PROBIOTICI DA RIMEDIO POPOLARE AGLI ONORI DELLA SCIENZA Stefano Guandalini University of Chicago

Tutte le malattie originano dall'intestino Ippocrate, 460 AC Tutte le malattie originano dall'intestino

I Batteri: una famiglia antichissima e numerosissima con oltre 50 (?) Phyla Quasi tutti i microrganismi abitanti nell’intestino umano appartengono a questi soli 2 Phyla

I buoni e i cattivi Microflora Intestinale Simbiotica 1014 microrganismi, >500 specie diverse, >1.000.000 di geni I buoni e i cattivi J Nutr, 1998; 125: 1423 4

Lactobacillus acidophilus Bifidobacterium longum 5

Un po’ di storia I pastori bulgari ne fanno largo uso e vivono piú a lungo dei parigini  “Lactobacillus Bulgaricus”  Premio Nobel 1908

La storia Rettger e Chapolin, 1921 – Usano Lactobacillus acidophilus per trattare la stipsi Vergin 1954 – Introduce il termine “Probiotics” Fuller 1989 – Ridefinisce i probiotici “Live microbial feed supplement which beneficially affects the host animal by improving its microbial balance” WHO 2001 – Definizione corrente: “"Live microorganisms which when administered in adequate amounts confer a health benefit on the host".”

Lavori pubblicati su “probiotics” Medline (PubMed.org) Maggio 2012

Principali meccanismi d’azione dei probiotici Vanderpool C, Yan F and Polk DB Inflamm Bowel Dis 2008 Regulation of host homeostasis by probiotics. Probiotics induce several beneficial host responses. These include 1) blocking pathogenic bacterial effects by producing antibacterial substances and competing with pathogens for binding to epithelial cells; 2) defining the balance between necessary and excessive defense immunity by increasing innate immunity, upregulating antiinflammatory cytokine production, and inhibiting proinflammatory cytokine production; and 3) promoting intestinal epithelial cell homeostasis by increasing survival, barrier function, and cytoprotective responses. DC, dendritic cell; IL, interleukin; M, M-cell; Hsp, heat shock protein. Probiotics affect mucosal integrity by: Blocking effects of pathogenic bacteria Release of antimicrobial substances Competitive inhibition of pathogens and toxins adherence to intestinal epithelium Regulating mucosal immune responses Enhancing innate immunity Increasing anti-inflammatory cytokine production Decreasing proinflammatory cytokine production Regulating intestinal epithelial cell functions Improving barrier function Producing cytoprotective substances Preventing cytokine-induced apoptosis 9

Principali microorganismi utilizzati come probiotici Batteri . Batteri Lattici Lactobacillus acidophilus Lactobacillus bulgaricus Lactobacillus brevis Lactobacillus casei Lactobacillus casei Shirota Lactobacillus johnsonii Lactobacillus plantarum Lactobacillus rhamnosus GG Lactobacillus reuteri Lactobacillus salivarius Bifidobatteri Bifidobacterium animalis Bifidobacterium bifidum Bifidobacterium breve Bifidobacterium infantis Bifidobacterium lactis Bifidobacterium longum Altri batteri Bacillus cereus Escherichia coli Nissle 1917 Streptococcus thermophilus Lieviti . Saccharomyces boulardii

Principali campi di applicazione dei probiotici in pediatria Infezioni comuni in bambini in “day care” Infezioni nosocomiali Allergie Rinite Allergica e asma Eczema Malattie Gastrointestinali Diarree Enterocolite Necrotizzante (NEC) Malattie Infiammatorie Croniche dell’Intestino (IBD) Disturbi GI Funzionali (dolori addominali, stipsi, IBS)

Infezioni nei centri di “Day Care” 11 RCT pubblicati

Effetto di L-GG sugli episodi di infezioni comuni in 281 bambini in day care Hojsak I et al., Clin Nutr 2010

Conclusioni dell’American Academy of Pediatrics (Clinical Report on Prebiotics and Probiotics in Pediatrics – Pediatrics 2010) “Results of published randomized controlled trials (RCTs) have indicated that there is modest benefit of giving probiotics in preventing acute upper respiratory and gastrointestinal tract infections in healthy infants and children” Probiotici utilizzati: Lactobacillus GG Bifidobacterium lactis L. Reuteri L. Casei B. Bifidum + S. Thermophilus L.rhamnosus, L.rhamnosus “T cell-1”

