dolore quotidiano

LINEE GUIDA REGIONALE ( PER I GENITORI) ·          Se il bambino, a parte il dolore, non sembra stare troppo male, somministrategli solamente dei farmaci antidolorifici e antifebbrili ogni volta che ne ha bisogno, per esempio: - paracetamolo ( 15 mg per ogni Kg di peso ogni 4-6 ore) - ibuprofene ( 10 mg per ogni Kg di peso ogni 6-8 ore) Se in questo modo il dolore e la febbre sono controllati in modo sufficiente perché il bambino non sia sofferente, continuare così per 48-72 ore.

RIDUZIONE DEL DOLORE DA PRELIEVO DI SANGUE NEI BAMBINI PICCOLI DEFINIZIONE: I metodi di prelievo del sangue nei bambini piccoli includono la puntura del tallone, il prelievo venoso e il prelievo arterioso PROGNOSI: Il dolore causato dal prelievo di sangue è associato ad alterazioni comportamentali e fisiologiche acute

UTILI RIMEDI DISPOSITIVI AUTOMATICI Nel neonato meno dolorosi , causano tumefazioni di minor entità e riducono i tempi del prelievo rispetto alle lancette manuali PRELIEVO VENOSO Riduce significativamente le reazioni allo stimolo doloroso rispetto alla puntura del tallone SACCAROSIO PER BOCCA PER LA PUNTURA DEL TALLONE Riduce significativamente la durata del pianto ( vs la somministrazione di acqua o nessun intervento)

PROBLEMI APERTI IL TRATTAMENTO DEL DOLORE DA PATOLOGIA NON RITARDA I TEMPI DI DIAGNOSI ( Prospettive in pediatria 2003,33,129): KIM 2002 (Avad.Emerg.Med):studio prospettico randomizzato in doppio cieco 60 soggetti 0-15 anni morfina vs placebo non modifica obiettività addominale e non ritarda tempi di diagnosi di appendicite MAHADEVAN 2000 ( Am J Emerg Med) : analoghi risultati con tramandolo :