Infezioni nosocomiali 4 RCT pubblicati

Infezioni nosocomiali: Lactobacillus GG in 742 bambini ospedalizzati – uno studio multicentrico Hosjk I et al, Pediatrics 2010

Principali campi di applicazione dei probiotici Infezioni comuni in bambini in “day care” Infezioni nosocomiali Allergie Rinite Allergica e asma Eczema Malattie Gastrointestinali Diarree Enterocolite Necrotizzante (NEC) Malattie Infiammatorie Croniche dell’Intestino (IBD) Disturbi GI Funzionali (dolori addominali, stipsi, IBS) Riduzione di: Gravita’ dei sintomi Ricorrenza degli episodi Ricorso a farmaci per la rinite ma non per l’ asma. Variabilitá di efficacia tra diversi ceppi; dati molto incoraggianti per il L. GG, meno per altri ceppi. Dati ancora insufficienti per raccomandazioni

Prevenzione della Diarrea da Antibiotici 16 RCT pubblicati

La piú recente meta-analisi della Cochrane Library Pazienti: 3.432 partecipanti di etá fino a 18 anni in 16 studi Uso di Antibiotici: In tutti i trials dati per 5 a 15 giorni per via orale Probiotici utilizzati: Lactobacilli spp. (2-10; per L-GG 20-40 miliardi CFU/d); Bifidobacterium spp. (825 milioni-3 miliardi CFU/d); Streptococcus spp (825 milioni CFU/d.); o Saccharomyces boulardii (4.5-10 miliardi CFU/d). Risultati: AAD nel gruppo probiotici: 9% AAD nel gruppo controllo: 18% (RR 0.52; 95% CI 0.38 - 0.72) Johnston BC et al., The Cochrane Library 2011 19

Conclusioni dell’American Academy of Pediatrics (Clinical Report on Prebiotics and Probiotics in Pediatrics – Pediatrics 2010) “Thus, probiotics can be used to reduce the incidence of antibiotic-associated diarrhea.” 20

Trattamento della diarrea acuta Pubblicati oltre 100 RCT

Effetto dei Probiotici sulla durata della diarrea Allen SJ, The Cochrane Library 2010

Probiotici per la Diarrea Acuta Notevole costanza dei risultati nel tempo Guandalini et al, JPGN 2000 (n=287) -> Riduzione di 22 ore Grandy et al. BMC Infectious Diseases 2010 (n=76) -> Riduzione di 24 ore

Conclusioni AAP (Clinical Report on Prebiotics and Probiotics in Pediatrics – Pediatrics 2010) “ Thus, there is evidence to support the use of probiotics, specifically LGG, early in the course of acute infectious diarrhea to reduce the duration by 1 day”

Principali campi di applicazione dei probiotici Infezioni comuni in bambini in “day care” Allergie Rinite Allergica e asma Eczema Malattie Gastrointestinali Diarree Enterocolite Necrotizzante (NEC) Malattie Infiammatorie Croniche dell’Intestino (IBD) Disturbi GI Funzionali (dolori addominali, stipsi, IBS)

La piú recente meta-analisi 16 trials clinici con un totale di 2842 neonati Probiotici per via enterale hanno ridotto significativamente l’ incidenza di: NEC di grado grave (stadio II o piú) (RR 0.35, 95% CI 0.24-0.52) Mortalitá (RR 0.40, 95% CI 0.27-0.60).

Principali campi di applicazione dei probiotici Infezioni comuni in bambini in “day care” Allergie Rinite Allergica e asma Eczema Malattie Gastrointestinali Diarree Enterocolite Necrotizzante (NEC) Malattie Infiammatorie Croniche dell’Intestino (IBD) Disturbi GI Funzionali (dolori addominali, stipsi, IBS)

Servono i probiotici nelle IBD del bambino? Morbo di Crohn Nessuna evidenza di efficacia per alcun probiotico Colite Ulcerativa VSL#3 per os efficace nell’indurre e nel mantenere remissione (*) Lactobacillus reuteri ATCC 55730 (clismi) efficace nella localizzazione rettale (**) (*) Miele E et al., Am J Gastroenterol 2009; (**) Oliva S et al., Aliment Pharmacol Ther 2012

Principali campi di applicazione dei probiotici Infezioni comuni in bambini in “day care” Allergie Rinite Allergica e asma Eczema Malattie Gastrointestinali Diarree Enterocolite Necrotizzante (NEC) Malattie Infiammatorie Croniche dell’Intestino (IBD) Disturbi GI Funzionali (dolori addominali, IBS)

Probiotici nei disturbi gastroenterici funzionali 9 RCT pubblicati

Lactobacillus GG nei dolori addominali ricorrenti funzionali: meta-analisi dei 2 lavori Horvath et al., Aliment Pharmacol Ther 2011

Frequenza dei dolori Horvath A. et al., Aliment Pharmacol Ther 2011

Intensitá dei dolori Horvath A. et al., Aliment Pharmacol Ther 2011

Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition 2010; 51: 24-30

Guandalini et al., 2010

Valutazione globale soggettiva di miglioramento P<0.05 Of interest, 44 of the 59 patients responded to VSL#3; 2 of the 15 nonresponders did respond to placebo. Of the 44 who responded to VSL#3, 17 did not respond to placebo. P<0.001 Baseline P<0.05 Guandalini et al., 2010

Dolore addominale P=NS P<0.001 P<0.05 Guandalini et al., 2010 From baseline to week 6, the patients taking VSL#3 reported a decline in score of 1.0 +/- 0.2 (P<0.001) compared with a decline of 0.5 +/-0.2 while taking placebo (P<0.05). The difference between these 2 changes was significant at P<0.05. In terms of responders, 40 of the 59 patients responded to VSL#3 and 19 did not; none of these responded to the placebo. Of the 40 who responded to VSL#3, 20 did not respond to placebo P<0.001 P<0.05 Guandalini et al., 2010

Distensione addominale P<0.05 The 6 weeks of study period resulted in a further reduction of the score by 1.35+/-0.4 (P<0.001) to a final 1.0+/-0.3 in the group receiving VSL#3, while the score only declined by 0.50.2 (P<0.01) to a final 1.6+/-0.2 after 6 weeks receiving placebo. Again, the difference between these 2 changes was significant at P<0.05. For this symptom, 42 of the 59 patients responded to VSL#3 and 17 did not; only 1 of them responded instead to the placebo. Of the 42 that responded to VSL#3, 16 responded also to placebo P<0.001 P<0.05 Guandalini et al., 2010

Valutazione globale della famiglia P=NS An initial improvement with a score reduction of 0.8 points was reported at the end of the 2-week run-in phase. Subsequently, a further significant decline of 0.9+/-0.2 points (P<0.001) was seen at the end of the 6 weeks on VSL#3, although a nonsignificant reduction of 0.5+/-0.3 points was reported at the end of the 6 weeks on placebo. For this parameter, the difference between these 2 changes in favor of the probiotic was significant at P<0.01. P<0.001 P<0.01 Guandalini et al., 2010

e Guandalini J Clin Gastroenterol 2011 Indicazione e probiotico Dosi (CFU/giorno) Livello di evidenza Terapia diarrea acuta infettiva Lactobacillus rhamnosus GG Saccharomyces boulardii 1010-1011 CFU 2 volte/d per 5 giorni 250 mg 2 volte/d 1a Prevenzione della diarrea da antibiotici 1010 CFU 1-2 volte/d 1b Prevenzione della diarrea nei centri di day-care Lactobacillus rhamnosus GG 1010-1011 CFU 2 volte/d Terapia dei sintomi GI funzionali VSL#3 4.5 to 9 x1011 CFU 2 volte/d - Prevenzione della diarrea nosocomiale Terapia della Colite Ulcerativa di grado lieve Prevenzione della enterocolite necrotizzante del prematuro B. bifidum NCDO 453, L. acidophilus NCDO 1748 Infloran®: L. acidophilus + B. infantis B. infantis, B. bifidum,S. Thermophilus 109 CFU ciascuno, 2 volte/d 108 CFU ciascuno, 2 volte/d 109 CFU ciascuno, 1 volta/d Indicazioni basate sull’evidenza per l’uso di probiotici nella pratica clinica in gastroenterologia World Gastroenterology Organization Global Guidelines for Probiotics and Prebiotics - Ottobre 2011 http://www.worldgastroenterology.org/probiotics-prebiotics.html e Guandalini J Clin Gastroenterol 2011

Conclusioni Specifiche e ben selezionate preparazioni di probiotici possono essere utili in una serie di circostanze L’effetto tuttavia è in genere di modesta entitá Per il futuro occorre meglio definire: Selezione di ceppi adeguati Dosaggi ottimali Meccanismi d’ azione Sicurezza Efficacia e tollerabilitá a lungo termine

Grazie e… Arrivederci a Chicago!